Tem havido grande interesse na investigação de substâncias de ação sistêmica que atuam sobre o sistema musculoesquelético, no sentido de melhorar a qualidade óssea e muscular, e assim, evitar fraturas patológicas decorrentes de osteoporose. Os esteroides anabólicos androgênicos têm importante atuação no metabolismo sistêmico geral, sendo que no osso aumenta sua resistência, massa e, no músculo, combate a sarcopenia. Entretanto, não há investigações consistentes sobre a possível atuação dessas substâncias na consolidação óssea. Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito do decanoato de nandrolona na consolidação óssea e na qualidade óssea de fêmures de ratos machos adultos jovens da linhagem Wistar. Foram utilizados 112 animais, divididos em 04 grupos com 02 subgrupos (14 e 28 dias). Um grupo controle (n=17) foi formado por animais sem intervenção, mas apenas com a injeção de veículo inerte. Em outro grupo foi provocada fratura da diáfise do fêmur (n=26). No terceiro grupo os animais receberam apenas decanoato de nandronola (n=23). No quarto grupo foi provocada fratura na diáfise do fêmur associada à administração da mesma dosagem de decanoato de nandrolona (n=26). A fratura provocada no fêmur foi pelo método fechado e obtida com auxílio de uma guilhotina com lâmina romba. Em seguida, a fratura foi fixada por um fio de Kirschner de 1,0 mm de espessura, inserido no canal medular, e o membro pélvico foi radiografado em perfil. O decanoato de nandrolona foi aplicado na dose de 10 mg/kg de massa corporal, por via intramuscular, 02 vezes por semana, durante 14 ou 28 dias, conforme o subgrupo. Após a eutanásia os fêmures direitos foram dissecados e tiveram o comprimento medido. A densidade mineral óssea e o conteúdo mineral ósseo foram determinados pelo método da absorciometria de raios X de dupla energia (DXA). A resistência óssea foi determinada pelo ensaio mecânico de flexão em dois pontos, com o cálculo com a da força máxima e rigidez. O calo ósseo foi avaliado microscopicamente em cortes histológicos corados pela hematoxilina e eosina e examinados em luz comum para a obtenção do seu volume por técnica morfométrica. As outras secções foram coradas em picrosirius red e examinadas em luz polarizada para a quantificação do colágeno tipo I. A significância estatística foi estabelecida em 5%. Não houve diferença significante entre os animais tratados e não tratados pelo decanoato de nandrolona quanto à densidade mineral óssea, conteúdo mineral ósseo, resistência mecânica, tanto para o osso sem fratura, quanto para o calo ósseo. A quantidade de colágeno tipo I também não foi diferente, entretanto, o volume de osso neoformado nos grupos que receberam o esteroide anabolizante foi significantemente maior. A massa corporal foi maior nos grupos que receberam decanoato de nandrolona, embora sem significância estatística. O comprimento ósseo foi maior aos 28 dias no grupo tratado com decanoato de nandrolona. A massa do calo também teve valor significativamente maior aos 28 dias nos animais que receberam o decanoato de nandrolona. Com base nos resultados encontrados, sob as condições experimentais e métodos de avaliação empregados, o decanoato de nandrolona não causou efeitos significativos benéficos ou maléficos, tanto na qualidade do calo ósseo, como na qualidade do osso normal íntegro do rato adulto jovem. / There has been a great interest in investigating systemic substances that can positively act on the musculoskeletal system to improve the bone quality thus avoiding osteoporotic fractures. The anabolic androgenic steroids have an important influence on general metabolism and can increase the bone resistance and bone mass. On muscle, it improves sarcopenic conditions. However, there is no consistent investigation of a possible action of these substances on bone callus. Thus, the aim of this study was to evaluate the effect of decanoate of nandrolone on fracture healing and bone quality of young adult male Wistar rats. One hundred animals were divided into 04 groups and 02 subgroups (14 and 28 days). A control group consisted of animals without any intervention (n=17). In the second group, a femoral shaft fracture was performed (n=26). In the third group, the animals received only decanoate of nandronole (n=23). In the fourth group, a fracture in the femoral shaft was performed and associated with administration of the same dose of decanoate of nandrolone (n=26). The fracture created in the femur was obtained by closed method and achieved with the aid of a blunt blade guillotine. After that, the fracture was fixed with a 1.0 mm thick Kirschner wire that was inserted into the medullary canal, and the limb was X-rayed in profile. Ten mg/kg of body mass of decanoate of nandrolone was administered intramuscularly, 02 times a week for 14 or 28 days, depending on the subgroup. After euthanasia, the right femurs were dissected and had the length measured. Bone mineral density and bone mineral content were determined by the dual-energy x-ray absorptiometry method (DXA). The mechanical properties maximum force and stiffness were determined by the twopoint bending test. The bone callus was evaluated microscopically in sections stained with hematoxylin and eosin and examined under ordinary light microscope to calculate the volume of bone callus by the morphometric technique. Other sections were stained in picrosirius red and examined under polarized light for quantification of type I collagen. The statistical significance was set at 5%. There was no significant difference between the animals treated and not treated with nandrolone decanoate for bone mass density, bone mineral content, mechanical resistance and type I collagen, both for the intact bone and for the bone callus. However, the body mass was higher in the groups that received nandrolone decanoate, although without statistical significance. The femur length was greater in the 28th day in the group treated with nandrolone decanoate. Callus mass also had significant increase at 28 days for animals that received nandrolone decanoate. Based on the results and under the experimental conditions and methods of evaluation, the decanoate of nandrolone did not cause significant benefit or harmfull effects both on callus and on bone qualities.

Diss. Göteborg : Univ., 2004. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Tem havido grande interesse na investigação de substâncias de ação sistêmica que atuam sobre o sistema musculoesquelético, no sentido de melhorar a qualidade óssea e muscular, e assim, evitar fraturas patológicas decorrentes de osteoporose. Os esteroides anabólicos androgênicos têm importante atuação no metabolismo sistêmico geral, sendo que no osso aumenta sua resistência, massa e, no músculo, combate a sarcopenia. Entretanto, não há investigações consistentes sobre a possível atuação dessas substâncias na consolidação óssea. Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito do decanoato de nandrolona na consolidação óssea e na qualidade óssea de fêmures de ratos machos adultos jovens da linhagem Wistar. Foram utilizados 112 animais, divididos em 04 grupos com 02 subgrupos (14 e 28 dias). Um grupo controle (n=17) foi formado por animais sem intervenção, mas apenas com a injeção de veículo inerte. Em outro grupo foi provocada fratura da diáfise do fêmur (n=26). No terceiro grupo os animais receberam apenas decanoato de nandronola (n=23). No quarto grupo foi provocada fratura na diáfise do fêmur associada à administração da mesma dosagem de decanoato de nandrolona (n=26). A fratura provocada no fêmur foi pelo método fechado e obtida com auxílio de uma guilhotina com lâmina romba. Em seguida, a fratura foi fixada por um fio de Kirschner de 1,0 mm de espessura, inserido no canal medular, e o membro pélvico foi radiografado em perfil. O decanoato de nandrolona foi aplicado na dose de 10 mg/kg de massa corporal, por via intramuscular, 02 vezes por semana, durante 14 ou 28 dias, conforme o subgrupo. Após a eutanásia os fêmures direitos foram dissecados e tiveram o comprimento medido. A densidade mineral óssea e o conteúdo mineral ósseo foram determinados pelo método da absorciometria de raios X de dupla energia (DXA). A resistência óssea foi determinada pelo ensaio mecânico de flexão em dois pontos, com o cálculo com a da força máxima e rigidez. O calo ósseo foi avaliado microscopicamente em cortes histológicos corados pela hematoxilina e eosina e examinados em luz comum para a obtenção do seu volume por técnica morfométrica. As outras secções foram coradas em picrosirius red e examinadas em luz polarizada para a quantificação do colágeno tipo I. A significância estatística foi estabelecida em 5%. Não houve diferença significante entre os animais tratados e não tratados pelo decanoato de nandrolona quanto à densidade mineral óssea, conteúdo mineral ósseo, resistência mecânica, tanto para o osso sem fratura, quanto para o calo ósseo. A quantidade de colágeno tipo I também não foi diferente, entretanto, o volume de osso neoformado nos grupos que receberam o esteroide anabolizante foi significantemente maior. A massa corporal foi maior nos grupos que receberam decanoato de nandrolona, embora sem significância estatística. O comprimento ósseo foi maior aos 28 dias no grupo tratado com decanoato de nandrolona. A massa do calo também teve valor significativamente maior aos 28 dias nos animais que receberam o decanoato de nandrolona. Com base nos resultados encontrados, sob as condições experimentais e métodos de avaliação empregados, o decanoato de nandrolona não causou efeitos significativos benéficos ou maléficos, tanto na qualidade do calo ósseo, como na qualidade do osso normal íntegro do rato adulto jovem. / There has been a great interest in investigating systemic substances that can positively act on the musculoskeletal system to improve the bone quality thus avoiding osteoporotic fractures. The anabolic androgenic steroids have an important influence on general metabolism and can increase the bone resistance and bone mass. On muscle, it improves sarcopenic conditions. However, there is no consistent investigation of a possible action of these substances on bone callus. Thus, the aim of this study was to evaluate the effect of decanoate of nandrolone on fracture healing and bone quality of young adult male Wistar rats. One hundred animals were divided into 04 groups and 02 subgroups (14 and 28 days). A control group consisted of animals without any intervention (n=17). In the second group, a femoral shaft fracture was performed (n=26). In the third group, the animals received only decanoate of nandronole (n=23). In the fourth group, a fracture in the femoral shaft was performed and associated with administration of the same dose of decanoate of nandrolone (n=26). The fracture created in the femur was obtained by closed method and achieved with the aid of a blunt blade guillotine. After that, the fracture was fixed with a 1.0 mm thick Kirschner wire that was inserted into the medullary canal, and the limb was X-rayed in profile. Ten mg/kg of body mass of decanoate of nandrolone was administered intramuscularly, 02 times a week for 14 or 28 days, depending on the subgroup. After euthanasia, the right femurs were dissected and had the length measured. Bone mineral density and bone mineral content were determined by the dual-energy x-ray absorptiometry method (DXA). The mechanical properties maximum force and stiffness were determined by the twopoint bending test. The bone callus was evaluated microscopically in sections stained with hematoxylin and eosin and examined under ordinary light microscope to calculate the volume of bone callus by the morphometric technique. Other sections were stained in picrosirius red and examined under polarized light for quantification of type I collagen. The statistical significance was set at 5%. There was no significant difference between the animals treated and not treated with nandrolone decanoate for bone mass density, bone mineral content, mechanical resistance and type I collagen, both for the intact bone and for the bone callus. However, the body mass was higher in the groups that received nandrolone decanoate, although without statistical significance. The femur length was greater in the 28th day in the group treated with nandrolone decanoate. Callus mass also had significant increase at 28 days for animals that received nandrolone decanoate. Based on the results and under the experimental conditions and methods of evaluation, the decanoate of nandrolone did not cause significant benefit or harmfull effects both on callus and on bone qualities.

Orientador: José Martins Filho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T16:06:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_Ubirajarade_D.pdf: 1483307 bytes, checksum: 6b3b633d6418018ec5561e9f5ace81a8 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A dimensão mais valorizada do corpo, na contemporaneidade, é a aparência, pois o corpo belo, jovem e magro tornou-se objeto de consumo, sendo exaltado, sobretudo, pelos meios de comunicação e pela publicidade. Importantes implicações para a saúde, em decorrência da massificação desse discurso de exaltação do corpo, são sentidas, especialmente, entre os adolescentes. Tais implicações vão dos distúrbios alimentares ao consumo de esteróides anabolizantes. Este culto do corpo, em que estilo, forma, aparência e juventude contam como seus mais importantes atributos, leva-nos a considerar que, atualmente, o corpo pode ser modelado, construído e reconstruído. O objetivo deste trabalho foi o de identificar entre adolescentes do sexo masculino sua relação com a prática de musculação com a finalidade de alteração corporal por meio da utilização dos EAA. Na metodologia utilizou-se um estudo epidemiológico, mediante um corte transversal da população, envolvendo 3150 adolescentes do sexo masculino praticantes de musculação, com idade entre 15 a 20 anos e matriculados em escolas do município de São Paulo, que foi realizado através de questionário investigativo a que os sujeitos foram submetidos após um estudo piloto. Foi feita uma análise descritiva dos resultados entre as variáveis do estudo realizado pelo teste não-paramétrico do Quiquadrado, considerando como intervalo de confiança 95%. Os resultados apontam que os adolescentes apresentaram alto nível de satisfação com sua corporeidade quando há alteração corporal no que diz respeito ao aumento da massa. Os resultados mostram também que a prática de musculação na academia com esse fim tem sido feita sem orientação profissional e tem se caracterizado pela predisposição ao consumo dos EAA. Mesmo afirmando não saber o que são, os adolescentes declaram assumir o risco de utilização com objetivo estético. Na busca pelo corpo perfeito, estes estão associando a prática da musculação à predisposição ao uso dos EAA, tendo na academia o lugar propício para este envolvimento, o que se transforma em um problema de saúde pública em função da sua ausência de conhecimento sobre os efeitos reais do uso dessas substâncias / Abstract: The body's most valued dimension, in contemporary times, is the appearance, whereas the beautiful, young and thin body has become an object of consumption, exalted above all by the media and advertising. Important implications for health, due to the massification of this discourse on the exaltation of the body, affect especially adolescents. These implications range from eating disorders to consumption anabolic steroids. This cult of the body, of which style, form, appearance and youth count as its most important attributes, leads to the conclusion that, currently, the body can be modeled, built and rebuilt. The aim of this work was to identify among adolescent males their relation to the practice of bodybuilding for the purpose of body modification and the use of AAS. As methodology, an epidemiologicalstudy was appliedusing a cross-section of the population involving 3150 bodybuildersmaleadolescents, aged 15 to 20 years enrolled in schools of São Paulo city through investigative questionnaire applied to the subjects after a pilot study. It was made a descriptive analysis of the variables of the study conducted by the nonparametric Chi-square test, considering a confidence interval of 95%. Results have shown that adolescents demonstrated a high level of satisfaction with their corporeality when there is possibility of body change with regard to mass increase. Results have shown yet that the practice of bodybuilding at the gym has been made without professional guidance and is characterized by the predisposition to consumption of AAS. Even claiming not to know what they are, adolescents declare to assume the risk for use with aesthetic goal. It was observed that adolescents, in the search for the perfect body, are associating the practice of bodybuilding with the predisposition for the use of AAS, having the gym as the appropriate place for this involvement, what leads to a public health problem due to their lack of knowledge about the actual effects of using these substances / Doutorado / Saude da Criança e do Adolescente / Doutor em Ciências

Orientador: José Martins Filho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T16:27:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Urtado_ChristianoBertoldo_D.pdf: 3494478 bytes, checksum: 64e5dc1d46649718732ff1079bb288d0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Os esteróides anabólicos androgênicos (EAAs), são hormônios sintéticos derivados da testosterona e têm sido usados, por muitos atletas, de diferentes modalidades para melhorar a performance esportiva. Além disso, seu uso se estende também entre os adolescentes e jovens com objetivos estéticos. Faltam dados epidemiológicos relacionados ao uso desses hormônios por adolescentes e jovens frequentadores de academias de ginástica, praticantes de treinamento de força, principalmente no Brasil. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi desenvolver, padronizar e validar um questionário de uso de esteróides anabolizantes em jovens praticantes de treinamento de força e aplicar o instrumento em população alvo específica. Após a elaboração do instrumento, dez especialistas divididos nas áreas de medicina, educação física, nutrição, fisioterapia e estatística, participaram da primeira etapa de validação, através do método de porcentagem de concordância. Após adequação ou retirada das questões que atingiram concordância inferior a 90%, foi realizada a segunda etapa de teste-reteste em 50 jovens com idade entre 14 à 24 anos. Posteriormente a validação, foram aplicados 560 questionários em jovens entre 14 à 24 anos praticantes de treinamento de força na cidade de Piracicaba, São Paulo, Brasil. Os dados foram inicialmente inseridos no Micosoft Excel for Mac 2011 e analisados através do software SPSS for Windows 20.0. Foi realizado o teste de correlação de Spearman (rs) para avaliação da reprodutibilidade e para a segunda etapa da pesquisa foi usada estatística descritiva e teste do Quiquadrado. Na etapa de validação do instrumento, 30 questões tiveram índice de concordância maior ou igual a 90%, sendo 7 que apresentaram índice menor que 90% foram reformuladas ou retiradas. Os resultados mostram alto nível de reprodutibilidade em cada questão, sendo algumas delas rs= 1,00 (p=0,0001). O menor valor de reprodutibilidade encontrado foi de rs= 0,66 (p=0,0001). Após aplicação do teste do quiquadrado, a prevalência do uso de EAAs foi de 15% para o sexo masculino e de 2,6% para o sexo feminino. A hipertrofia muscular apareceu como objetivo mais prevalente (22,8%), seguido de definição muscular (4,6%), emagrecimento (2,9%) e o menos prevalente a saúde (2,6%). Dentre os hormônios, o mais citado foi Durateston (43%), seguido por Deposteron e Winstrol (34%) e Decanoato de Nandrolona (26%). Já os suplementos alimentares mais citados foram BCAA com 17%, Whey Protein e Hipercalórico com 15%, seguidos por Albumina, Maltodextrina e creatina, todos com 13% de utilização. Nossos dados demonstram que o instrumento desenvolvido para a pesquisa foi válido e reprodutível e que há um número importante de jovens praticantes de treinamento de força na cidade de Piracicaba-SP usuários de hormônios e outras substâncias, sendo considerado um problema de saúde pública e que merece atenção e conduta especial dos profissionais envolvidos na saúde do adolescente / Abstract: The androgenic anabolic steroids (AASs) are synthetic hormones derived from testosterone and they have been used by many athletes of diverse modalities to improve sports performance. Besides that, their use also extends to adolescents and young with esthetic goals. There is a lack of epidemiological data related to the use of those hormones by adolescents and young who attend gyms for gymnastics, who practice resistance training, especially in Brazil. In face of that, the goal of this work was to develop, standardize and validate a questionnaire about the use of anabolic steroids in young resistance trained subjects and apply the instrument in a specific target population. After developing the instrument, ten specialists divided into the areas of medicine, physical education, nutrition, physicaltherapy and statistics participated in the first phase of the validation, by means of the method of agreement percentage. After making adaptations or withdrawing the questions which reached an agreement of less than 80%, there was a second phase of testing-retesting carried out in 50 young, ages 14 to 24 years. Subsequent to the validation, 560 questionnaires were applied to young between 14 to 24 years who practiced resistance training in the city of Piracicaba, São Paulo, Brazil. The data was initially inserted into Microsoft Excel for Mac 2011 and analyzed through SPSS software for Windows 20.0. The Spearman (rs) correlation test was carried in order to evaluate the reproductabilty and for the second phase of the research descriptive statistics and the chi-square test were used. In the validation of the instrument phase, 30 questions had an index of agreement higher or equal to 90%, 7 having evinced an index smaller than 90% were restated or withdrawn. The results evinced a high level of reproducibility in each question, some of them being rs= 1.00 (p=0.0001). The smallest value of reproducibility found was of rs= 0.66 (p=0.0001). After the application of the chi¿square test, the prevalence of use of AAS was of 15% for males and 2.6% females. Muscle hypertrophy appeared as the most prevalent goal (22.8%), followed by muscle definition (4.6%), weight loss (2.9%) and the less prevalent was health (2.6%). Among the hormones, Durateston (43%) was the most cited, followed by Deposteron and Winstrol (34%) and Nandrolone Decanoate (26%). Now the most cited dietary supplements were BCAA with 17%, Whey Protein and Hypercaloric with 15%, followed by Albumin, Maltodextrine and creatine, all with 13% of usage. Our data shows that the instrument developed for the research was valid and reproducible and the is a considerable number of young who practice resistance training in the city of Piracicaba-SP users of hormones and other substances, it being considered a public health problem and which deserves the special attention and conduct of the professionals involved in the health of the adolescent / Doutorado / Saude da Criança e do Adolescente / Doutor em Ciências

Introdução: Os esteroides androgênicos anabolizantes (EAA) são hormônios sintéticos análogos à testosterona, utilizados em homens para tratar o hipogonadismo. Sabendo dos potenciais efeitos tróficos na musculatura esquelética, muitos atletas e frequentadores de academia começaram a autoadministrar estes ergogênicos de forma ilícita e abusiva. Segundo a literatura, o uso abusivo interfere diretamente no sistema nervoso central, com aumento exacerbado da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) associado à uma redução do fluxo sanguíneo muscular (FSM) periférico em repouso. Porém, não é conhecido o comportamento reflexo da ANSM e FSM pelo estímulo mecano/metaborreflexo (exercício isométrico) e do comando central (estresse mental) em jovens usuários de EAA. Objetivos: Testar a hipótese de que indivíduos que fazem uso de EAA, apresentam exacerbação da resposta da ANSM e redução do FSM pela via aferente mecanorreflexa e metaborreflexa, bem como, pela via eferente do comando central. Métodos: Foram selecionados 37 voluntários praticantes de treinamento resistido (musculação) por pelo menos 2 anos. Dezenove usuários de EAA (UEAA) por pelo menos 2 anos e 18 não usuários (NUEAA) foram incluídos no estudo. Todos os participantes realizaram anamnese, coleta de urina para análise toxicológica e avaliação da composição corporal por meio da absorciometria de raio-X de dupla energia (DXA). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia. O FSM do antebraço foi avaliado pelo método de pletismografia de oclusão venosa. A pressão arterial foi avaliada de forma não invasiva, batimento-a-batimento cardíaco, pelo método oscilométrico (Finometer®) e a frequência cardíaca (FC) foi registrada pelo eletrocardiograma. O estímulo mecano/metaborreflexo foi testado pelo exercício isométrico (preensão de mão) a 30% da contração voluntária máxima durante 3 minutos. O estímulo do comando central foi testado pelo estresse mental (Stroop Color Word Test) durante 4 minutos. Resultados: O grupo UEAA apresentou maior peso corporal (90,7±12,0 vs. 81,0±12,5 kg, respectivamente; p=0,02), índice de massa corporal (29,1± 2,8 vs. 25,3±2,2 kg/m2, respectivamente; p < 0,001) e massa magra (78,1±7,6 vs. 63,0±7,3 kg, respectivamente; p<0,001) quando comparado ao grupo NUEAA. No período basal, observamos maior ANSM (23±6 vs. 15±4 disparos/min; p < 0,001), ANSM/100 batimentos cardíaco (34±9 vs. 24±6 disparos/100bat; p=0,001) e FC (69±6 vs. 61±6 bpm; p < 0,001) no grupo UEAA quando comparado ao NUEAA. Para as demais variáveis hemodinâmicas e neurovasculares no período basal, não foram observadas diferenças significativas. Durante o exercício isométrico, a resposta pico do 3º min da FC (84±8 vs. 76±11bpm; p < 0,05) e PAM (122±14 vs. 113±11 mmHg; p < 0,05) foram maiores no grupo UEAA quando comparado ao NUEAA, entretanto, não houve diferença na resposta da ANSM, ANSM/100bat, FSM e CVA entre os grupos. Durante o estresse mental, a resposta pico do 4º min da ANSM (31±3 vs. 24 ± 5 disparos/min; p < 0,01) e da FC (76±7 vs. 69±10 bpm; p=0,01) foi maior no grupo UEAA quando comparado ao NUEAA. A resposta pico do FSM (3,08±1,16 vs. 4,34±1,57 ml/min/100ml; p < 0,01) e da CVA (3,00±1,29 vs. 4,21±1,25 ml/min/100ml; p < 0,01) foi menor no grupo UEAA quando comparado ao grupo NUEAA. Não houve diferença na resposta da ANSM/100bat entre os grupos. Conclusão: Durante a estimulação mantida de mecano-metaborreceptores, os UEAA apresentaram respostas semelhantes da ANSM, FSM e CVA. No entanto, durante a estimulação do comando central, os UEAA apresentaram ANSM exacerbada e atenuação da resposta vasodilatadora muscular. Dessa forma, o comando central parece ser uma importante via de ativação neural que desencadeia a disfunção vasodilatadora muscular observada em UEAA em situações reacionais de estresse / Introduction: Anabolic androgenic steroids (AAS) are synthetic hormones analogous to testosterone used to treat hypogonadism in men. Assuming the potential trophic effects on skeletal muscle, many athletes have used these illicit drugs abusively. According to the literature, AAS abuse directly interferes with the central nervous system, with an exacerbated increase in muscle sympathetic nerve activity (MSNA) associated with a reduction in forearm blood flow (FBF). However, the reflex response of MSNA and FBF by the mechano/metaboreflex stimulus (isometric exercise) and the central command (mental stress) in young AAS users have never been tested. Objective: To test the hypothesis that AAS abuse would cause an exacerbated MSNA associated with reduced FBF by increasing afferent mecanorreflex and metaboreflex activation and efferent central command response. Methods: We enrolled 37 participants who have been practicing resistance training for at least 2 years. Nineteen AAS users self-administering AAS for at least 2 years (AASU) aged 31±6 yr and eighteen AAS nonusers (AASNU) aged 29±4 yr were included. All participants underwent anamnesis, urine collection for toxicological analysis and body composition assessment using dual energy X-ray absorptiometry (DXA). MSNA was evaluated by microneurography technique and FBF was evaluated by venous occlusion plethysmography. Blood pressure was evaluated non-invasively, beat-by-beat by oscillometric method (Finometer®) and heart rate (HR) was recorded by electrocardiogram. The mechano/metaboreflex stimulus was tested by isometric exercise (handgrip) at 30% of maximal voluntary contraction for 3 minutes. The central command stimulus was tested by mental stress (Stroop color-word test) for 4 minutes. Results: AASU had higher body weight (90.7±12.0 vs. 81.0 ± 12.5 kg, respectively, p = 0.02), body mass index (29.1 ± 2.8 vs. 25.3 ± 2.2 kg/m2, respectively, p < 0.001) and lean mass (78.1 ± 7.6 vs. 63.0 ± 7.3 kg, respectively, p < 0.001) when compared with AASNU. At baseline, we observed higher MSNA (23 ± 6 vs. 15 ± 4 burts / min, p < 0.001), MSNA / 100 beats (34 ± 9 vs. 24 ± 6 burts / 100 beats, p = 0.001) and HR (69 ± 6 vs. 61 ± 6 beats/min, p < 0.001) in AASU compared with AASNU. There were no significant differences for hemodynamic and neurovascular variables at baseline. During isometric exercise, peak HR response at 3rd min (84 ± 8 vs. 76 ± 11bpm, p < 0.05) and median arterial blood pressure (122 ± 14 vs. 113 ± 11 mmHg, p < 0.05) were higher in AASU when compared with AASNU. There were no differences in MSNA response, MSNA / 100 beats, FBF and FVC between groups. During mental stress, peak MSNA response at 4th min (31 ± 3 vs. 24 ± 5 bursts / min, p < 0.01) and HR (76 ± 7 vs. 69 ± 10 beats/ min, p = 0,01) was higher in AASU when compared with AASNU. Peak FBF (3.08 ± 1.16 vs. 4.34 ± 1.57 ml / min / 100 ml, p < 0.01) and FVC responses (3.00 ± 1.29 vs. 4.21 ± 1.25 ml / min / 100 ml, p < 0.01) were lower in AASU compared with AASNU. There was no difference in MSNA / 100 beats response between groups. Conclusions: During sustained mechano-metaboreceptors stimulation, AASU presented similar MSNA, FBF and FVC responses. However, during central command stimulation, AASU presented exacerbated MSNA and blunted FBF. Thus, the central command seems to be an important neural activation pathway that triggers the muscular vasodilator dysfunction observed in AASU in reactive stress situations

Despite numerous studies have demonstrated an association of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and osteoporosis, the underlying mechanism connecting these two conditions remains elusive. Clinically, combined calcium and vitamin D supplement is the commonest osteoporosis therapy; however, recent studies have suggested an increase in cardiovascular risks associated with calcium plus vitamin D supplementation. Therefore, an alternative strategy in treating osteoporosis patients with T2DM is urgently needed. In this study, we hypothesized that combined administration of menaquinone-4 (vitamin K₂, biologically active form of vitamin K) and 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ (vitamin D₃, biologically active form of vitamin D) as a novel therapy in treating osteoporosis of T2DM patients. Anabolic effect of vitamin K₂ and vitamin D₃, alone or in combination, was assessed on primary osteoblasts harvested from the iliac crests of C57BL/KsJ lean (db⁺/m⁺) and obese/diabetic (db⁺/db⁺, leptin receptor-deficient) mice. Furthermore, the underlying cellular mechanism was also investigated. Serum undercarboxylated osteocalcin (an indication of vitamin K₂ level) level was higher whereas vitamin D₃ level was lower in db⁺/db⁺ mice, and sections of the iliac crests of db⁺/db⁺ mice illustrated extensive porous structures filled with enlarged adipocytes compared with db⁺/m⁺ mice. Lower levels of bone anabolic markers and bone formation transcription factors (osteocalcin, Runx2, Dlx5, ATF4, type I collagen, OSX, alkaline phosphatase (ALP) activity, p-Smad1/5/8 and p-ERK1/2) were observed in the osteoblasts of db⁺/db⁺ mice. Acute vitamin D₃ (10 nM) application elicited a more sustained and greater magnitude of increase of [Ca²⁺]ᵢ in osteoblasts of db⁺/m⁺ mice when compared with db⁺/db⁺ mice. A significantly higher level of calcium deposits in osteoblasts was observed in db⁺/m⁺ mice when compared to db⁺/db⁺ mice. Co-administration of vitamin K₂ (10 nM) and vitamin D₃ (10 nM) caused an enhancement of calcium deposits in osteoblasts in both strains of mice. Vitamins K₂ and D₃ co-administration time-dependently (7, 14 and 21 days) increased the levels of bone anabolic markers and transcription factors for bone formation, with a greater magnitude of increase observed in osteoblasts of db⁺/db⁺ mice. Suppressed expression of calcium-sensing receptor (CaSR), F-actin, V-ATPase, vitamin D receptor (VDR) and pregnane X receptor (PXR) observed in osteoblasts of db⁺/db⁺ mice were partially reversed by combined vitamins treatment. Moreover, combined vitamins K₂ plus D₃ treatment significantly enhanced migration and the appearance of surface microvilli and ruffles of osteoblasts of db⁺/db⁺ mice. Effects of combined vitamins K₂ plus D₃ treatment observed in osteoblasts of db⁺/db⁺ and db⁺/m⁺ mice were eradicated by warfarin (20 µM, a vitamin K epoxide reductase inhibitor). Thus, our results illustrate that vitamins K₂ plus D₃ supplementation is a novel therapeutic strategy in treating osteoporosis of T2DM patients. / 儘管大量研究已證明第二類型糖尿病和骨質疏鬆症的關聯，連接這兩個病症的基本機制仍然是難以捉摸的。在臨床上，鈣和維生素D的綜合補充劑是最常見的骨質疏鬆症治療，然而最近的研究卻表明服用鈣和維生素D的綜合補充劑會增加患者的心血管風險，因此急切需要尋找可以給予同時患有骨質疏鬆症和第二類型糖尿病患者的替代治療。在本研究中，我們假設甲萘醌-4（維生素K₂，維生素K生物活性形式）和1α，25 - 二羥基維生素D₃（維生素D₃，維生素D的生物活性形式）可以嘗試在同時患有骨質疏鬆症和第二類型糖尿病患者身上作為一種革新的療法。本研究從C57BL/KsJ瘦削/非糖尿病 (db⁺/m⁺) 的小鼠和肥胖/帶有第二類型糖尿病基因 (db⁺/db⁺) 兼有瘦素受體缺陷的小鼠的髂嵴原始成骨細胞上對維生素K₂和維生素D₃單獨或組合使用的合成代謝作用進行了評估。此外，我們也對該成骨細胞的底層機制進行了一系列的研究。 / 在肥胖/帶有第二類型糖尿病基因的小鼠血清內低羧骨鈣素水平（維生素K₂水平的指標）較高而維生素D水平較低，另外，它們的髂嵴的部分與瘦削/非糖尿病的小鼠相比，呈現出比較廣泛的多孔結構並填滿了擴大的脂肪細胞。從肥胖/帶有第二類型糖尿病基因的小鼠的成骨細胞中，可以觀察到它們的骨合成代謝的標誌物和骨骼形成的轉錄因子 (骨鈣蛋白，Runx2，Dlx5，ATF4，第一類型骨膠原，OSX，鹼性磷酸酶 (ALP) 活性，p-Smad1/5/8和p-ERK1/2) 的水平比較低。急性維生素D₃ (10 nM) 的應用在瘦削/非糖尿病小鼠的成骨細胞比起在肥胖/帶有第二類型糖尿病基因的小鼠的成骨細胞引起更持續和更大幅度的細胞內鈣變化增加。在瘦削/非糖尿病小鼠的成骨細胞中比起在肥胖/帶有第二類型糖尿病基因的小鼠的成骨細胞有顯著較高的鈣沉積形成。維生素K₂ (10 nM) 和維生素D₃ (10 nM) 的綜合藥在兩種小鼠的成骨細胞中可以有效地增強鈣沉積的形成。維生素K₂和維生素D₃的綜合藥對增加骨合成代謝的標誌物和骨形成轉錄因子的水平有時間依賴性 (7，14和21日)，療程越長至21日，在肥胖/帶有第二類型糖尿病基因小鼠的成骨細胞中有更大的幅度的增加。合併維生素治療能部分有效地逆轉在肥胖/帶有第二類型糖尿病基因小鼠的成骨細胞中被抑制表達的鈣敏感受體 (CASR)，F-肌動蛋白，V-ATP酶，維生素D受體 (VDR) 和孕烷X受體 (PXR)。此外，結合維生素K₂加維生素D₃治療顯著增強了肥胖/帶有第二類型糖尿病基因小鼠的成骨細胞的細胞遷移和增加了成骨細胞表面外觀的微絨毛和褶皺。在瘦削/非糖尿病小鼠的成骨細胞及肥胖/帶有第二類型糖尿病基因的小鼠的成骨細胞上結合維生素K₂加維生素D₃的治療效果被華法林 (20 μM，維生素K環氧化物還原酶抑製劑) 根除。因此，我們的結果証明了維生素K₂加維生素D₃補充劑的結合使用可有效地作為治療第二類型糖尿病患者並患有骨質疏鬆症的一種新的治療策略。 / Poon, Chui Wa Christina. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2014.n5203 / Includes bibliographical references (leaves 135-151). / Abstracts also in Chinese. / Title from PDF title page (viewed on 26, October, 2016). / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only.

Introdução: Os esteroides androgênicos anabolizantes (EAA) são hormônios sintéticos análogos à testosterona, utilizados em homens para tratar o hipogonadismo. Sabendo dos potenciais efeitos tróficos na musculatura esquelética, muitos atletas e frequentadores de academia começaram a autoadministrar estes ergogênicos de forma ilícita e abusiva. Segundo a literatura, o uso abusivo interfere diretamente no sistema nervoso central, com aumento exacerbado da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) associado à uma redução do fluxo sanguíneo muscular (FSM) periférico em repouso. Porém, não é conhecido o comportamento reflexo da ANSM e FSM pelo estímulo mecano/metaborreflexo (exercício isométrico) e do comando central (estresse mental) em jovens usuários de EAA. Objetivos: Testar a hipótese de que indivíduos que fazem uso de EAA, apresentam exacerbação da resposta da ANSM e redução do FSM pela via aferente mecanorreflexa e metaborreflexa, bem como, pela via eferente do comando central. Métodos: Foram selecionados 37 voluntários praticantes de treinamento resistido (musculação) por pelo menos 2 anos. Dezenove usuários de EAA (UEAA) por pelo menos 2 anos e 18 não usuários (NUEAA) foram incluídos no estudo. Todos os participantes realizaram anamnese, coleta de urina para análise toxicológica e avaliação da composição corporal por meio da absorciometria de raio-X de dupla energia (DXA). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia. O FSM do antebraço foi avaliado pelo método de pletismografia de oclusão venosa. A pressão arterial foi avaliada de forma não invasiva, batimento-a-batimento cardíaco, pelo método oscilométrico (Finometer®) e a frequência cardíaca (FC) foi registrada pelo eletrocardiograma. O estímulo mecano/metaborreflexo foi testado pelo exercício isométrico (preensão de mão) a 30% da contração voluntária máxima durante 3 minutos. O estímulo do comando central foi testado pelo estresse mental (Stroop Color Word Test) durante 4 minutos. Resultados: O grupo UEAA apresentou maior peso corporal (90,7±12,0 vs. 81,0±12,5 kg, respectivamente; p=0,02), índice de massa corporal (29,1± 2,8 vs. 25,3±2,2 kg/m2, respectivamente; p < 0,001) e massa magra (78,1±7,6 vs. 63,0±7,3 kg, respectivamente; p<0,001) quando comparado ao grupo NUEAA. No período basal, observamos maior ANSM (23±6 vs. 15±4 disparos/min; p < 0,001), ANSM/100 batimentos cardíaco (34±9 vs. 24±6 disparos/100bat; p=0,001) e FC (69±6 vs. 61±6 bpm; p < 0,001) no grupo UEAA quando comparado ao NUEAA. Para as demais variáveis hemodinâmicas e neurovasculares no período basal, não foram observadas diferenças significativas. Durante o exercício isométrico, a resposta pico do 3º min da FC (84±8 vs. 76±11bpm; p < 0,05) e PAM (122±14 vs. 113±11 mmHg; p < 0,05) foram maiores no grupo UEAA quando comparado ao NUEAA, entretanto, não houve diferença na resposta da ANSM, ANSM/100bat, FSM e CVA entre os grupos. Durante o estresse mental, a resposta pico do 4º min da ANSM (31±3 vs. 24 ± 5 disparos/min; p < 0,01) e da FC (76±7 vs. 69±10 bpm; p=0,01) foi maior no grupo UEAA quando comparado ao NUEAA. A resposta pico do FSM (3,08±1,16 vs. 4,34±1,57 ml/min/100ml; p < 0,01) e da CVA (3,00±1,29 vs. 4,21±1,25 ml/min/100ml; p < 0,01) foi menor no grupo UEAA quando comparado ao grupo NUEAA. Não houve diferença na resposta da ANSM/100bat entre os grupos. Conclusão: Durante a estimulação mantida de mecano-metaborreceptores, os UEAA apresentaram respostas semelhantes da ANSM, FSM e CVA. No entanto, durante a estimulação do comando central, os UEAA apresentaram ANSM exacerbada e atenuação da resposta vasodilatadora muscular. Dessa forma, o comando central parece ser uma importante via de ativação neural que desencadeia a disfunção vasodilatadora muscular observada em UEAA em situações reacionais de estresse / Introduction: Anabolic androgenic steroids (AAS) are synthetic hormones analogous to testosterone used to treat hypogonadism in men. Assuming the potential trophic effects on skeletal muscle, many athletes have used these illicit drugs abusively. According to the literature, AAS abuse directly interferes with the central nervous system, with an exacerbated increase in muscle sympathetic nerve activity (MSNA) associated with a reduction in forearm blood flow (FBF). However, the reflex response of MSNA and FBF by the mechano/metaboreflex stimulus (isometric exercise) and the central command (mental stress) in young AAS users have never been tested. Objective: To test the hypothesis that AAS abuse would cause an exacerbated MSNA associated with reduced FBF by increasing afferent mecanorreflex and metaboreflex activation and efferent central command response. Methods: We enrolled 37 participants who have been practicing resistance training for at least 2 years. Nineteen AAS users self-administering AAS for at least 2 years (AASU) aged 31±6 yr and eighteen AAS nonusers (AASNU) aged 29±4 yr were included. All participants underwent anamnesis, urine collection for toxicological analysis and body composition assessment using dual energy X-ray absorptiometry (DXA). MSNA was evaluated by microneurography technique and FBF was evaluated by venous occlusion plethysmography. Blood pressure was evaluated non-invasively, beat-by-beat by oscillometric method (Finometer®) and heart rate (HR) was recorded by electrocardiogram. The mechano/metaboreflex stimulus was tested by isometric exercise (handgrip) at 30% of maximal voluntary contraction for 3 minutes. The central command stimulus was tested by mental stress (Stroop color-word test) for 4 minutes. Results: AASU had higher body weight (90.7±12.0 vs. 81.0 ± 12.5 kg, respectively, p = 0.02), body mass index (29.1 ± 2.8 vs. 25.3 ± 2.2 kg/m2, respectively, p < 0.001) and lean mass (78.1 ± 7.6 vs. 63.0 ± 7.3 kg, respectively, p < 0.001) when compared with AASNU. At baseline, we observed higher MSNA (23 ± 6 vs. 15 ± 4 burts / min, p < 0.001), MSNA / 100 beats (34 ± 9 vs. 24 ± 6 burts / 100 beats, p = 0.001) and HR (69 ± 6 vs. 61 ± 6 beats/min, p < 0.001) in AASU compared with AASNU. There were no significant differences for hemodynamic and neurovascular variables at baseline. During isometric exercise, peak HR response at 3rd min (84 ± 8 vs. 76 ± 11bpm, p < 0.05) and median arterial blood pressure (122 ± 14 vs. 113 ± 11 mmHg, p < 0.05) were higher in AASU when compared with AASNU. There were no differences in MSNA response, MSNA / 100 beats, FBF and FVC between groups. During mental stress, peak MSNA response at 4th min (31 ± 3 vs. 24 ± 5 bursts / min, p < 0.01) and HR (76 ± 7 vs. 69 ± 10 beats/ min, p = 0,01) was higher in AASU when compared with AASNU. Peak FBF (3.08 ± 1.16 vs. 4.34 ± 1.57 ml / min / 100 ml, p < 0.01) and FVC responses (3.00 ± 1.29 vs. 4.21 ± 1.25 ml / min / 100 ml, p < 0.01) were lower in AASU compared with AASNU. There was no difference in MSNA / 100 beats response between groups. Conclusions: During sustained mechano-metaboreceptors stimulation, AASU presented similar MSNA, FBF and FVC responses. However, during central command stimulation, AASU presented exacerbated MSNA and blunted FBF. Thus, the central command seems to be an important neural activation pathway that triggers the muscular vasodilator dysfunction observed in AASU in reactive stress situations

<div>Delayed fracture healing is a major health issue involved with aging. Therefore, strategies to improve the pace of repair and prevent non-union are needed in order to improve patient outcomes and lower healthcare costs. In order to accelerate bone fracture healing noninvasively, we sought to develop a drug delivery system that could safely and effectively be used to deliver therapeutics to the site of a bone fracture. We elected to pursue the promising strategy of using small-molecule drug conjugates that deliver therapeutics to bone in an attempt to increase the efficacy and safety of drugs for treating bone-related diseases.</div><div>This strategy also opened the door for new methods of administering drugs. Traditionally, administering bone anabolic agents to treat bone fractures has relied entirely on local surgical application. However, because it is so invasive, this method’s use and development has been limited. By conjugating bone anabolic agents to bone-homing molecules, bone fracture treatment can be performed through minimally invasive subcutaneous administration. The exposure of raw hydroxyapatite that occurs with a bone fracture allows these high-affinity molecules to chelate the calcium component of hydroxyapatite and localize primarily to the fracture site.</div><div>Many bone-homing molecules (such as bisphosphonates and tetracycline targeting) have been developed to treat osteoporosis. However, many of these molecules have toxicity associated with them. We have found that short oligopeptides of acidic amino acids can localize to bone fractures with high selectivity and with very low toxicity compared to bisphosphonates and tetracyclines.</div><div>We have also demonstrated that these molecules can be used to target peptides of all chemical classes: hydrophobic, neutral, cationic, anionic, short, and long. This ability is particularly useful because many bone anabolics are peptidic in nature. We have found that acidic oligopeptides have better persistence at the site of the fracture than bisphosphonate-targeted therapeutics. This method allows for a systemic administration of bone anabolics to treat bone fractures, which it achieves by accumulating the bone anabolic at the fracture site. It also opens the door for a new way of treating the prevalent afflictions of broken bones and the deaths associated with them.</div><div>We further developed this technology by using it to deliver anabolic peptides derived from growth factors, angiogenic agents, neuropeptides, and extracellular matrix fragments. We found several promising therapeutics that accelerated the healing of bone fractures by improving the mineralization of the callus and improving the overall strength. We optimized the performance of these molecules by improving their stability, targeting ligands, linkers, dose, and dosing frequency.</div><div>We also found that these therapeutics could be used to accelerate bone fracture repair even in the presence of severe comorbidities (such as diabetes and osteoporosis) that typically slow the repair process. We found that, unlike the currently approved therapeutic for fracture healing (BMP2), our therapeutics improved functionality and reduced pain in addition to strengthening the bone. These optimized targeted bone anabolics were not only effective at healing bone fractures but they also demonstrated that they could be used to speed up spinal fusion. Additionally, we demonstrated that acidic oligopeptides have potential to be used to treat other bone diseases with damaged bone.</div><div>With these targeted therapeutics, we no longer have to limit bone fracture healing to casts or invasive surgeries. Rather, we can apply these promising therapeutics that can be administered non-invasively to augment existing orthopedic practices. As these therapeutics move into clinical development, we anticipate that they will be able to reduce the immobilization time that is the source of so many of the deadly complications associated with bone fracture healing, particularly in the elderly.</div>