Nach dem heutigen Wissenstand wird die Hämoxygenase-1 unter pathologischen Bedingunge der Niere, z.B. Ischämie, expremiert. Man nimmt an, dass die Hämoxygenase-1 eine Schutzfunktion für die Niere besitzt. Um dies zu bestätigen, führten wir eine tierexperimentelle Arbeit mit Ratten (n=101) durch in der wir durch Clamping der Nierenarterie ein reproduzierbares akutes ischämisches Nierenversagen induzierten. Bei einem Teil der Tiere wurde anschließend die Hämoxygenase durch injektion von SnMP gehemmt. Die Ratten wurden in 5 Gruppen randomisiert (Tag-0, Clamping+SnMP, Clamping+NaCl, Sham+SnMP, Sham+NaCl). In der Inulin/PAH-Clearance zeigte sich am ersten postoperativen Tag eine signifikante Verschlechterung bei den Clamping+SnMP-Tieren im Vergleich zu den Clamping+NaCl-Tieren. Die Ergebnisse wurden durch die erhöhten Retentionswerte und die erniedrigte PAH-Nettosekretion der Clamping+SnMP-Tiere unterstüzt. Die Gabe von SnMP hatte auf die nicht geclampte Niere bei den Sham-Tieren keinen Einfluss auf die Nierenfunktion. Dies zeigt, dass die Hämoxygenase-1 eine Schutzfunktion der Niere darstellt. / In pathologic situation like ischemia, it is standard of knowledge, that there is an exprimation of heme oxygenase-1 in the kidney. In studies, it is assumed, that heme oxygenase-1 has a protective function on the kidney. To validate this hypothesis we did an animal testet research in rats (n=101). We induced a reproducible acute ischemic renal failure with clampin of the renal arteries. In some of the rats we gave SnMP after the clamping to inhibit the function of heme oxygenase. The rats were randomized in 5 groups (day-0, Clamping+SnMP, Clamping+NaCl, Sham+SnMP, Sham+NaCl). On the first postoperative day we could messure a significant decline of the Inulin/PAH-Clearance in Clamping+SnMP-rats in comparison with Clamping+NaCl-rats. Parallel there was an elevation of urea/cratinine and a declined PAH-net-secretion in Clamping+SnMP-rats. The injection of SnMP in non-clamping-rats in the sham group had no effect on renal function. This study proofs that hame oxygenase-1 has a protective function in ischemic renal failure

Das Ziel dieser Studie war es, die Pathomechanismen der Enzepahlopathie, welche während einer akuten Nierenschädigung beobachtet werden kann, zu untersuchen. Wir konzipierten ein Zellkulturmodell, welches aus der cerebralen Endothelzelllinie cEND und der Nierentubuluszelllinie HK-2 bestant. Die Nierenzellen wurden einem Sauerstoff-Glukose-Entzug zugeführt, um eine akute Nierenschädigung zu simulieren. Nach weiterer Behandlung mit zwei urmämischen Toxinen (Indoxylsulfate und Indolessigsäure) und gemeinsamer Inkubation beider Zelllinien für insgesamt 48 Stunden wurden die cEND-Zellen geerntet und die Expression von Tight junction-Proteinen und Glukosetransportern untersucht. / The aim of this study was to examine the pathogenesis of the encephalopathy that is observed during acute kidney injury. We created a cell culture model consisting of a cerebral endothelial cell line (cEND) and a kidney cell line (HK-2). The kidney cells were damaged by an oxygen-glucose deprivation (OGD) to simulate an acute kidney injury. After treatment with two uremic toxins (indoxyl sulfate and indolic acetic acid) and joint incubation of both cell lines for 48 hours the cEND cells were harvested and the expression of tight junction proteins and glucose transporters was investigated.

In dieser Studie wurde untersucht, ob die durch Ischämie (45min clamping) induzierte Herunterregulation der Sekretion organischer Anionen, wie postuliert, zu einer verminderten Ausscheidung von PGE2 führt und wie sich die Relation zu Inulin und PAH-Clearance verhält. Es wurde weiterhin untersucht, ob die Medikation mit Nebivolol (2,5mg, 5mg und 10 mg) oder Metoprolol Tartrat (47,5mg) einen positiven Effekt auf das renale Outcome, unter Berücksichtigung des Einflusses auf die PGE2- Ausscheidung, hat. PGE2 wird im Akuten Nierenversagen vermehrt gebildet und die Sekretion vermindert, dies führt zu einer verstärkten inflammatorischen Situation, aber im Gegenzug auch zu einer verbesserten renalen mikrovaskuläre Blutversorgung. Es wurde bei SD-Ratten eine renale Ischämie, durch Abklemmen der Arteriae renales, für 45 min operativ herbeigeführt. Die Gabe der Betablocker erfolgte nach 35min Ischämie. Nach 24h wurden Inulin- und PAH-Clearance gemessen. Die Messung der PGE2- Konzentration in Serum und Urin erfolgte mittels kompetitivem ELISA. Generell ist ein besseres renales Outcome bei den mit Nebivolol und Metoprolol Tartrat behandelten Tieren zu erkennen. Besonders ausgeprägt war dieser Effekt bei der Gruppe Cl-Nb2,5mg-Gruppe zu erkennen. Unter den Clamping-Gruppen war ebenfalls die PGE2-Claerance bei Clamp-Nb2,5mg am höchsten. Eine Korrelation zwischen erhöhter Inulinkonzentration im Urin (besseres outcome) und erhöhter PGE2- Konzentration im Urin konnte nicht nachgewiesen werden. / This study examined whether the postulated downregulation of OATs (organic anion transporters) in renal ischemic situation reduces a secretion of PGE2 and how this is related to inulin- and pah-clearance. In addition, it was analyzed if medication with the betablockers nebivolol and metoprolol tartrat has a positive effect on the renal outcome, regarding the influence on PGE2-secretion. The production of PGE2 increases in acute renal failure and its secretion is reduced, which on the one hand intensifies the inflammatory situation in the kidney, but on the other hand improves the microvascular blood support. SD-rats were subjected to bilateral renal ischemia (45min). After 35min nebivolol (2,5mg, 5mg and 10mg) or metoprolol (47,5mg) were administered. After 24h inulin- and pah-clearance were determined. PGE2 was measured in urine and serum by competitive ELISA. In general, animals receiving medication had better outcomes. This effect could be observed in the group treated with 2,5 mg nebivolol in particular. Regarding all clamp-groups, the PGE2-clearance was determined the maximum in the clamp2,5mg-group. A correlation between increased inulin-level in urine (better outcome) and increased PGE2-level in urine could not be proved.

Zusammenfassung Hintergrund. Seit der Verbesserung der Methoden der HSCT und der Einführung der dosisreduzierten Konditionierungsregime haben sich die Indikationen für die Durchführung der HSCT erweitert. Das akute Nierenversagen ist dabei eine häufige Komplikation nach der HSCT. Die Entwicklung einer CKD in unterschiedlichen Patientenpopulationen ist einerseits mit dem multiplem Auftreten einer AKI und andererseits langfristig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Ob dies allerdings für die Situation einer HSCT gültig ist, ist derzeit unklar. Eine HSCT mit myeloablativer Konditionierung hat verglichen mit der HSCT mit dosisreduzierter Konditionierung und mit einer nicht–myeloablativen Konditionierung in den bisherigen Studien eine höhere Inzidenz der AKI aufgewiesen. Die Daten in der verwendeten Literatur sind hinsichtlich der Inzidenzen und der Risikofaktoren für AKI, CKD und Mortalität sehr heterogen. Ziel dieser Studie war eine detailierte Berücksichtigung und Identifikation möglicher Risikofaktoren für das Auftreten einer Nierenschädigung gemäß etablierter AKI- bzw. CKD-Definitionen und Mortalität. Zusätzlich haben wir erstmals untersucht, welche Risikofaktoren für eine standardisierte Nierenfunktionsverschlechterung≥ 15 ml/min (delta-eGFR) nach der HSCT eine wichtige Rolle spielen. Methodik. In diese retrospektive Studie wurden 312 Patienten eingeschlossen, die zwischen Januar 2012 und Dezember 2014 am Universitätsklinikum Dresden eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben und bis Ende Dezember 2016 nachverfolgt wurden. Die Nierenschädigung haben wir anhand der Patientendokumentation im Hinblick auf vorbestehende Erkrankungen und Komplikationen, sowie laborchemisch evaluiert. Unter den untersuchten Risikofaktoren zum Zeitpunkt der Transplantation bzw. vorher waren Alter, Komorbiditätsscore, vorbestehende CKD, einmalig eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, DM, arterielle Hypertonie, vorbestehende Therapie mit Chemotherapeutika, Konditionierung, Stammzellgewinnung, HLA-Kompatibilität und Empfänger-Spenderkonstellation. Unter den untersuchten Risikofaktoren nach der Transplantation waren die Faktoren: aGVHD, cGVHD, Sepsis, CMV-Reaktivierung, VOD, TMA, immunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin A (CsA), Tacrolimus, Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF); nephrotoxische Antibiotika wie Aminoglykoside, Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und bildgebende Verfahren mit Röntgen-Kontrastmittel (KM). Anhand einer Univariat- und Multivariatanalyse haben wir überprüft, welche dieser Risikofaktoren eine signifikante Assoziation mit der AKI, der CKD über die ganze Laufzeit, der eGFR Verschlechterung ≥ 15 ml/min innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT und der Mortalität aufwiesen. Ergebnisse. Die Inzidenz der AKI in dieser Studie lag bei 63,5 %: AKI Grad 1 - 17,62 % (55/312), der AKI Grad 2 - 25,32 % (79/312) und der AKI Grad 3 - 20,51 % (64/312). Eine CKD nach der Transplantation zeigte sich bei 203 Patienten (65,1 %). 109 Patienten (34,9 %) wiesen keine Anzeichen für eine chronische Niereninsuffizienz nach der HSCT auf. 127 (40,7 %) haben eine neue CKD nach der HSCT entwickelt, 49 Patienten (15,7 %) hatten eine CKD vor und nach der HSCT und 27 Patienten (8,7 %), die eine einmalig eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT aufwiesen, haben nach der HSCT eine CKD entwickelt. Die Inzidenz der CKD Grad < 3 nach der HSCT lag bei 45,5 % (142/312 Patienten) und der CKD Grad ≥ 3 nach der HSCT bei 19,6 % (61/312 Patienten). Für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT zeigten sich in der Multivariatanalyse eine CKD und eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, Sepsis nach HSCT, ein bildgebendes Verfahren mit einem Röntgen–KM nach HSCT und die Dauer des Aufenthalts auf der ITS als unabhängige Risikofaktoren. Für die CKD-Entwicklung nach der HSCT konnten das Alter vor und nach HSCT, die Dauer der Therapie mit CsA, die Abwesenheit einer Sepsis und die Anzahl der AKI als unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden. Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines eGFR–Verlustes ≥ 15 ml/min/1,73 m2 innerhalb eines Jahres nach HSCT waren aGVHD-und Sepsis-Entwicklung unabhängige Risikofaktoren. Für die Gesamtmortalität war ausschließlich die Sepsis ein unabhängiges Risiko. Schlussfolgerung. Die HSCT weist eine hohe Inzidenz der AKI, CKD und eine hohe Mortalität auf. Die Mortalitätsrate nach der HSCT ist besonders hoch in den ersten 6 Monaten. Sepsis war der einzige unabhängige Risikofaktor, der sich in der Multivariatanalyse als signifikant für die AKI, CKD, eGFR-Verlust ≥ 15 ml/min/1,73 m2 und gleichzeitig für die Mortalität erwiesen hat. Patienten mit vorbestehender CKD und eingeschränkter Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, die sowohl nach der HSCT eine Sepsis entwickelt haben als auch länger auf der ITS geblieben sind und zusätzlich bildgebende Verfahren mit Röntgen-KM bekommen haben, zeigten sich als am meisten AKI-gefährdete Patientenpopulationen. Ältere Patienten, die nach der HSCT keine Sepsis entwickeln und damit eine längere Überlebensdauer aufgewiesen haben, eine längere Therapie mit CsA erhalten müssen und mehrere AKI entwickeln, haben ein besonders hohes Risiko für die Ausbildung einer CKD. Sepsis und aGVHD waren die Hauptrisikofaktoren für ein höheres Ausmaß einer Nierenfunktionsverschlechterung (delta-eGFR) innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT. Insgesamt ist das Vermeiden einer septischen Komplikation nach HSCT der alles überragende Punkt sowohl für das Überleben des Patienten als auch für den Schutz seiner Nieren.:1 Einleitung 1 1.1 Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) 1 1.1.1 Indikationen für die HSCT 1 1.1.2 Auswahl des Spenders 2 1.1.3 Stammzellgewinnung 3 1.1.4 Konditionierung – myeloablativ, nicht-myeloablativ, dosisreduziert 3 1.1.5 Neutrophiles Engraftment und Chimärismus 4 1.2 Akutes Nierenversagen – Definition und Stadieneinteilung 5 1.3 AKI nach Stammzelltransplantation 8 1.4 Assoziation der Mortalitätsrate nach der HSCT mit der AKI 9 1.5 CKD nach der HSCT 10 1.6 Chronische Nierenfunktionsverschlechterung nach HSCT (delta eGFR 11 1.7 Komplikationen nach HSCT, vermutlich assoziiert mit Nierenschädigung 12 1.7.1 Engraftment-Syndrom 12 1.7.2 Sepsis 12 1.7.3 Venenverschlusskrankheit (VOD 13 1.7.4 Akute Graft versus host disease (aGVHD) 14 1.7.5 Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) 15 1.7.6 Chronische Graft versus host disease (cGVHD) 15 1.7.7 Calcineurininhibitor - vermittelte Nephrotoxitität 17 1.7.8 Antiinfektiva 18 1.8 Fragestellungen und Ziele 19 2 Patienten und Methoden 20 2.1 Studiendesign 20 2.2 Messparameter und Definitionen 21 2.3 Ethikvotum 24 2.4 Datenanalyse und Statistik 24 3 Ergebnisse 27 3.1 Patientenkollektiv 27 3.2 Inzidenz des akuten Nierenversagens nach der Stammzelltransplantation 32 3.3 Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz nach der Stammzelltransplantation 33 3.4 eGFR-Reduktion nach der HSCT 39 3.5 Inzidenz der Mortalität 40 3.6 Risikofaktoren für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT 42 3.7 Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD nach der HSCT 50 3.8 Risikofaktoren für delta eGFR innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT 58 3.9 Risikofaktoren für Mortalität 66 4 Diskussion 72 4.1 Inzidenz der AKI, der CKD und der Mortalität 72 4.2 Risikofaktoren für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT 74 4.3 Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD nach der HSCT 77 4.4 Risikofaktoren für eine eGFR–Verschlechterung ≥ 15 ml/min/1,73 m2 innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT 83 4.5 Risikofaktoren für Mortalität 85 4.6 Ausblick 88 5 Zusammenfassung 89 5.1 Zusammenfassung 89 5.2 Summary 92 6 Literaturverzeichnis 94 7 Abbildungsverzeichnis 113 8 Tabellenverzeichnis 113 9 Danksagung 116 10 Lebenslauf 117

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Ausgangssituation: Die Anwendung der extrakorporalen Zirkulation im Rahmen herzchirurgischer Eingriffe wird nachteilig mit der Entstehung von akuten Nierenversagen in Verbindung gebracht. Der Beitrag der Literatur zur Thematik EKZ-induzierte Nierenschädigung ist ambivalent (Ferraris, 2018). Das Dilemma besteht darin, dass zahlreiche Arbeiten zunächst scheinbar willkürlich Prozesskenngrößen der EKZ (z.B. Transfusion von EK, HZV, Perfusionsdruck, Hämolyse, Hämatokrit, Perfusionszeit) herausgreifen, diese in den Kontext zum ANV setzen und signifikante Abhängigkeiten finden, ohne dabei eine Erklärung zu den Vorgängen an der Niere selbst zu liefern. Wahrscheinlich sind mehrere sich überlagernde oder gegenseitig bedingende Prozesse für die Nierenschädigungen verantwortlich. Die prärenale Schädigung wird jedoch als häufigste Form des ANV nach EKZ hervorgehoben. Der zentrale Vorgang besteht offenbar darin, dass es an der Niere zu einem regionalen Druckabfall kommt, das Nierenmark bei gleichbleibenden Sauerstoffextraktionsbedarf und glomerulärer Filtration ein vermindertes Sauerstoffangebot erhält und sich daraus eine Angebots-Nachfrage-Problematik entwickelt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit dieser Sauerstoffangebotsschuld, die sich auch durch folgende Gleichung DO2 = Hb x HZV x 10 x Hüfnerzahl x SaO2 (1.4) beschreiben lässt. Darin existieren nur zwei in der EKZ beeinflussbare Größen, das Herz-Zeit-Volumen (HZV) und der Hämoglobingehalt (Hb). Eingehend genannte Prozesskenngrößen weisen zwar auch einen Zusammenhang auf, münden aber nach Auffassung der Arbeit in den zwei beeinflussbaren Parametern dieser physiologischen Gleichung. Goal directed Perfusion (GDP) gilt als eine Methodik, die sich der traditionellen Perfusion überlegen zeigt, da sie die beiden, sonst unabhängig betrachteten Parameter Hb und HZV während der EKZ in ihrem Zusammenwirken beobachtet und steuert. Studienziel: Die Hypothese bestand darin, dass sich GDP-behandelte Patienten durch das Auftreten eines ANV weniger beeinträchtigt zeigen könnten, da es durch die GDP-Methodik zu einer Gewährleistung eines postuliert ausreichenden DO2i>280 ml/(min×m²) kommen würde. Als primäre Zielgrößen wurden die Differenzen aus prä- und postoperativen Werten des SCr und eGFR, auch ΔSCr und ΔeGFR benannt. Material und Methoden: Es wurde eine unizentrische Studie am Herzzentrum Dresden durchgeführt, die aus zwei Phasen bestand. In der 1. Phase wurden Patienten retrospektiv beobachtet und in zwei Gruppen als nadirDO2i-Über- und Unterschreiter getrennt. Die Gruppe der Unterschreiter wurde als Kontrollgruppe für Phase II verwendet. Die Interventionsgruppe bildete sich aus vorher identifizierten Patienten mit einem besonderen Risiko für eine nadirDO2i-Unterschreitung. Innerhalb der Interventionsgruppe wurden zur Abwendung einer Unterschreitung verschiedene GDP-Strategien angewendet. Mit Beendigung des Krankenhausaufenthaltes der Patienten wurden die Ergebnisse für den postoperativen Verlauf der Interventionsgruppe erfasst und ausgewertet. Ergebnisse: Die gesamte Studie umfasste 137 Patienten, davon 43 Patienten in der prospektiven Interventionsgruppe. Für den Parameter SCr ergaben sich grafisch darstellbare, postoperative Verbesserungen für die Patienten der Interventionsgruppe. Signifikant waren diese aber nur an den ersten beiden Messpunkten. Für den Parameter eGFR konnte ein signifikant verbesserter Wert an allen 3 Messpunkten erzielt werden. Die abgeleitete ANV-Beurteilung zeigte stadienunabhängig einen signifikanten Vorteil der Interventionsgruppe. Weitere sekundäre Zielgrößen unterschieden sich innerhalb der Studie nicht. Unter den GDP-Strategien kristallisierte sich die Steigerung des CI-Faktors als häufigste Maßnahme heraus. Neu gegenüber den anderen Studien ist die vorherige Perfusionsplanung mit Risikoeinstufung der Patienten für ein vermindertes renales Sauerstoffangebot. Die Auswahl der Kardioplegieart entwickelte sich zu einer der wichtigsten und wirkungsvollsten präoperativen GDP-Strategien. Schlussfolgerung: Das im Rahmen der Untersuchung entwickelte GDP-Interventionskonzept ist in der Alltagsroutine praktikabel anwendbar und ermöglicht eine wirksame Steigerung des Sauerstoffangebots während der extrakorporalen Zirkulation. Die darin enthaltene Perfusionsplanung identifiziert genau jene Patienten, die von einer gezielten DO2i-Steigerung mit GDP-Strategien profitieren können. Die Ergebnisse der eigenen Studie stehen im Einklang mit den Daten der prägenden aktuellen Veröffentlichungen (Magruder et al., 2017; Ranucci et al., 2018). Die durch parametrisch SCr-Messungen erhärtete Vermutung, dass sich ein verbessertes Sauerstoffangebot positiv auf die Nierenperfusion auswirkt, sollte in weiteren Studien mit einem sensitiveren Nierenmarker als dem Serumkreatinin untermauert werden.:1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangssituation 1 1.2 Akutes Nierenversagen (ANV) 3 1.2.1 Definition 3 1.2.2 Bewertung der Nierenfunktion 6 1.2.3 Klassifizierungsschemata 7 1.3 Extrakorporale Zirkulation (EKZ) 8 1.3.1 Identifizierung von modifizierbaren Einflussfaktoren auf die Nierenperfusion 8 1.3.2 Das Sauerstoffangebot 11 1.3.3 Goal Directed Perfusion (GDP) 12 1.4 Studienziel 13 2 MATERIAL UND METHODEN 15 2.1 Patientenkollektiv 15 2.1.1 Phase I - Vorstudie 15 2.1.2 Phase II - Pilotstudie 16 2.2 Versuchsdurchführung 17 2.3 Ein- und Ausschlusskriterien 19 2.4 Allgemeine Anästhesie- und Perfusionstechnik 20 2.5 Datenerfassung 22 2.5.1 Präoperative, intraoperative und postoperative Daten 22 2.5.2 Primäre Zielgröße 23 2.5.3 Sekundäre Zielgrößen 23 2.6 Statistische Verfahren 24 2.6.1 Fallzahlberechnung 24 2.6.2 Strukturähnlichkeit und allgemeine statistische Analyse 25 2.6.3 Prüfung der Normalverteilung der primären Zielgrößen 25 2.6.4 t-Test für die primären Zielgrößen 27  3 ERGEBNISSE 29 3.1 Struktureller Aufbau 29 3.2 Primäre Zielgrößen 29 3.2.1 Veränderung des Serum-Kreatininwertes (SCr) zum Basiswert 29 3.2.2 Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) zum Basiswert 31 3.3 Beurteilung des akuten Nierenversagens nach KDIGO 33 3.4 GDP-Strategien zur DO2i - Anpassung 36 3.5 Analyse des Patientenkollektivs 40 3.5.1 Zusammensetzung der Patientengruppen 40 3.5.2 Präoperative Kenngrößen 40 3.5.3 Intraoperative Kenngrößen 48 3.5.4 Klinischer Verlauf 50 4 DISKUSSION 52 4.1 Das Studiendesign im Vergleich zur Literatur 52 4.2 Die primären Zielgrößen und die abgeleitete Beurteilung des ANV 55 4.3 GDP-Strategien und zukünftige Perfusionsplanung 60 4.4 Patientenauswahl - Konfliktdiskussion 62 4.5 Weitere sekundäre Zielgrößen 63 4.6 Limitationen der Studie 64 5 ZUSAMMENFASSUNG 66 6 SUMMARY 69 7 LITERATURVERZEICHNIS 71 8 ANLAGEN 80

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