The PDZ and LIM domain 5 (PDLIM5) gene may play a role in alcohol dependence (AD), bipolar disorder, and major depressive disorder; however, no study has identified shared genetic variants within PDLIM5 gene among AD, type 2 diabetes (T2D), and hypertension. This study investigated the association of 72 single nucleotide polymorphism (SNPs) with AD (1066 AD cases and 1278 controls) in the Study of Addiction - Genetics and Environment (SAGE) sample and 47 SNPs with T2D (878 cases and 2686 non-diabetic) and hypertension (825 cases and 2739 non-hypertensive) in the Marshfield sample. Multiple logistic regression models in PLINK software were used to examine the associations of genetic variants with AD, T2D, and hypertension and SNP x alcohol consumption interactions for T2D and hypertension. Twenty-five SNPs were associated with AD in the SAGE sample (p < 0.05); rs1048627 showed the strongest association with AD (p = 5.53 × 10−4). Of the 25 SNPs, 5 SNPs showed associations with both AD in the SAGE sample and T2D in the Marshfield sample (top SNP rs11097432 with p = 0.00107 for T2D and p = 0.0483 for AD) while 6 SNPs showed associations with both AD in the SAGE sample and hypertension in the Marshfield sample (top SNP rs12500426 with p = 0.0119 for hypertension and p = 1.51 × 10−3 for AD). SNP (rs6532496) showed significant interaction with alcohol consumption for hypertension. Our results showed that several genetic variants in PDLIM5 gene influence AD, T2D and hypertension. These findings offer the potential for new insights into the pathogenesis of AD, T2D, and hypertension.

Einleitung: Wegen der hohen Prävalenz und der schwerwiegenden gesundheitlichen, sozialen und ökonomischen Folgen des weltweiten Alkoholkonsums ist die Erforschung besserer medikamentöser Behandlungsoptionen der Alkoholabhängigkeit von entscheidender Bedeutung. Klinische Studien für alle potentiell wirksamen pharmakologischen Ansatzpunkte durchzuführen, erscheint jedoch nicht realistisch. Mit dem „Testsystem für Medikamente bei Alkoholabhängigkeit“ (TEMA) wurde eine Methode entwickelt, die bestimmte präklinische Paradigmen in ein humanes Laborexperiment überträgt. Neben der Abbildung suchttypischen Verhaltens können damit auch verschiedene Kontingenzen zwischen Suchtverhalten und Verstärkung modelliert und eine bessere experimentelle Kontrolle über Alkoholexposition ermöglicht werden. Das TEMA sollte in der TEMANX-Studie validiert werden. Dazu sollte nachgewiesen werden, dass der µ-Opiat-Rezeptorantagonist Naltrexon gegenüber Placebo die Bereitschaft reduziert, in einem Laborexperiment Arbeit für Alkohol zu leisten. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten der TEMANX-Studie ausgewertet. Methoden: 46 nicht alkoholabhängige aber riskant trinkende Freiwillige (6 weiblich), darunter 17 Träger des OPRM1 A118G-Polymorphismus, führten zwei Experimente mit intravenöser Alkoholselbstverabreichung (ASA) durch. Das erste Experiment wurde vor, das zweite nach mindestens 7 Tagen randomisierter doppelblinder Behandlung mit Naltrexon bis 50 mg pro Tag oder Placebo durchgeführt. Jede Alkoholinfusion erforderte vorherige Arbeit in einer Aufmerksamkeitsaufgabe, deren Anforderungen gemäß einem progressiven Arbeitsschema im Verlauf exponentiell gesteigert wurden. Die Dynamik der Alkoholexposition und die steigende Arbeitsanforderung ermöglichte die Abbildung von einer initialen Anstiegsphase mit schnell steigenden Blutalkoholkonzentrationen (BAK), gefolgt von einer Plateauphase. In letzterer konnte die BAK trotz kontinuierlicher Arbeit für Alkohol nicht weiter erhöht, sondern ein Abfall der BAK nur verlangsamt werden. Ergebnisse: Personen, die mit Naltrexon behandelt wurden, reduzierten ihre kumulative Arbeitsleistung für Alkohol (cWFA) stärker als Teilnehmer in der Placebogruppe. Dieser Unterschied in der primären Zielgröße war in den vorab definierten Analysen der gesamten 150 Minuten der ASA, nicht statistisch signifikant (p = 0,471, Cohen’s d = 0,215). In den sekundären Zielgrößen zeigten sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Die Naltrexon-Serumspiegel korrelierten mit der Veränderung der Naltrexon-induzierten cWFA (r = −0,53; p = 0,014). Separate explorative Analysen ergaben, dass Naltrexon die cWFA während der Anstiegsphase signifikant reduzierte, nicht aber während der Plateauphase. Phasenabhängigtraten Korrelationen zwischen der cWFA und der Veränderungen der subjektiven Maße von alkoholinduzierter Stimulation, Wohlbefinden und Verlangen auf, welche durch Naltrexon modifiziert wurden. Naltrexon veränderte weder das reale Trinkverhalten noch das Alkohol-Craving. Der OPRM1-Polymorphismus konnte die Wirkung von Naltrexon nicht vorhersagen. Die Studienmedikation wurde gut vertragen und die TEMA-Prozeduren waren praktikabel und veranlassten keinen Teilnehmer zum Studienabbruch. Diskussion: Aufgrund eines starken Placeboeffekts konnte die Überlegenheit von Naltrexon gegenüber Placebo in den vorab geplanten Analysen nicht validiert werden. Unter Berücksichtigung der Dosis-Wirkungs-Beziehung der Naltrexon-Serumspiegel sowie aufgrund des Naltrexoneffekts in der Anstiegsphase, während die BAK anstieg, ist dennoch ein Medikamenteneffekt anzunehmen. Die phasenabhängigen Korrelationen der cWFA und den subjektiven Maßen legen nahe, dass die WFA während Anstiegsphase positiv und während der Plateauphase möglicherweise negativ verstärkt wurde. Die Ergebnisse zeigten sich trotz der verhältnismäßig kleinen Stichprobe nicht alkoholabhängiger freiwilliger Probanden und obwohl Naltrexon weder die Trinkmenge noch das Craving im richtigen Leben veränderte. Das TEMA stellt damit das erste Laborparadigma dar, das in der Lage ist, verschiedene Trinkmotivationen innerhalb eines Experiments zu modellieren. Deswegen hat es das Potential, in Zukunft schnell und effektiv potentielle Medikamente zu überprüfen, deren klinischer Wirkmechanismus nicht gut bekannt ist und zur Entscheidung beizutragen, ob es sich lohnt bestimmte neue Substanzen in großen klinischen Studien weiter zu untersuchen. Ein erstes Ergebnis ist ein experimenteller Nachweis, dass Naltrexon möglicherweise gezielt das positiv verstärkte Trinkverhalten reduzieren könnte.:Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Publikationen I. Einleitung I.1. Alkoholkonsum: Epidemiologische Betrachtung und Folgen I.2. Therapie der Alkoholabhängigkeit I.2.1. Überblick I.2.2. Zugelassene medikamentöse Behandlungsoptionen I.2.3. Beispiele medikamentöser Off-label Behandlungsoptionen. I.3. Entwicklung neuer Substanzen zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit I.4. Experimentelle Alkoholselbstverabreichung als Screening-Methode für neue wirksame Substanzen I.5. Vorteile und Schwächen bestehender Methoden der Alkohol-Selbstverabreichung I.5.1. Zugangswege zur Verabreichung von Alkohol I.5.2. Die Abbildung suchtspezifischen Verhaltens in der experimentellen Alkohol- Selbstverabreichung I.6. Die TEMANX Studie I.6.1. Das in der TEMANX-Studie verwendete Paradigma a) Computergestütztes Alkoholinfusionssystem b) Verwendung eines progressiven Arbeitsschemas für Alkoholanforderungen c) Abbildung verschiedener Kontingenzen zwischen Verhalten und Verstärkung d) Naltrexon als Referenzsubstanz e) Kochsalzlösung als alternativer Verstärker I.7. Stellenwert der vorliegenden Arbeit II. Material und Methoden II.1. Teilnehmer und Rekrutierung II.1.1. Rekrutierung II.1.2. Ein- und Ausschlusskriterien II.2. Studienablauf II.2.1. Teilnehmerfluss während des Studienverlaufs a) (Pre)-Screening b) Anreicherung der Stichprobe mit Trägern des A118G-Polymorphismus-Allels des OPRM1-Gens II.2.2. Versuchsablauf II.2.3. Verfahren zur Alkohol- und Kochsalzinfusion II.2.4. Arbeitsaufgabe „Constant Attention Task“ II.2.5. Erhebung der Zielgrößen a) Erfassung der Parameter der Alkoholinfusion und des CAT b) Erfassung subjektiver Daten II.2.6. Prüfmedikation II.2.7. Compliance und Messung des Naltrexon-Serum-Spiegels II.2.8. Randomisierung: II.2.9. DNA-Präparation und Genotypisierung II.3. Ziele / Hypothesen II.4. Statistische Auswertung: III. Ergebnisse III.1. Demographische Daten und Baseline-Charakteristika III.2. Konfirmatorische Datenanalyse III.2.1. Intention to Treat-Population a) Primäre Zielgröße b) Sekundäre Ziele: III.2.2. Per-Protocol-Analyse III.2.3. OPRM1-Polymorphismus III.3. Ergebnisse explorativer Analysen zur Wirksamkeit III.3.1. Untersuchung verschiedener Phasen des Selbstverabreichungsexperimentes: III.3.2. Naltrexon-Serumspiegel in der Naltrexongruppe: III.4. Analyse der subjektiven Daten III.5. Ergebnisse zur Sicherheit III.5.1. AEs und SAEs III.5.2. Laborsicherheitsparameter IV. Diskussion IV.1. Studienziele IV.2. Naltrexoneffekte in den verschiedenen Experimentalphasen IV.3. Medikationseffekte in der Anstiegsphase IV.4. Medikationseffekte in der Plateauphase IV.5. Interpretation der subjektiven Alkoholeffekte in Bezug auf die primäre Zielgröße IV.6. Die Rolle des OPRM1-Polymorphismus IV.7. Kumulative Arbeit für Kochsalzlösung IV.8. Diskussion der Sicherheit und Verträglichkeit IV.9. Stärken und Limitationen: IV.10. Stellenwert der Ergebnisse IV.10.1. Einordnung innerhalb der humaner Laborstudien mit ASA und Ausblick IV.10.2. Das TEMA als Screening-Instrument Zusammenfassung Summary Literaturverzeichnis Danksagung

Alkoholabhängigkeit (AA) zeichnet sich durch einen starken Drang nach Alkoholkonsum trotz schwerwiegender negativer Folgen aus. Eine gängige Theorie aus der Suchtforschung besagt, dass AA mit einer Verlagerung von zielgerichteter zu habitueller Kontrolle einhergeht, durch welche Handlungen automatisiert ausgeführt werden und weitgehend unabhängig von ihren Folgen sind. Evidenzen hierfür stammen weitgehend aus experimentellen Untersuchungen an Tieren. Das Fachgebiet des maschinellen Lernens hat zudem neue Experimente hervorgebracht, welche die Anwendung von Algorithmen erlauben, um die Verlagerung von zielgerichtetem zu habituellen Verhalten zu untersuchen. Diese Paradigmen fanden bisher keine Anwendung in der Untersuchung von alkoholabhängigen Patienten. Daher widmet sich diese Dissertation der Untersuchung von habituellem und zielgerichtetem Verhalten bei AA aus unterschiedlichen Perspektiven. Hierfür adaptierten wir zunächst ein Paradigma aus der Tierliteratur, durch welches habituelles Verhalten als reizgesteuerte Kontrolle quantifiziert wird. Anschließend nutzten wir eine Aufgabe, die aus dem maschinellen Lernen stammt und die Untersuchung von habitueller und zielgerichteter Kontrolle ermöglicht. Drittens untersuchten wir den Zusammenhang des Verhaltens über beiden Paradigmen hinweg. Zuletzt untersuchten wir, ob habitueller und zielgerichteter Kontrolle mit dem Alkoholkonsum in jungen sozialen Trinkern assoziiert ist. Die Ergebnisse liefern weitere Hinweise auf eine Verlagerung von zielgerichteter zu habitueller Kontrolle bei AA. Das Verhalten in beiden Paradigmen war miteinander assoziiert, was darauf rückschließen lässt, dass ähnliche kognitive Mechanismen involviert sind. Soziale Trinker zeigten keine Verlagerung von zielgerichteter zu habituellem Verhalten, was darauf hin weist, dass jenes Ungleichgewicht erst im Verlauf der AA entsteht und kein Korrelat von Alkoholkonsum per se darstellt. / Alcohol dependence (AD) manifests as a strong drive to consume alcohol despite serious adverse consequences. A popular theory in addiction research thus suggests that AD is characterized by a shift from goal-directed to habitual control, where actions are automatic and disentangled from outcomes. Evidence for this has mainly been drawn from experimental investigations in animals. The field of machine learning has additionally advanced new experiments that allow the application of reinforcement learning algorithms to investigate a shift towards habits. Again, these tasks have yet not been applied to human AD. To fill this gap, this thesis investigates habitual at the expense of goal-directed control from distinct theoretical fields in AD patients. We adapted a paradigm from the animal literature, which quantifies habits as cue-induced control over behavior. Then, we applied an experimental procedure inspired from machine learning that allows to investigate the balance between habitual and goal-directed control. Third, we examined the relationship between behavior across these paradigms. Last, we investigated whether the imbalance between habitual and goal-directed control was associated with alcohol consumption in young social drinkers. Our results add further evidence that AD is associated with a shift from goal-directed to habitual control, e.g. increased cue-induced control / reductions in goal-directed decision-making. Behavior across both paradigms were associated with each other, suggesting the involvement of similar mechanisms. As non-pathological alcohol intake was not associated with an imbalance between goal-directed and habitual control, this imbalance might arise over the course of AD rather than being a trait marker of alcohol intake.

The hermeneutic phenomenological study interprets the lived experience of female alcohol dependence. Literature reveals that past research into alcohol dependence has generally used male subjects that formed the standard for theories, and treatment, of alcohol dependence. Researchers realised that alcohol dependent women differ significantly from their male counterparts, leading to an increase in exploratory studies of female alcohol dependence. However, these studies only provided a description of the disorder. How female alcohol dependents experience their disorder and how it makes sense to them has been largely ignored. The philosophy of Martin Heidegger provided the framework for collection, analysis and interpretation of data. Analysis revealed four life-worlds: „The Disheartened One‟, „The Ambivalent Player, „The Contemplator‟ and „The Covert Chauvinist‟. A lived experience typology of female alcohol dependence was proposed, namely „The Condemned‟, „The Utopian‟ and „The Realist‟. Implications of the findings on treatment and recommendations for future research are discussed. / Psychology / M.A. (Psychology)

Alcohol dependence (AD) is a serious and common public health problem that contributes to great societal, medical, and legal costs. It has taken work from multiple disciplines, including developmental psychology, genetic epidemiology, and molecular genetics, to achieve our current understanding of environmental and genetic risk factors for AD as well as its variable developmental trajectories. Nevertheless, there is still much to be learned in order to improve treatment outcomes. One approach to augmenting our understanding of this disorder is through genetically informative study designs that either examine risk in aggregate or assess specific susceptibility variants. In this dissertation, we utilize both study designs and provide support for the idea that they are both important and useful approaches to continue to pursue.

Alcohol Dependence (AD) is a chronic substance use disorder with moderate heritability (60%). Linkage and genome-wide association studies (GWAS) have implicated a number of loci; however, the molecular mechanisms underlying AD are unclear. Advances in systems biology allow genome-wide expression data to be integrated with genetic data to detect expression quantitative trait loci (eQTL), polymorphisms that regulate gene expression levels, influence phenotypes and are significantly enriched among validated genetic signals for many commonly studied traits including AD. We integrated genome-wide mRNA and miRNA expression data with genotypic data from the nucleus accumbens (NAc), a major addiction-related brain region, of 36 subjects (18 AD cases, 18 matched controls). We applied weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) to identify mRNA and miRNA gene co-expression modules significantly associated with AD. We identified six mRNA modules, two of which were downregulated in AD and were enriched for neuronal marker gene expression. The remaining four modules were upregulated in AD and enriched for astrocyte and microglial marker gene expressions. After performing gene set enrichment analysis (GSEA), we found that neuronal-specific modules enriched for oxidative phosphorylation, mitochondrial dysfunction and MAPK signaling pathways and glial-specific modules enriched for immune related processes, cell adhesion molecules and cell signaling pathways. WGCNA was also applied to miRNA data and identified two downregulated and one upregulated modules in AD. We intersected computationally predicted miRNA:mRNA interactions with miRNA and mRNA expression correlations to identify 481 significant (FDR<0.10) miRNA:mRNA targeting pairs. Over half (54%) of the mRNAs were targeted cooperatively by more than one miRNA suggesting a potentially important cellular mechanism relevant to AD. After integrating our expression and genetic data we identified 591 significant mRNA and 68 significant miRNA cis-eQTLs (<1 megabase) (FDR<0.10). After querying against GWAS data from the Colaborative Study on Genetics of Alcohol and Study of Addiction: Gentics and Environment, eQTLs for neuronatin (NNAT; rs1780705), proteosome subunit type 5 (PSMB5; rs10137082), long non-coding RNA (PKI55; rs13392737), adaptor related protein complex 1 sigma one subunit (AP1S1; rs12079545) and translocation associate membrane protein 1 (TRAM1; rs13277972) were associated with AD or alcohol related phenotypes at p<10-4.

Contexte : Les troubles liés à l’usage des substances psychoactives constituent une priorité de santé publique dans le champ des pathologies chroniques. Les indicateurs de type Patient-Reported Outcomes (PRO) offrent des perspectives complémentaires aux indicateurs classiques pour la mesure de l’état de santé des patients et l’appréciation de la qualité des soins. Objectifs : Étudier les propriétés psychométriques de questionnaires de qualité de vie (QV) et les déterminants de la satisfaction précoce vis-à-vis des soins ambulatoires de patients dépendants aux substances de type alcool ou opiacés. Méthode : Les caractéristiques des patients et des médecins ont été recueillies à l’inclusion dans la cohorte SUBUSQOL. La satisfaction précoce a été mesurée quinze jours après la première consultation et ses déterminants ont été testés dans des modèles de régression linéaires multivariés. Les propriétés psychométriques du questionnaire spécifique Q-LES-Q-SF ont été étudiées au préalable sur un échantillon de patients. Résultats : La version française du Q-LES-Q-SF constitue un outil unidimensionnel robuste et fiable, les items du SF-12 et Q-LES-Q-SF présentent peu ou pas de fonctionnement différentiel selon l’âge, le sexe, le niveau d’éducation et le type d’addiction. Peu de variables recueillies sont associées à la satisfaction. Les patients dépendants à l’alcool se révèlent être plus satisfaits des modalités de contact et du délai de rendez-vous et ceux sans aucun antécédent de prise en charge pour leur dépendance plus satisfaits de leur consultation avec le médecin. Conclusion : Les questionnaires SF-12 et Q-LES-Q-SF peuvent être utilisés dans des populations de patients suivis en ambulatoire pour une dépendance aux substances psychoactives / Context: Of chronic diseases, substance use disorders are a public health priority. Patient-reported outcome indicators (PRO) offer additional insights into the classical indicators used to measure the patient’s health status and appreciation of their quality of care. Objectives: to study the psychometric properties of quality of life instruments and to study the determinants of early outpatient satisfaction with ambulatory care in alcohol- or opiate-dependent patients. Method: Patient and physician characteristics were collected in the SUBUSQOL cohort. Early satisfaction with care was measured fifteen days after the first consultation. The determinants of satisfaction were tested using multivariate linear models of regression. Prior data on the self-reported health status of a sample of alcohol- or opiate-dependent outpatients were used to investigate the psychometric properties of a specific questionnaire, the Q-LES-Q-SF. Results: Our results establish that the French version of the Q-LES-Q-SF is a unidimensional, valid and reliable instrument of self-reported health status assessment for use in care or medical research and that few items of the SF-12 and the Q-LES-Q-SF displayed differential functioning according to age, sex, educational level and type of substance use disorder. Our results show that few variables are associated with the level of patient satisfaction. Alcohol dependence was strongly associated with higher satisfaction with appointment making, and patients with no history of previous care for substance use disorders had a higher level of satisfaction with the doctor consultation. Conclusion: The use of the SF-12 and the Q-LES-Q-SF is recommended for outpatients suffering from substance use disorders

The hermeneutic phenomenological study interprets the lived experience of female alcohol dependence. Literature reveals that past research into alcohol dependence has generally used male subjects that formed the standard for theories, and treatment, of alcohol dependence. Researchers realised that alcohol dependent women differ significantly from their male counterparts, leading to an increase in exploratory studies of female alcohol dependence. However, these studies only provided a description of the disorder. How female alcohol dependents experience their disorder and how it makes sense to them has been largely ignored. The philosophy of Martin Heidegger provided the framework for collection, analysis and interpretation of data. Analysis revealed four life-worlds: „The Disheartened One‟, „The Ambivalent Player, „The Contemplator‟ and „The Covert Chauvinist‟. A lived experience typology of female alcohol dependence was proposed, namely „The Condemned‟, „The Utopian‟ and „The Realist‟. Implications of the findings on treatment and recommendations for future research are discussed. / Psychology / M.A. (Psychology)

Cette thèse aborde les processus nationaux d'Evaluation des Technologies de la Santé (HTA) en Europe, en Australie et au Canada, avec comme point de référence le processus proposé par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en Angleterre. Une attention particulière est portée sur la façon dont les décisions sont prises dans la gestion des soins de santé, sur quelles considérations ces décisions sont fondées, et sur la valeur des différents éléments d'évidence disponibles pour correctement évaluer les implications d'une mise en oeuvre d'un point de vue pratique. Cette thèse analyse le développement de recommandations dans la gestion des soins de santé afin de permettre l'accès aux traitements les plus efficaces d'un point de vue clinique et économique. Ces recommandations sont réalisées à partir des meilleures évidences disponibles et d'un consensus entre cliniciens, scientifiques, économistes de la santé, gestionnaires des services de soin et patients. La pertinence d'une évaluation en continu des différentes étapes de la gestion d'un problème de santé est également abordée durant cette thèse. L'objectif serait de permettre la production optimale de bénéfices de santé publique en reliant l'évaluation des différents stades d'une maladie. Ainsi, on obtiendrait une appréciation générale qui prendrait en considération que certaines recommandations de soin peuvent appeler à plus de flexibilité ou de contraintes selon les différents stades d'une maladie. Appliquée à la gestion de la dépendance à l'alcool, les abus d'alcool et conséquences attribuables, cette thèse contextualise et analyse le développement optimal d'évidences d'efficacité, d'efficience et d'économie de la santé, le choix de méthodologies appropriées et la manière d'interpréter et d'analyser leurs résultats pour la production optimale de bénéfices de santé publique / The current thesis discusses national processes of Health Technology Assessment (HTA) in Europe, Australia and Canada, with a central reference to the one proposed by the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in England. This is with a focus on the manner decisions about healthcare technologies are taken, based on which considerations and evidence, and with which weight the evidence elements are interlinked with regard to public health implications. The thesis analyses the development of recommendations of care to allow access to the most clinicallyand cost-effective treatments available, based on the best and most up-to-date evidence, and on the consensus from collaboration between clinicians, scientists, health economists, health service managers, as well as patients. Additionally, is discussed the value of covering all components of a disease evolution in assessing in continuum the different steps of disease management. This aims to allow the optimal generation of public health benefits in interlinking appraisals across different stages of disease for a generalist assessment of care, considering that recommendations in some aspects of care can call for more flexibility or constraints in other aspects. With an application to the management of alcohol use disorders, alcohol dependence and attributable harmful consequences, the thesis contextualizes and analyses decisions in the development of health economics and outcomes research evidence, the choice of methodology and directions taken, and their interpretation for optimal generation of public health benefits

Background: Alcohol consumption is one of the most important factors for disease and disability in Europe. In clinical trials, nalmefene has resulted in a significant reduction in the number of heavy-drinking days (HDDs) per month and total alcohol consumption (TAC) among alcohol-dependent patients versus placebo. Methods: A microsimulation model was developed to estimate alcohol-attributable diseases and injuries in patients with alcohol dependence and to explore the clinical relevance of reducing alcohol consumption. Results: For all diseases and injuries considered, the number of events (inpatient episodes) increased with the number of HDDs and TAC per year. The model predicted that a reduction of 20 HDDs per year would result in 941 fewer alcohol-attributable events per 100,000 patients, while a reduction in intake of 3,000 g/year of pure alcohol (ethanol) would result in 1,325 fewer events per 100,000 patients. Conclusion: The potential gains of reducing consumption in alcohol-dependent patients were considerable.