A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica com débito cardíaco insuficiente, que configura uma das principais causas de morbidade e mortalidade. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) tem um papel importante na fisiopatologia da IC, e sua estimulação crônica afeta negativamente o coração por meio da vasoconstrição, retenção de água e sódio, remodelamento cardíaco e fibrose miocárdica. A angiotensina II é um componente ativo do SRAA e sua ação é relevante para a função e estrutura cardiovascular, sendo mediada pelo receptor AT1R. O AT1R é um receptor acoplado à proteína G que medeia a maior parte das ações biológicas do SRAA, no qual a ativação desse receptor capta sinais extracelulares e ativa as vias de transdução de sinal no interior da célula. O AT1R é expresso na maioria dos tecidos e sua ativação pode ocasionar vasoconstrição, retenção de água e a proliferação das células do músculo liso, assim como hipertrofia cardíaca. Estudos realizados em pacientes com IC para avaliar a associação do polimorfismo 1166A>C (rs5186) no gene do receptor tipo 1 da angiotensina II (AGTR1) na insuficiência cardíaca obtiveram resultados conflitantes. Dessa forma, o presente estudo avaliou o polimorfismo 1166A>C no gene do AGTR1 na suscetibilidade e progressão da insuficiência cardíaca em uma coorte de 312 pacientes com IC e em uma amostra de 153 indivíduos da população em geral (doadores de banco de sangue). Os desfechos analisados foram o número de hospitalizações decorrentes da IC e morte por todas as causas. O polimorfismo foi determinado pela reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real. As frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo 1166A>C nos pacientes com IC foram semelhantes àquelas dos doadores de banco de sangue. Quanto à progressão da IC, não se observou qualquer diferença estatisticamente significativa na incidência da mortalidade por todas as causas entre os portadores de diferentes genótipos do polimorfismo 1166A>C. Não houve diferença estatisticamente significativa também quanto ao número de hospitalizações nos diferentes genótipos. Assim sendo, os dados obtidos no presente estudo sugerem que o polimorfismo 1166A>C no gene AGTR1 não está associado com a IC ou com a sua progressão.

Algumas memórias entram em um período lábil após a evocação. Para persistir, devem passar por outro processo chamado reconsolidação. Uma das funções da reconsolidação da memória é a atualização de memórias existentes. Estados endógenos particulares concomitantes com a reconsolidação poderiam influenciar o armazenamento e a futura expressão da memória. Neste trabalho, exploramos se um processo endógeno ativado durante uma experiência natural/fisiológica ou uma intervenção farmacológica poderiam atualizar o conteúdo da memória. Usando um Condicionamento Aversivo ao Contexto em ratos, encontramos que o conteúdo endógeno da memória pode ser atualizado durante a reconsolidação por estímulos naturais como uma restrição de água, transformando uma memória prévia em uma memória dependente de estado. Essa atualização é mediada pelos receptores AT1 de Angiotensina no hipocampo dorsal e a infusão local de Angiotensina II humana (ANG II) mimetiza os efeitos da restrição de água na reconsolidação. Esta propriedade de atualização parece ser um processo geral da memória, tendo em conta que a administração sistêmica de morfina reproduz os efeitos encontrados com a restrição de água e a infusão local de angiotensina II. Esses achados trazem novos conhecimentos sobre a influência de eventos da vida diária na memória e ampliam a visão clássica da modulação endógena da consolidação da memória. / Some memories enter into a labile state after retrieval, requiring to be reconsolidated in order to persist. One functional role of memory reconsolidation is to update existing memories. Particular endogenous states that are concomitant with reconsolidation could influence the storage and future expression of memory. Here, we explored whether an endogenous process activated during a natural/physiological experience or pharmacological interventions can update memory content. Using the Contextual Fear Conditioning paradigm in rats, we found that endogenous content of memory can be updated during reconsolidation by natural events such as water deprivation, transforming a previous memory in a state-dependent memory. This updating is mediate by Angiotensin AT1 receptors activation in dorsal hippocampus. Furthermore, local infusion of human Angiotensin II (ANG II) mimics the water deprivation effects on memory reconsolidation. The property of endogenous update appears to be a general memory process, since systemic morphine injection reproduce the same effects obtained by water deprivation and local angiotensin II infusion on making a previously acquired memory state-dependent. These findings trigger new insights about the influence of daily life events on memory and extend the classical view of endogenous modulation of memory consolidation.

Introdução: o controle parcial das ações da angiotensina II (Ang-II) pode ser realizado pelo uso de bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA). Seus efeitos pró-aterogênico e prótrombótico têm sido alvo de estudos clínicos e experimentais na literatura científica internacional. Objetivos: avaliar os efeitos antiateroscleróticos e antitrombóticos de bloqueador do receptor da angiotensina II, a irbesartana, em modelo experimental de trombose arterial em coelhos submetidos à desendotelização aórtica e dieta rica em colesterol. Material e Métodos: foram analisados cinqüenta e dois coelhos Nova Zelândia, machos, brancos e pesando, em média, 2,96kg. Todos os animais foram submetidos à desendotelização aórtica por cateter Fogarty 3F e, a seguir, divididos em dois grupos. Ao grupo de tratamento ativo foi administrado irbesartana, na dose de 37,5mg⁄dia, via oral, e, ao grupo controle, placebo. Ambos os grupos receberam, durante vinte e oito dias, dieta rica em colesterol 0.33%. Ao final deste período, os animais foram mortos, após receberem tratamento indutor de trombose à base de veneno da víbora Russelis e adrenalina. Resultados: no grupo irbesartana, oito dos vinte e sete animais (29.6%) desenvolveram trombose arterial, comparativamente a quatorze dos vinte e cinco (56%) no grupo controle (p=0.064). A extensão média de trombose arterial, avaliada por vídeoplanimetria, foi de 78,3±111,4 mm2 no grupo controle, e 10,7±24,5 mm2, no grupo irbesartana (p=0.010). Ocorreu uma redução significativa das lesões ateroscleróticas caracterizadas por fibrose da íntima, fibrose da média e no escore global de lesão vascular nos animais que receberam irbesartana. No grupo irbesartana, a média do colesterol total foi 419.9 ± 377 mg/dl e, no grupo controle, 702.6 ± 279 mg/dl (P=0.004), LDL 340,6 ± 338 mg/dl e 561,7 ± 247 mg/dl (P=0.013), triglicérides 57,8± 28 mg/dl e 107,8± 19 mg/dl (P<0,001) e HDL 163,9 ± 115 mg/dl e 117,5 ± 184 mg⁄dl (P=NS) respectivamente. Conclusões: a irbesartana melhorou o perfil lipídico, reduziu a extensão da trombose arterial e o escore de resposta à lesão vascular, neste modelo experimental de lesão endotelial química e mecânica associados à hipercolesterolemia e vasoconstricção.

O estresse pode influenciar o comportamento reprodutivo em fêmeas, sendo a angiotensina II (Ang II) central um peptídeo que participa das respostas ao estresse e da modulação do comportamento sexual. A amígdala medial (MeA), importante estrutura reguladora deste comportamento, está fortemente envolvida na resposta ao estresse. O presente estudo tem por objetivo avaliar o efeito do estresse agudo por contenção na noite do proestro sobre a receptividade sexual, concentração plasmática de corticosterona e a participação da Ang II e MeA sobre estes efeitos. Foram utilizadas ratas Wistar adultas com ciclos estrais regulares. O protocolo de estresse agudo utilizado foi contenção por 15 min na noite do proestro. A participação da Ang II foi avaliada pela microinjeção de Ang II e antagonistas dos receptores de Ang II (losartan e PD12319) na MeA. Foi avaliado o quociente de lordose e a concentração plasmática de corticosterona em diferentes tempos. O estresse ou a microijeção de Ang II na MeA provocaram significativa redução do comportamento sexual. O bloqueio dos receptores AT1 ou AT2 presentes na MeA preveniram tanto o efeito do estresse como da microinjeção de Ang II neste núcleo sobre a receptividade sexual. O estresse provocou aumento da concentração plasmática de corticosterona e este efeito foi prevenido pelo bloqueio dos receptores AT1 na MeA. Concluímos que o estresse agudo por contenção na noite do proestro reduz o comportamento sexual e ativa o eixo HPA, e estes efeitos são mediados pela Ang II agindo na MeA. / Stress might influence the reproductive behavior in females, and central angiotensin II (Ang II) is a peptide that plays a role in the stress response and in the modulation of sexual behavior. The medial amygdala (MeA), an important structure that regulates this behavior, is strongly involved in the stress response. The aim of the present study was to evaluate the effect of acute restraint stress on the night of proestrus on sexual receptivity, plasma corticosterone concentration and the participation of Ang II and MeA in these effects. Adult female Wistar rats with regular estrous cycles were utilized. The acute stress protocol utilized was the restraint stress for 15 minutes on the night of proestrus. The participation of Ang II was evaluated by injecting Ang II and Ang II receptor antagonists (losartan and PD12319) into the MeA. The lordosis quotient and plasma corticosterone concentration were evaluated. Stress or the microinjection of Ang II into the MeA significantly reduced sexual behavior. The blockade of AT1 or AT2 receptors in the MeA prevented the effect of stress and the effect of Ang II microinjection into this nucleus on sexual receptivity. Stress caused an increase in plasma corticosterone and this effect was prevented by blockade of AT1 receptors in the MeA. We concluded that acute restraint stress on the night of proestrus reduces sexual behavior and activates the HPA, and these effects are mediated by Ang II acting in the MeA.

A Angiotensina II (Ang II) é um octapeptídeo que exerce múltiplas ações centrais e periféricas, entre as quais a modulação de alguns tipos de comportamentos. Estudos prévios demonstram que microinjeções de Ang II na amígdala medial (MeA) diminui o comportamento sexual em ratos machos. Para testar a hipótese de que a Ang II central está envolvida na modulação do comportamento sexual em fêmeas, este peptídeo foi injetado na MeA em ratas. Para isto foram utilizadas ratas Wistar adultas nas quais foram implantadas cânulas guias bilateralmente na amígdala medial por estereotaxia. Após a cirurgia estereotáxica, as ratas foram divididas em seis grupos experimentais: salina - controle (n = 11), 10 pg de Ang II (n = 10), 25 pg de Ang II (n = 11), 50 pg de Ang II (n = 11), 100 pg de Ang II (n = 11) e 200 pg (n = 11) . As microinjeções (0,3 μl) na amígdala medial foram realizadas na noite do proestro, quinze minutos antes do registro de comportamento sexual. O registro comportamental consistiu na observação da fêmea em proestro junto a um macho adulto por 15 minutos Os parâmetros comportametais analisados foram: quociente de lordose (número de lordose/número de montas), freqüência e duração de locomoção. Na manhã seguinte ao registro comportamental foi contado o número de óvulos destas fêmeas. Os resultados mostraram uma redução significativa no quociente de lordose nos grupos que receberam as doses de 100 e 200 pg de Ang II , enquanto que os demais grupos não apresentaram diferença significativa quando comparados com o controle. Este efeito parece não ser devido a uma inibição comportamental geral, pois tanto a freqüência como a duração de locomoção não demonstraram alterações significativas. Estes dados sugerem que a Ang II participa da modulação do comportamento sexual em ratas via MeA. / Angiotensin II (Ang II) is a regulatory peptide well known for its role in the control of fluid balance and cardiovascular function. Previous studies showed that the microinjection of this peptide intraventricular or into the medial amygdala (MeA) decreased sexual behavior in male rats. To test the hypothesis that brain Ang II is involved in the modulation of sexual behavior in female rats, this peptide was injected into the medial amygdaloid nucleus (MeA). The sexual behavior of female adult rats (lordosis reflex) was evaluated, 15 min after bilateral microinjection (0,3 μl) of saline - control and 5 doses of Ang II: 10 ,25, 50, 100 and 200 pg. Data (means ± SEM) were analized using a one-way ANOVA test. Pos hoc analyzes was performed using the Newman-Keuls test. Statistic significance was defined as p <0,05. The doses of 100 and 200 pg Ang II caused inhibition of lordosis quotient – LQ (number of lordosis/ number of mouts). However, this peptide no had effects on the frequency and duration of general locomotor behaviour or on ovulation as compared to saline group. These data suggest that Ang II, in MeA, could exert a neuromodulatory effects on sexual behaviour in female rats.

Introdução: o controle parcial das ações da angiotensina II (Ang-II) pode ser realizado pelo uso de bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA). Seus efeitos pró-aterogênico e prótrombótico têm sido alvo de estudos clínicos e experimentais na literatura científica internacional. Objetivos: avaliar os efeitos antiateroscleróticos e antitrombóticos de bloqueador do receptor da angiotensina II, a irbesartana, em modelo experimental de trombose arterial em coelhos submetidos à desendotelização aórtica e dieta rica em colesterol. Material e Métodos: foram analisados cinqüenta e dois coelhos Nova Zelândia, machos, brancos e pesando, em média, 2,96kg. Todos os animais foram submetidos à desendotelização aórtica por cateter Fogarty 3F e, a seguir, divididos em dois grupos. Ao grupo de tratamento ativo foi administrado irbesartana, na dose de 37,5mg⁄dia, via oral, e, ao grupo controle, placebo. Ambos os grupos receberam, durante vinte e oito dias, dieta rica em colesterol 0.33%. Ao final deste período, os animais foram mortos, após receberem tratamento indutor de trombose à base de veneno da víbora Russelis e adrenalina. Resultados: no grupo irbesartana, oito dos vinte e sete animais (29.6%) desenvolveram trombose arterial, comparativamente a quatorze dos vinte e cinco (56%) no grupo controle (p=0.064). A extensão média de trombose arterial, avaliada por vídeoplanimetria, foi de 78,3±111,4 mm2 no grupo controle, e 10,7±24,5 mm2, no grupo irbesartana (p=0.010). Ocorreu uma redução significativa das lesões ateroscleróticas caracterizadas por fibrose da íntima, fibrose da média e no escore global de lesão vascular nos animais que receberam irbesartana. No grupo irbesartana, a média do colesterol total foi 419.9 ± 377 mg/dl e, no grupo controle, 702.6 ± 279 mg/dl (P=0.004), LDL 340,6 ± 338 mg/dl e 561,7 ± 247 mg/dl (P=0.013), triglicérides 57,8± 28 mg/dl e 107,8± 19 mg/dl (P<0,001) e HDL 163,9 ± 115 mg/dl e 117,5 ± 184 mg⁄dl (P=NS) respectivamente. Conclusões: a irbesartana melhorou o perfil lipídico, reduziu a extensão da trombose arterial e o escore de resposta à lesão vascular, neste modelo experimental de lesão endotelial química e mecânica associados à hipercolesterolemia e vasoconstricção.

Algumas memórias entram em um período lábil após a evocação. Para persistir, devem passar por outro processo chamado reconsolidação. Uma das funções da reconsolidação da memória é a atualização de memórias existentes. Estados endógenos particulares concomitantes com a reconsolidação poderiam influenciar o armazenamento e a futura expressão da memória. Neste trabalho, exploramos se um processo endógeno ativado durante uma experiência natural/fisiológica ou uma intervenção farmacológica poderiam atualizar o conteúdo da memória. Usando um Condicionamento Aversivo ao Contexto em ratos, encontramos que o conteúdo endógeno da memória pode ser atualizado durante a reconsolidação por estímulos naturais como uma restrição de água, transformando uma memória prévia em uma memória dependente de estado. Essa atualização é mediada pelos receptores AT1 de Angiotensina no hipocampo dorsal e a infusão local de Angiotensina II humana (ANG II) mimetiza os efeitos da restrição de água na reconsolidação. Esta propriedade de atualização parece ser um processo geral da memória, tendo em conta que a administração sistêmica de morfina reproduz os efeitos encontrados com a restrição de água e a infusão local de angiotensina II. Esses achados trazem novos conhecimentos sobre a influência de eventos da vida diária na memória e ampliam a visão clássica da modulação endógena da consolidação da memória. / Some memories enter into a labile state after retrieval, requiring to be reconsolidated in order to persist. One functional role of memory reconsolidation is to update existing memories. Particular endogenous states that are concomitant with reconsolidation could influence the storage and future expression of memory. Here, we explored whether an endogenous process activated during a natural/physiological experience or pharmacological interventions can update memory content. Using the Contextual Fear Conditioning paradigm in rats, we found that endogenous content of memory can be updated during reconsolidation by natural events such as water deprivation, transforming a previous memory in a state-dependent memory. This updating is mediate by Angiotensin AT1 receptors activation in dorsal hippocampus. Furthermore, local infusion of human Angiotensin II (ANG II) mimics the water deprivation effects on memory reconsolidation. The property of endogenous update appears to be a general memory process, since systemic morphine injection reproduce the same effects obtained by water deprivation and local angiotensin II infusion on making a previously acquired memory state-dependent. These findings trigger new insights about the influence of daily life events on memory and extend the classical view of endogenous modulation of memory consolidation.

O sistema renina - angiotensina tem um papel importante e bem descrito na modulação do sistema cardiovascular. Sua participação em processos cognitivos tem sido assunto de diversos trabalhos. É de particular interesse a modulação da memória pela ação de seus metabólitos funcionais, angiotensina II (AII) e IV (AIV), no sistema nervoso central. Apesar dos diversos trabalhos abordando o assunto, o papel da AII no processamento da memória continua controverso. Para tentar aprofundar essa questão utilizamos o paradigma da esquiva inibitória de uma única sessão em conjunto com a infusão intra-hipocampal de AII, AIV, e antagonistas AT1 ou AT2. Ratos foram implantados com cânulas na região CA1 do hipocampo dorsal, alguns dias depois da cirurgia foram treinados em uma tarefa de esquiva inibitória e, em tempos diferentes após o treino, foram infundidos com veículo ou uma das drogas descritas acima. Os animais foram testados 3 ou 24 h após o treino; no primeiro caso para avaliar memória de curta duração (STM) e para avaliar memória de longa duração (LTM) no segundo. Verificou-se um efeito amnésico para a AII na consolidação da LTM e STM quando infundida imediatamente ou 30 min pós-treino, e na evocação da LTM quando infundida 15 min antes do teste. O efeito amnésico da AII parece ser modulado exclusivamente por sua ação em receptores AT2, não tendo participação nem receptores AT1, nem sua conversão endógena em AIV. A AII endógena não parece ter qualquer participação na formação da memória de esquiva inibitória.

Memoria para optar al Título Profesional de Químico Farmacéutico / El fibroblasto cardíaco (FC) es la célula encargada de la homeostasis de la matriz extracelular (MEC), cumpliendo un rol estructural en el tejido cardíaco. Además, participan en el proceso inflamatorio aportando con citoquinas y quimioquinas; y también de esta forma participan en la homeostasis. El FC es capaz de expresar moléculas de adhesión celular como por ejemplo ICAM-1 y VCAM-1 lo que favorece la respuesta inflamatoria y el reclutamiento de leucocitos. Se conoce que Angiotensina II (ANG II) es un fuerte inductor de respuestas inflamatorias, pero se desconoce si en FC aumenta ICAM-1 y VCAM-1. La Resolvina E1 (RvE1) es un mediador lipídico que participa activamente en la resolución de la inflamación, y se desconoce si la RvE1 modula las respuestas inflamatorias inducidas por ANG II. El objetivo de este trabajo fue estudiar las vías transduccionales que son activadas por un estímulo proinflamatorio como la ANG II y un estímulo proresolutivo como la RvE1, determinando además su rol como moduladores de la expresión de proteínas de adhesión en el FC. Se demostró que tanto ANG II como RvE1 activan la vía transduccional ERK1/2 y que RvE1 modula la actividad de ésta frente al estímulo de ANG II. Igualmente se evidenció que ANG II aumentó la expresión de ICAM-1 y que el pretratamiento con RvE1 disminuye este efecto de ANG II sobre el FC, lo cual se tradujo en la disminución de la adhesión de monocitos derivados del bazo (SMC) a FC inducida por ANG II. Los resultados de este trabajo sugieren que ANG II induce la adhesión de SMC a FC a través de ICAM-1, lo cual fue prevenido por RvE1 mediante la modulación de la actividad enzimática de ERK1/2 / RESOLVINA-E1 PREVENTS THE INCREASE OF ICAM-1 INDUCED BY ANGIOTENSIN II IN CARDIAC FIBROBLASTS Cardiac fibroblast (FC) is the cell responsible for the homeostasis of the extracellular matrix (ECM), fulfilling a structural role in cardiac tissue. In addition, they participate in the inflammatory process contributing with cytokines and chemokines; and also in this way they participate in homeostasis. FC is capable of expressing cell adhesion molecules such as ICAM-1 and VCAM-1, which favors the inflammatory response and leukocyte recruitment. It is well known that Angiotensin II (ANG II) is a strong inducer of inflammatory responses, but it is unknown if in FC increases ICAM-1 and VCAM-1. Resolvin E1 (RvE1) is a lipid mediator that actively participates in the resolution of inflammation, and it is unknown whether RvE1 modulates the inflammatory responses induced by ANG II. The objective of this work was to study the transduction signalling pathways that are activated by a proinflammatory stimulus such as ANG II and by a proresolutive stimulus such as RvE1, also determining its role as modulators of the expression of cell adhesion protein in the FC. We show that both ANG II and RvE1 activate the transduction pathway ERK1/2 and that RvE1 modulates its activity against the stimulation of ANG II. We also shows that ANG II increased the expression of ICAM-1 and that pretreatment with RvE1 decreased this effect of ANG II on FC, which translated into a decrease in the adhesion of monocytes cells derived from the spleen (SMC) to FC induced by ANG II. The results of this work suggest that ANG II induces the adhesion of SMC to FC through ICAM-1, and RvE1 prevented this effect by modifying the enzymatic activity of ERK1/2

Os objetivos deste trabalho foram investigar a modulação exercida pela infusão de angiotensina II (Ang II) sobre expressão de receptor B1 (RB1), mecanismos envolvidos nesta modulação, papel do RB1 na reatividade de anéis de aorta e os efeitos do antagonismo in vivo do RB1 na hipertrofia e inflamação vascular. Observamos que a Ang II causou hipertensão o que não foi afetado pelo tratamento com apocinina e com antagonista de RB1. Na aorta de ratos hipertensos observamos: indução de expressão de RB1, aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e da atividade do NF-<font face=\"symbol\">kB em relação ao grupo Controle e o tratamento com apocinina reduziu estes parâmetros. O agonista de RB1 causou vasodilatação dependente de endotélio e de óxido nitrito na aorta dos ANG II. A aorta dos ANG II apresentou hipertrofia, maior atividade da ERK1/2 e expressão de interleucinas, disfunção endotelial e o antagonismo de RB1 reduziu estes parâmetros, sem alterar disfunção endotelial. Nossos resultados fornecem esclarecimentos sobre a modulação de RB1 e sua funcionalidade na aorta de ratos. / We investigated whether angiotensin II (Ang II) infusion modulates in vivo the kinin B1 receptor (B1R) expression, the mechanisms involved in this process, the role of the B1R activation in aorta and the effect of B1R antagonism in vivo upon vascular hypertrophy and inflammation. Ang II induced hypertension in Wistar was not affected by treatments with apocynin or B1R antagonism. The aorta of hypertensive rats presents: B1R expression, increased superoxide anion and NF-<font face=\"symbol\">kB activity and apocynin treatment reduced those parameters. The B1R agonist promoted endothelium and NO-dependent dilation in aorta of Ang II rats. The aorta of Ang II rats presented hypertrophy, increased MAPKs activity and interleukins expression and the B1R antagonism reduced those parameters. Those data indicated that Ang II can induce B1R expression in aorta and this receptor could participate in Ang II-induced vascular hypertrophy and inflammation.