Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de thèse porte dans un premier temps sur la synthèse de nouveaux sels d’azolinium chiraux précurseurs de carbènes N-hétérocycliques. Deux nouvelles familles de sels ont été préparées à partir de la L-proline. Nous avons pu caractériser les NHC issus de ces sels, par la formation des dimères, des thiones et des complexes de rhodium correspondants. Dans un second temps, ces nouveaux sels d’azolinium ont été évalués dans la réaction d’addition conjuguée de réactifs de Grignard sur des cétones α,β insaturées. Les résultats ont montré de très bonnes activités catalytiques, et de très bonnes régiosélectivités. Les énantiosélectivités obtenues sont encourageantes. Ensuite, ces catalyseurs ont été engagés dans la réaction de substitution allylique. Une bonne activité catalytique a aussi été observée malgré des régiosélectivités et des énantiosélectivités modérées. Enfin, ces sels ont été employés comme précurseurs de NHC pour la réduction asymétrique de cétones aromatiques par transfert d’hydrogène. Les complexes formés se sont montrés actifs mais non énantiosélectifs. / This work deals with, at first, the synthesis of new chiral azolinium precursors to N-heterocyclic carbenes. Two families have been prepared from the L-proline. The structures of some NHC dimmers, thiones and [Rh-NHC] complexes were characterized and confirmed by different analysis methods.Secondly, these new salts were evaluated in the conjugate addition reaction of Grignard reagents to α,β-unsaturated ketones. The results obtained shown very good catalytic activity, excellent regioselectivity with moderate enantioselectivity. They were also involved in the allylic substitution reaction. Good catalytic activity was observed despite moderate regioselectivity and enantioselectivity. Finally, these azolinium salts were employed as NHC precursors for the asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones. The complexes proved to be active, but non enantioselective.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La thapsigargine, lactone sesquiterpénique de type guaïanolide d'origine naturelle, est un puissant inhibiteur des enzymes ubiquitaires SERCAs (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPases) et est actuellement en phase clinique pour le traitement du cancer de la prostate non-hormono dépendant. Au cours de cette thèse, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de cette molécule, suffisamment flexible pour permettre de préparer des analogues ayant un bon degré de diversité structurale. Cette voie met en jeu une métathèse cyclisante d'ényne pour former le squelette bicyclique [5-7] de cette molécule. La préparation du précurseur de métathèse a nécessité le développement de deux voies différentes. La première utilise le ditertbutylacétylène dicarboxylate comme matière de départ et met en jeu un procédé original Michael-Wittig en un pot. Malgré une étude approfondie de cette étape ayant permis d'optimiser les conditions opérationnelles avec un rendement de 65%, cette voie s'est finalement avérée non applicable pour la synthèse envisagée ceci en raison d'un manque de chimiosélectivité au niveau d'une étape décisive. Une deuxième voie a donc été développée. Elle utilise la 2-méthylcyclopentane-1,3-dione comme produit de départ et offre le précurseur de métathèse en série racémique en 10 étapes et un rendement de 8%. Les quatre centres stéréogènes C1, C3, C10 et C6 sont mis en place grâce à des réactions diastéréosélectives (d.r ≥ 80%). La dernière étape de cette voie est une réaction d'alkynylation d'un aldéhyde conjugué avec piégeage in-situ de l'alcool secondaire obtenu. La configuration relative du centre C-6 de ce précurseur de métathèse s'est avéré par la suite épimère de celui de la thapsigargine (nOe mesurés après RCEYM). Des essais de métathèse cyclisante ont ensuite été réalisés sur l'ényne obtenue dans différentes conditions incluant l'utilisation de catalyseurs originaux fournis par le Pr. Marc Mauduit (université de Rennes). Ces réactions se sont montrées concluantes, fournissant le squelette bicyclique [5,7] de la thapsigargine avec de bons rendements (de 61 à 89%).A la suite de cette étape, un ensemble de réactions a été réalisé afin de mettre en place les groupements fonctionnels nécessaires à la transformation de la plateforme bicyclique obtenue en thapsigargine. De nombreuses difficultés ont été rencontrées : les tentatives d'épimérisation du centre C-6, d'époxydation de l'adduit de cyclisation ou encore de formation de -lactone se sont révélées infructueuses ou ont conduit à des résultats inattendus. L'idée d'exploiter la présence du centre stéréogène C-6 de configuration non naturelle pour installer le centre C-8 crucial pour l'activité biologique de la thapsigargine, via un réarrangement sigmatropique [1,3] de type suprafacial catalysé à l'or (catalyseur de Nolan), a été également testée. De manière inattendue, le produit de réarrangement est obtenu avec inversion faciale, indiquant le passage probable par un cation allylique.Ainsi, au cours de ce travail, deux composés bicycliques [5,7] oxygénées en C8, précurseurs raisonnables de la thapsigargine et analogues, ont été synthétisés par deux voies qui diffèrent au niveau du réarrangement final des produits de cyclisation hydroxylés en C6obtenu après métathèse cyclisante. A partir de de la 2-méthylcyclopentan-1,3-dione commerciale l'un est obtenu en 13 étapes avec 3% de rendement et l'autre en 12 étapes avec 5% de rendement. L'ensemble des essais de réactions effectuées sur les adduits de métathèse permettent de mieux cerner leur réactivité.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La mise au point de nouvelles méthodes de synthèse permettant d'accéder à des produits biologiquement actifs en utilisant réactifs peu onéreux dans des conditions respectueuses de l'environnement est un enjeu majeur. Le motif 2H-chromène est présent dans un grand nombre de molécules naturelles, et notamment dans plusieurs métachromines. Les métachromines sont des méroterpénoïdes naturels possédant des propriétés biologiques intéressantes. Notre étude s'est portée sur le développement d'une méthode de synthèse permettant d'accéder à des 2H-chromènes hautement fonctionnalisés par une réaction de cyclisation catalysée par des complexes de fer(III) à partir d'alcools allyliques phénoliques ainsi que l'application de cette méthode à la synthèse de produits naturels.Dans une première partie, cette méthode a été appliquée à des alcools allyliques phénoliques mono-, di-, tri-, ou tétra-substitués, pour conduire aux 2H-chromènes de manière efficace. L'étude de cette méthode a montré qu'un grand nombre de fonctionnalités étaient tolérées et qu'il était possible de moduler la réactivité des alcools allyliques phénoliques par la substitution du cycle aromatique et de la double liaison allylique. Cette méthode a été utilisée efficacement comme étape-clé dans la première synthèse totale de la téphrowatsine B, un 2H-chromène naturel issu d'une plante équatoriale présentant des propriétés insecticides. Dans une seconde partie, la première synthèse totale des métachromines J et T a été abordée. Notre méthode a été utilisée comme étape-clé pour accéder à un fragment 2H-chromène, précurseur commun de ces molécules. La synthèse totale de la métachromine C a également été étudiée. / The development of new synthetic methods, which could be used in the synthesis of biologically active compounds using inexpensive reactants and environmentally friendly conditions, is a major challenge in modern chemistry. 2H-Chromenes are present in a large number of biologically active compounds and especially in metachromins. Metachromins are natural marine meroterpenoids that present interesting biological activities. With these objectives in mind, our investigations were focused on the development of a synthetic method to access highly functionalised 2H-chromenes from readily accessible phenolic allylic alcohols, catalysed by iron(III) complexes as well as applications to the synthesis of various natural products. At the beginning, this method was applied to mono-, di-, tri- and tetra-substituted phenolic allylic alcohols to efficiently access the corresponding 2H-chromenes. This method tolerated a large number of functionalities and it was possible to modulate the reactivity of the substrates by substituting the aromatic ring and/or the allylic double bond. This method was applied as a key step in the first total synthesis of tephrowatsin B, a natural 2H-chromene isolated from an equatorial plant having insecticidal activities. On the other hand, the first total synthesis of metachromin J and T was investigated. Our method was used as a key step to access their 2H-chromene fragment, a common precursor of these molecules. The total synthesis of metachromin C was also studied.

Les réactions d’addition de nucléophiles sur des oléfines catalysées au palladium (II) suscitent depuis plusieurs années un intérêt considérable. Les mécanismes entrant en jeu lors de ce type de réactions ne sont toutefois pas si évidents, nucléopalladation et activation de liaisons C-H allylique étant deux types de réactivités ayant lieu avec les mêmes substrats et conditions réactionnelles. Nous avons alors réalisé une étude permettant de définir les mécanismes entrant en jeu lors de cyclisations oxydantes de nucléophiles azotés et oxygénés insaturés catalysées au Pd(II). Les résultats de cette étude suggèrent l’existence d’un équilibre rapide entre le substrat et l’Intermédiaire NucléoPalladé (INuP) correspondant. Ce dernier peut alors subir une β-H élimination lorsqu’un hydrogène en position distocyclique est disponible. Dans ce cas, l’INuP est considéré comme une espèce éveillée. En revanche, lorsque seul un hydrogène en position proxicyclique est disponible, la déshydropalladation est partiellement ou totalement interdite, l’INuP est alors considéré comme une espèce dormante. La formation de ce dernier étant réversible, l’activation de la liaison C-H aura alors lieu, permettant l’obtention d’hétérocycles vinyliques. Nous sommes ensuite parvenus à réaliser cette β-H élimination proxicyclique jusqu’alors jugée impossible, et ce en utilisant des conditions aérobies bien spécifiques. Des études mécanistiques ont révélé l’importance de la présence d’un contre-ion chlorure, ainsi que de l’utilisation d’une monophosphine. Nous avons également pu démontrer que l’étape d’aminopalladation procède via une stéréochimie trans. Cette réaction a permis l’obtention de nouvelles méthylidene-pyrrolidinones fonctionnalisées. / Although the Pd(II)-catalyzed addition of nucleophiles to olefins has been much described in literature, the in-depth mechanism of such type of process is far from being a simple matter. Indeed, nucleopalladation and allylic C-H activation are two competing reactivities sharing the same type of substrates and reaction conditions. Accordingly, we have undertaken a study aimed at understanding the detailed mechanism of oxidative Pd(II)-catalyzed cyclizations of unsaturated nitrogen based- and oxygen based- nucleophiles. The results of this study strongly suggest the existence of a rapid equilibrium between the substrate and the corresponding cyclic NucleoPalladated Intermediate (NuPI), which can further evolve via easy β-H elimination when a distocyclic H position is involved. In this case, the NuPI is qualified as an evolving species. Contrarily, when only a proxicyclic H position is available, β-H elimination is totally or partially forbidden. In this case, the NuPI is qualified as a dormant species. Then, the formation of the NuPI being reversible, C-H activation will take place affording the corresponding vinylic heterocycle. In a second part, we managed to achieve the otherwise forbidden proxicyclic β-H elimination by using specific aerobic conditions. Mechanistic studies revealed the importance of the presence of chloride conter-ion as well as the use of monophosphine. At the same time, we also demonstrated that the aminopalladation step took place according to a trans stereochemistry. This reaction led to the formation of new functionalized methylidene-pyrrolidinones.

Dans le cadre de nos travaux, nous avons développé une méthode extrêmement douce et particulièrement efficace d’accès à des γ-butyrolactones possédant un centre stéréogène quaternaire en α à partir d’énols carbonates d’allyle cycliques et exocycliques en utilisant la réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylante pallado-catalysée (Pd-DAAA). Remarquablement, cette méthode a permis d’étendre l’utilisation de l’allylation asymétrique décarboxylante à des substrats sans précèdent dans la littérature, tels que les énols carbonates allyliques exocycliques. Cette réaction a été utilisée comme étape clé dans la synthèse des spirolactones chirales qui ont été obtenues avec de bons rendements et d’excellentes énantiosélectivités. Une nouvelle méthode catalytique robuste et hautement énantiosélective permettant d’accéder à des isoxazolidinones possédant un centre stéréogène quaternaire en α a été développée. Ce protocole repose sur une alkylation allylique asymétrique catalysée par des complexes de palladium chiraux (Pd-AAA) et amène aux produits désirés avec de bons rendements et d’excellents excès énantiomériques. Par ailleurs, nous avons également mis au point des conditions permettant de convertir ces isoxazolidinones α,α-disubstituées en acides β2,2 aminés et en β-lactames. / The development of a palladium-catalyzed decarboxylative allylic alkylation protocol (Pd DAAA) applied to cyclic and exocyclic allyl enol carbonates has allowed a highly enantioselective access to a range of γ butyrolactones bearing an all-carbon α quaternary stereogenic center. Remarkably, this approach allowed the extension of this reaction to substrates with no precedent in the literature, such as the exocyclic allyl enol carbonates. The Pd-DAAA process was eventually used for the synthesis of chiral spirolactones, which were readily obtained in high yields and in high optical purity. The synthesis of different isoxazolidin-5-ones bearing highly stereodefined all carbon α quaternary center was accomplished by palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation (Pd-AAA) of 4 substituted isoxazolidin-5-ones with an array of 2 substituted allyl acetates. The reaction proceeded in both excellent enantioselectivity and yield with isoxazolidin-5-ones containing an α-aryl substituents or an α heteroaryl moieties. This robust and highly enantioselective method allowed the access to valuable β2,2-amino acids and β lactams.

La thapsigargine, lactone sesquiterpénique de type guaïanolide d’origine naturelle, est un puissant inhibiteur des enzymes ubiquitaires SERCAs (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPases) et est actuellement en phase clinique pour le traitement du cancer de la prostate non-hormono dépendant. Au cours de cette thèse, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de cette molécule, suffisamment flexible pour permettre de préparer des analogues ayant un bon degré de diversité structurale. Cette voie met en jeu une métathèse cyclisante d’ényne pour former le squelette bicyclique [5-7] de cette molécule. La préparation du précurseur de métathèse a nécessité le développement de deux voies différentes. La première utilise le ditertbutylacétylène dicarboxylate comme matière de départ et met en jeu un procédé original Michael-Wittig en un pot. Malgré une étude approfondie de cette étape ayant permis d’optimiser les conditions opérationnelles avec un rendement de 65%, cette voie s’est finalement avérée non applicable pour la synthèse envisagée ceci en raison d’un manque de chimiosélectivité au niveau d’une étape décisive. Une deuxième voie a donc été développée. Elle utilise la 2-méthylcyclopentane-1,3-dione comme produit de départ et offre le précurseur de métathèse en série racémique en 10 étapes et un rendement de 8%. Les quatre centres stéréogènes C1, C3, C10 et C6 sont mis en place grâce à des réactions diastéréosélectives (d.r ≥ 80%). La dernière étape de cette voie est une réaction d’alkynylation d’un aldéhyde conjugué avec piégeage in-situ de l’alcool secondaire obtenu. La configuration relative du centre C-6 de ce précurseur de métathèse s’est avéré par la suite épimère de celui de la thapsigargine (nOe mesurés après RCEYM). Des essais de métathèse cyclisante ont ensuite été réalisés sur l’ényne obtenue dans différentes conditions incluant l’utilisation de catalyseurs originaux fournis par le Pr. Marc Mauduit (université de Rennes). Ces réactions se sont montrées concluantes, fournissant le squelette bicyclique [5,7] de la thapsigargine avec de bons rendements (de 61 à 89%).A la suite de cette étape, un ensemble de réactions a été réalisé afin de mettre en place les groupements fonctionnels nécessaires à la transformation de la plateforme bicyclique obtenue en thapsigargine. De nombreuses difficultés ont été rencontrées : les tentatives d’épimérisation du centre C-6, d'époxydation de l'adduit de cyclisation ou encore de formation de -lactone se sont révélées infructueuses ou ont conduit à des résultats inattendus. L’idée d’exploiter la présence du centre stéréogène C-6 de configuration non naturelle pour installer le centre C-8 crucial pour l’activité biologique de la thapsigargine, via un réarrangement sigmatropique [1,3] de type suprafacial catalysé à l’or (catalyseur de Nolan), a été également testée. De manière inattendue, le produit de réarrangement est obtenu avec inversion faciale, indiquant le passage probable par un cation allylique.Ainsi, au cours de ce travail, deux composés bicycliques [5,7] oxygénées en C8, précurseurs raisonnables de la thapsigargine et analogues, ont été synthétisés par deux voies qui diffèrent au niveau du réarrangement final des produits de cyclisation hydroxylés en C6obtenu après métathèse cyclisante. A partir de de la 2-méthylcyclopentan-1,3-dione commerciale l’un est obtenu en 13 étapes avec 3% de rendement et l’autre en 12 étapes avec 5% de rendement. L’ensemble des essais de réactions effectuées sur les adduits de métathèse permettent de mieux cerner leur réactivité. / Thapsigargin, a guaianolide sesquiterpene lactone of natural origin is a potent inhibitor of ubiquitous SERCA enzymes (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase) and is currently in clinical trial phase 1 for the treatment of non-hormono dependent prostate cancer. In this work a new approach for the synthesis of thapsigargin has been developed, flexible enough to allow the elaboration of analogues with a high degree of structural diversity. The strategy developed involves an enyne metathesis cyclization reaction (RCEYM) to form the bicyclic [5,7] scaffold of these molecules. For the synthesis of the required precursor of RCEYM, two successive routes have been explored. The first one uses tert-butylacetylene dicarboxylate as starting material and involves a one-pot Michael-intramolecular Wittig reaction. Conditions have been found to allow an efficient synthesis of trisubstituted cyclopentenones. Unfortunately this route has proved difficult to use for the programmed synthesis because of the lack of chemoselectivity at a decisive strategic level. A second approach was developed starting from commercial 2-methyl-cyclopentane-1,3-dione, providing the required racemic precursor of the metathesis reaction in 10 steps and 8% yield. The four C1, C3, C6 and C10 stereogenic centers are set up through diastereoselective reactions (dr ≥ 80%). The final step of the synthesis of this precursor involves an alkynylation reaction of an aldehyde combined with in-situ trapping of the secondary alcohol obtained. The relative configuration of center C6 was shown to be the inverse of that of thapsigargin. Metathesis cyclization assays were then carried out on this intermediate enyne under different conditions, including the use of original catalysts provided by Prof. Marc Mauduit (University of Rennes). These reactions provided the expected [5,7] bicyclic core of thapsigargin with good yields (61 to 89%). In the third part of the thesis, a set of reactions have been attempted to put in place the necessary functional groups for the achievement of the synthesis of thapsigargin. Many difficulties were encountered: attempted epimerization of the C6 center, epoxidation of the RCEYM cyclization adduct or attempts to form a  -lactone either were unsuccessful or led to unexpected results. The idea of using the presence of the stereogenic center of unnatural configuration at C6 to install the hydroxyl group at C8, crucial for the biological activity of thapsigargin, via a gold-catalyzed (Nolan catalyst) suprafacial sigmatropic [1,3] rearrangement was experimented. Unexpectedly, the rearranged acetate adduct was obtained with facial inversion, indicating a probable allyl cation intermediate. Thus, in this work, two [5,7] bicyclic oxygenated compounds at C8 have been synthesized from commercial 2-methylcyclopentane-1,3-dione through two pathways that differ in the conditions leading to the final rearrangement of the cyclic C6-hydroxylated RCEYM adducts. One of them is obtained in 13 steps with 3% yield and the second in 12 steps with 5% yield. Both compounds appear to be suitable intermediates for the syntesis of thapsigargin and its analogues. All tests performed on the adducts, obtained after RCEYM, helps us to identify their reactivity.

Ce travail de thèse porte dans un premier temps sur la synthèse de nouveaux sels d'azolinium chiraux précurseurs de carbènes N-hétérocycliques. Deux nouvelles familles de sels ont été préparées à partir de la L-proline. Nous avons pu caractériser les NHC issus de ces sels, par la formation des dimères, des thiones et des complexes de rhodium correspondants. Dans un second temps, ces nouveaux sels d'azolinium ont été évalués dans la réaction d'addition conjuguée de réactifs de Grignard sur des cétones α,β insaturées. Les résultats ont montré de très bonnes activités catalytiques, et de très bonnes régiosélectivités. Les énantiosélectivités obtenues sont encourageantes. Ensuite, ces catalyseurs ont été engagés dans la réaction de substitution allylique. Une bonne activité catalytique a aussi été observée malgré des régiosélectivités et des énantiosélectivités modérées. Enfin, ces sels ont été employés comme précurseurs de NHC pour la réduction asymétrique de cétones aromatiques par transfert d'hydrogène. Les complexes formés se sont montrés actifs mais non énantiosélectifs.