Les interventions chirurgicales avec prothèses pour défauts de soutènement ont déjà nécessité l'implantation de plus d'un million de prothèses dans le monde. L'indication des prothèses de soutènement synthétiques non résorbables a permis de diminuer les récidives à court terme mais présente une incidence non négligeable de complications postopératoires. Le taux de réinterventions reste encore trop élevé. Cette thèse a pour objectif d'apporter de nouvelles propriétés à ces prothèses de polypropylène, pour à la fois améliorer leur résistance à l'infection et permettre leur visualisation en IRM clinique. Des treillis libérant des antibiotiques de façon contrôlée sont développés par enduction de polymère dégradable et biocompatible contenant des antibiotiques. Cette enduction présente une activité antibactérienne in vivo significative. Une autre enduction de polymères dégradables ou non dégradables, par une technique de pulvérisation par aérographie, permet une visualisation en IRM des treillis in vitro et après implantation. La stabilité du polymère greffé avec l'agent de contraste autorise une visualisation des treillis pendant au moins douze mois. / Surgical procedures with synthetic meshes have yet allowed more than one million operations. Non absorbable synthetic mesh used has permitted to decrease clinical recurrence at short term, but post operative complications still exist. Re operation rate is still too high. This study aims to develop new properties for those polypropylene meshes, such as infection resistance and MRI visualization. Meshes with controlled release of antibiotics were obtained after polymer coating and showed a significant in vivo antibacterial effect. Another mesh coating, with an aerograph procedure, has allowed MRI mesh visualization. To visualize by MRI, meshes after implantation, two new MRI visible polymer (degradable and non degradable) were coated onto meshes using an airbrush system. This coating allows the visualization of meshes in vitro and in vivo with experimental and clinical MR equipments. The stability of the MRI visible polymers permits to in vitro to visualize meshes during at least one year.

Les bactéries doivent s'adapter rapidement aux modifications de leur environnement en ajustant leur modèle d'expression génétique et leurs activités enzymatiques. Dans la plupart des cas, les variations de leur habitat impliquent de petites molécules que les bactéries peuvent détecter et auxquelles elles peuvent réagir. Le ribosome, la machinerie de la cellule qui catalyse la formation de la liaison peptidique, est capable de détecter les métabolites ou les antibiotiques afin de réguler l'expression des gènes, où le peptide naissant au sein du ribosome est capable d’induire l’arrêt de la traduction. Dans ce mécanisme, le peptide en cours de traduction (peptide d'arrêt) bloque le ribosome en interagissant avec les parois du tunnel ribosomal correspondant à la cavité par laquelle le peptide atteint le cytoplasme. L'arrêt peut dépendre uniquement de la séquence du peptide ou bien nécessiter la liaison d’une petite molécule. L’arrêt du ribosome en cours de traduction contrôle à son tour l'expression sur le même ARNm d'un gène situé en aval. Malgré plusieurs études biochimiques et structurales antérieures, le mécanisme exact de détection de ces petits métabolites par le peptide d’arrêt est encore inconnu. Mon travail de doctorat a porté sur : (1) comprendre comment de petites molécules sont détectées par les peptides d'arrêt ribosomaux, et (2) un cas particulier d'arrêt de la traduction dépendant du ligand : la détection des antibiotiques par des peptides d'arrêt courts.Pour répondre au premier problème, j'ai étudié biochimiquement et structurellement un nouveau peptide d'arrêt (appelé SpeFL) qui détecte l’ornithine (un petit métabolite) et qui est codé en amont de l'opéron speF chez Escherichia coli. La structure cryo-EM que j'ai résolue a révélé comment l’ornithine est détectée de manière très spécifique par un complexe ribosomal en cours de traduction. De plus, j'ai montré que le mécanisme d'induction du gène en aval speF implique un arrêt du ribosome au niveau de speFL empêchant ainsi une terminaison prématurée de la transcription Rho-dépendante.Dans la deuxième partie de ma thèse, je me suis concentrée sur la façon dont un antibiotique ciblant les ribosomes, l'érythromycine, est détecté par un peptide d'arrêt court. L'érythromycine est capable de bloquer la traduction de manière séquence-dépendante, où le motif (+)X(+) est le motif principal de blocage. Des données biochimiques publiées antérieurement suggèrent que l'encombrement stérique et électrostatique causé par le premier acide aminé chargé positivement (+) empêche l'addition du second, arrêtant ainsi le ribosome en cours de traduction. La résolution de la structure cryo-EM d'un ribosome arrêté par un peptide MKFR en présence d'érythromycine suggère le contraire, ce qui ouvre la voie à d'autres recherches sur le sujet. / Bacteria need to rapidly adapt to the changing environment by adjusting their gene expression patterns and enzymatic activities. In most cases, the variations in their habitat involve small molecules that bacteria are able to sense and respond to. The ribosome, the machinery of the cell that catalyzes peptide bond formation, is able to detect metabolites or antibiotics to regulate gene expression via nascent-chain mediated translational arrest. In this mechanism, the peptide that is being translated (arrest peptide) stalls the ribosome by interacting with the walls of the ribosomal tunnel, the cavity through which it reaches the cytoplasm. The arrest may depend solely on the sequence of the peptide or need a small molecule to be triggered. Ribosomal stalling in turn, controls the expression of a gene that is located downstream on the same mRNA. Despite previous biochemical and structural studies, the exact mechanism of sensing of small metabolites by the nascent chain is still unknown. My PhD work focused on: (1) understanding how small molecules are sensed by ribosomal arrest peptides, and (2) a special case of ligand-dependent translational arrest: drug sensing by short arrest peptides.To address the first issue, I studied biochemically and structurally a novel L-ornithine sensing arrest peptide (SpeFL) encoded upstream the speF operon in Escherichia coli. The cryo-EM structure that I solved revealed how a small molecule is sensed by a ribosome nascent chain complex in a highly specific manner. Besides, I showed that the mechanism of induction of the downstream gene speF involves ribosomal arrest at speFL preventing premature Rho-dependent transcriptional termination.On the second part of my thesis, I focused on how a ribosome-targeting antibiotic, erythromycin, is sensed by a short arrest peptide. Erythromycin is able to block translation in a sequence dependent manner, with the (+)X(+) motif being the main stalling motif. Previously published biochemical data suggest that steric and static hindrance caused by the first positively charged amino acid prevents the addition of the second one arresting the ribosome. I solved the cryo-EM structure of a ribosome arrested by an MKFR peptide in the presence of erythromycin that shows otherwise and opens up further investigation on the matter.

Staphylococcus aureus d'origine communautaire (SARM-C) est responsable d'infections sévères comme la pneumonie nécrosante. La leucocidine de Panton-Valentine (PVL), l'Hémolysine-α(Hla) et la protéine A (Spa) sont les facteurs de virulence impliqués dans cette infection. L'analyse bibliographique montre que les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont la principale cible de la PVL et que les α-défensines secrétées par les PNN peuvent neutraliser des toxines bactériennes. De plus, il est montré que des antibiotiques modulent la sécrétion des facteurs de virulence par S. aureus. Dans ce contexte, nous avons étudié l'effet des défensines sur la cytotoxicité de la PVL ainsi que l'effet des antibiotiques seuls et couplés aux défensines sur la production de PVL, Hla et Spa par des SARM-C. Nous montrons pour la première fois que les défensines peuvent diminuer la cytotoxicité de la PVL. Dans la deuxième partie du travail personnel, nous avons observé que l'effet de faibles concentrations d'antibiotique sur les SARM- C dépendait de l'antibiotique et du facteur de virulence. La clindamycine et le linézolide diminuent la PVL, Hla et Spa alors que la tigécycline supprime essentiellement la production de PVL. La daptomycine et la vancomycine n'ont pas d'effet. Nous avons démontré que l'effet des α-défensines couplé aux antibiotiques sur la virulence concerne essentiellement Spa. De façon intéressante, les α-défensines couplé aux antibiotiques ne diminuent pas la production de Spa pour le clone USA300 contrairement aux autres SARM-C, ce qui pourrait expliquer la sévérité de ses infections et son succès épidémique / Community Acquired Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) induce severe diseases such as necrotizing pneumonia. Panton-Valentine Leucocidin (PVL), Hémolysine-α(Hla) and protein A (Spa) are important virulence factors involved in this infection. The literature review shows that polymorphonuclear neutrophils (PMNs) are the target cells of PVL action in lungs and α-defensins secreted by PMNs have the capability to neutralize bacterial toxins. Moreover, low concentrations of antibiotic can modulate virulence factor production by S. aureus. In this context, the goal of this work was to study the impact of defensins on various cytotoxicity effects induced by PVL on human PMNs and to study the effect of antibiotics combined with defensins on the production of PVL, Hla and Spa by CA-MRSA. We show for the first time that α-defensins can decrease PVL toxicity mainly interacting with pore formation. Secondly, we show that low concentrations of antibiotic s’ effect on CA-MRSA virulence expression depend on the antibiotic and the virulence factor. Clindamycin and linezolid consistently suppress the expression of PVL, Hla and Spa by CA-MRSA, whereas tigecycline specifically suppress PVL expression. Daptomycin and vancomycin have no significant effects at these concentrations. For the first time, we demonstrate that the modulatory effect of α-defensins on virulence, in conjunction with antibiotics, mainly regards Spa production. Interestingly, antibiotics and defensins do not decrease Spa expression in USA300, unlike in other CA-MRSA clones. It could explain the severity of USA300 related infections and the spreading success of this CA-MRSA lineage

Cette thèse est consacrée à l’étude de la synthèse totale de la ripostatine A, un antibiotique inhibiteur de l’ARN polymérase des bactéries, isolé en 1995 à partir de la myxobactérie Sorangium cellulosum. La ripostatine A est caractérisée par une lactone à 14 chaînons et un lactol à 6 chaînons ; elle comporte trois doubles liaisons et trois centres stéréogènes. Les deux voies de synthèse envisagées de la ripostatine A comportaient comme étapes clés une cycloaddition 1,3-dipolaire d’oxyde de nitrile et une macrolactonisation. Des accès stéréocontrôlés à deux précurseurs importants comportant un motif 1,4-diène ont été développés, notamment à l’aide d’une carboalumination d’alcyne. Des β-hydroxycétones, précurseurs avancés dans la synthèse, ont été obtenues à partir de ces 1,4 diènes. Un couplage de Stille, entre un alcénylstannane qui a été synthétisé et un halogénure dérivé d’une des β-hydroxycétones préparées, reste à réaliser afin d’assembler le squelette de la ripostatine A. / This thesis is dedicated to the study of the total synthesis of ripostatin A, an antibiotic which inhibits eubacterial RNA polymerase, isolated in 1995 from the myxobacteria Sorangium cellulosum. Ripostatin A is characterized by a 14 membered lactone and a 6 membered lactol, it contains three double bonds and three stereogenic centers. The two synthetic routes envisaged for ripostatin A included as key steps a nitrile oxide 1,3 dipolar cycloaddition and a macrolactonisation. Stereocontroled accesses to two important precursors containing a 1,4-diene moiety were developed, using in particular an alkyne carboalumination. Advanced precursors, β-hydroxyketones, were obtained from these 1,4 dienes. A Stille coupling between a synthesized stannane and an halide derived from one of the β-hydroxyketones, remains to be realized in order to assemble the skeleton of ripostatin A.

Les systèmes à délivrance de médicaments sont des technologies conçues pour administrer des molécules actives de façon optimisée afin d’améliorer leurs effets thérapeutiques tout en minimisant les effets secondaires. En effet, ces systèmes permettent une libération au niveau d’une cible thérapeutique. Les particules de type «cage» ont récemment attiré une attention particulière en raison de leur capacité accrue à (co)incorporer et à protéger des molécules actives vis-à-vis de dégradations in vivo. Les cyclodextrines (CDs) sont des exemples type de molécules "cage", possédant une cavité hydrophobe et une surface extérieure hydrophile. Nous avons élaboré tout d’abord des assemblages supramoléculaires à base de CDs d'environ 100 nm par une méthode douce consistant à mélanger deux solutions aqueuses de polymères neutres : 1) polymère de β-CD et 2) dextrane greffé avec la benzophénone, molécule invitée formant des complexes d’inclusion avec les CDs. La procédure de préparation « verte» en une seule étape rend la formulation attractive, malgré sa relativement faible capacité d’encapsulation (5%pds). Afin d'améliorer cete charge, nous avons élaboré des particules hybrides organiques-inorganiques (MOFs) à base de CDs. Avantageusement, les CD-MOF comportent non seulement des cavités de CD, mais aussi de larges pores engendrés lors l’auto-assemblage de CDs. Le lansoprazole a été incorporé avec succès (23%pds) dans les CD-MOFs et nous avons montré que chaque CDs était capable d’accueillir une molécule de principe actif. Cependant, l’inconvénient majeur des CD-MOFs est leur faible stabilité en milieu aqueux, limitant leur domaine d’application. Une modification de surface est apparue donc nécessaire pour améliorer leur stabilité. Notre stratégie a été d’incorporer les CD-MOFs dans des matrices d'acide polyacrylique (PAA). Des microsphères composites d’environ 650 nm ont été élaborées avec succès et ont permis une bonne stabilité et une libération prolongée sur plus de 48 h. Avantageusement, ces particules composites n’étaient pas toxiques in vitro même à des concentrations élevées. Ainsi, nous nous sommes orientés vers l’étude comparative de MOFs plus stables dans l’eau, à base de trimesate de fer. Les MIL-100 (Fe) (Material of Institute Lavoisier) figurent parmi les premiers MOF étudiés en tant que nanomédicaments (nanoMOFs). Ces particules, parfaitement stables dans l'eau, se dégradent dans des milieux contenant des phosphates en perdant rapidement leur caractère cristallin et leurs ligands constitutifs. De façon étonnante, nous avons constaté que malgré leur dégradation, ces MOFs conservent leur taille intacte. Une analyse approfondie basée sur la microscopie de Raman a permis d’obtenir des informations pertinentes sur la morphologie et la composition chimique de particules individuelles. Ainsi, il a été montré qu’un front d'érosion délimitait nettement un cœur intact et une coquillé inorganique érodée. Cependant, ni l’encapsulation ni la modification de surface des MOFs n’altérait leur intégrité. Enfin, nous avons étudié la co-encapsulation de deux molécules actives utilisées en combinaison (amoxicilline et clavulanate de potassium) dans les nanoMOFs stables à base de MIL-100 (Fe). Les antibiotiques ont été incorporées par imprégnation et chaque molécule s’est localisée préférentiellement dans un compartiment (large ou petite cage) corroborant parfaitement les simulations par modélisation moléculaire. De plus, il a été découvert, de manière surprenante, qu’un grand nombre de nanoMOFs se localisait au voisinage des bactéries (S.aureus) dans des cellules infectées. En se dégradant dans ces cellules, les nanoMOFs contenant les antibiotiques ont réduit de manière importante la charge bactérienne intracellulaire. Ces études révèlent le potentiel des particules de type «cage» pour une incorporation efficace de molécules actives et leur libération contrôlée et ouvrent de nombreuses possibilités d’application. / Drug delivery systems are engineered technologies to administer pharmaceutical ingredients to improve their therapeutic effects, aiming at minimizing their side effects by means of targeted delivery and/or controlled release. “Cage” particles recently drew special attention since they could act as “drug containers” which potentially load large amount of drugs, improve their stability and offer the possibilities to co-encapsulate synergetic drugs. Cyclodextrins (CDs) are typical “cage” molecules with a hydrophobic cavity and a hydrophilic outer surface. Taking advantage of the host-guest interactions between β-CD and benzophenone (Bz), CD based nanoparticles (CD-NPs) were the first formulation investigated. CD-NPs of around 100 nm were instantaneously produced by mixing two aqueous solutions of neutral polymers: 1) poly-CD containing β-CDs, and 2) Bz grafted Dex (Dex-Bz). The “green” and facile preparation procedure makes it attractive formulation, whereas its limitation lies on the low drug payloads (~ 5 wt%). In order to improve the drug loading capacity of CDs, porous CD based metal organic frameworks (CD-MOFs) were synthesized, which contain not only CD cavities, but also large pores built up by CDs self-assembly. Lansoprazole (LPZ) was incorporated in CD-MOF microcrystals (~ 6 µm) reaching payloads as high as 23.2 ± 2.1% (wt). Remarkably, each CD cavity was able to host a drug molecule, offering new opportunities for the use of CD-MOFs for drug delivery purposes. However, these particles disassembled in aqueous media, which limits their application for oral and intravenous administration. Surface modification is therefore necessary to improve their stability in water. The drug loaded CD-MOF nanocrystals (~ 650 nm) were successfully embedded in polyacrylic acid (PAA) polymer matrices. The composite microspheres exhibited spherical shapes and sustained drug release over a prolonged period of time (over 48 h). Drug loaded MOF/PAA composite microspheres were not toxic in vitro (cell viability ~ 90%) even at very high concentrations up to 17.5 mg/mL. MOF/PAA composite microspheres constitute an efficient and pharmaceutically acceptable MOF-based carrier for sustained drug release. However, the process of surface modification was complicated and lead to larger particles and reduced drug payloads. Water-stable MOFs are a novel type of hybrid particles, showing a high potential as drug carriers. Iron trimesate MOFs, namely, MIL-100 (Fe) (MIL stands for Material of Institute Lavoisier) was among the first nano-scaled MOFs used for drug delivery. These particles were stable in water but degraded in phosphate buffer saline (PBS) losing their crystallinity and constitutive trimesate linkers. However, it was discovered that they kept their morphology intact. A thorough analysis based on Raman microscopy was carried on to gain insights on both the morphology and chemical composition of individual particles. It was evidenced the formation of a sharp erosion front during particle degradation. Noteworthy, the MOFs did not degrade during drug loading nor surface modification. Co-encapsulation of two synergic antibiotics (amoxicillin and potassium clavulanate) in MIL-100 (Fe) nanoMOFs was achieved following a “green” procedure by soaking nanoMOFs in aqueous solutions of both drugs. Molecular modelling showed that each drug preferentially located in a separate nanoMOF compartment. Surprisingly, nanoMOFs were prone to co-localize with bacteria once internalized in infected macrophages. NanoMOFs acted synergistically with the entrapped drugs to kill intracellular S. aureus, in vitro. These results pave the way towards the design of engineered nanocarriers in which each component synergistically plays a role in fighting the disease. These studies unravel the potential of “cage” particles for efficient drug entrapment and controlled release and open numerous possibilities for applications.

Développement d'une plateforme microfluidique pour la microbiologie quantitative. La plateforme permet la culture de milliers de colonies en parallèle dans des micro-gouttes. L'utilisation de tableau statique pour stocker les gouttes permet non seulement leur observation dans le temps pour des analyses dynamiques mais également la récupération de n'importe quelle goutte pour des études complémentaires. Nous avons également développé un outil permettant de soumettre les gouttes à des gradients chimiques directement sur la plateforme dont nous présentons les mécanismes physiques. Nous avons développé un software d'analyse des données générées par la plateforme pour l'étude de modèles de croissance bactérienne ainsi que l'impact des antibiotiques sur leur prolifération. / Development of a microfluidic chip for quantitative microbiology. The chip allow for parallel culture of thousands bacterial colonies in micro-droplets stored in static array. The 2D-array enable not only the visualisation of each colonies in timelapse experiment but also the extraction of any of them out of the chip at any time for further analysis (PCR, re-culture,...). The platform is adaptable to a concentration gradient producer, for which we present the physical understanding of working mechanism, that can apply different chemical environments to each colony. We developed in parallel a software that perform the analysis of the data generated by the platform to adress bacteria growth studies as well as the impact of antibiotics on bacteria proliferation.

Des antibiotiques sont introduits de façon chronique dans les sols lors de l’épandage des matières fertilisantes d’origine résiduaire (MAFOR), telles que le fumier ou les boues de station d’épuration. La dissémination de ces polluants dans l’environnement présente un risque à long terme pour la santé en raison notamment de l’apparition de résistances aux antibiotiques. L’origine et les propriétés des MAFOR peuvent influencer le devenir ultérieur des antibiotiques dans les sols. Ce devenir et les effets des antibiotiques sur les organismes vivants dépendent de leur (bio)disponibilité. Peu de données existent sur la (bio)disponibilité des antibiotiques dans les sols car elles sont conditionnées par le développement de méthodes d’extraction et d’analyse des molécules à de faibles teneurs, dans des matrices organo-minérales complexes. Ce travail de recherche se focalise sur les liens entre nature des MAFOR, devenir et biodisponibilité des antibiotiques dans les sols, et impacts sur les micro-organismes du sol. Des méthodes chimiques ont été développées pour estimer la (bio)disponibilité et le devenir de deux antibiotiques (ciprofloxacine et sulfaméthoxazole) et de certains produits de transformation dans les sols amendés par des MAFOR et incubés au laboratoire. Un modèle a été utilisé pour décrire le devenir du sulfaméthoxazole et de son métabolite principal dans les sols en fonction de l’évolution de la matière organique de la MAFOR ; ceci a permis de montrer que le co-métabolisme pouvait être à l’origine de la biodégradation des molécules et de la formation de résidus non-extractibles. Enfin, ces données chimiques ont été confrontées à des mesures biologiques : la (bio)disponibilité des antibiotiques mesurée à l’aide de différentes extractions aqueuses a été reliée à leur biodégradation par des micro-organismes adaptés dans les sols ou à leur toxicité sur les activités nitrifiantes microbiennes des sols. Ce travail a permis d’obtenir des résultats originaux qui pourront être utiles pour une évaluation des risques liés à la dispersion des antibiotiques dans l’environnement. / Antibiotics are chronically introduced in soils through the application of exogenous organic matter (EOM) such as manure or sewage sludge. The environmental dissemination of these pollutants presents a long-term risk for health particularly due to the acquisition of antibiotic resistances. The origin and the properties of EOM can influence the antibiotic behavior in soils. This behavior and the potential impact on living-organisms depends on the antibiotic (bio)availability. Few data about the antibiotic bioavailability in soils exist and increasing knowledge is conditioned by the development of extraction and analytical methods for molecules at low concentrations in complex organomineral matrices. This research work focuses on the link between the MAFOR type, the behavior and the bioavailability of antibiotics in soils, and their impacts on soil microorganisms. Chemical methods were developed to assess the(bio)availability and the behavior of two antibiotics (sulfamethoxazole and ciprofloxacin) and some transformation products in EOM-amended soils incubated in controlled conditions. A modelling approach was used to describe the behavior of sulfamethoxazole and its main metabolite in soils as a function of the organic matter evolution; the modelling results suggest that co-metabolism was responsible for the molecule mineralization and the formation of biogenic non-extractable residues. Finally chemical data were confronted to biological measures: the (bio)availability of antibiotics estimated through different aqueous extractions was related to their biodegradation by adapted soil microorganisms or to their toxicity on soil microbial activities. Original results were obtained in this work and will be useful to assess the risk related to the antibiotic dispersion in the environment.

La mastoïdite aiguë est l'une des complications les plus courantes de l'otite moyenne aiguë chez les enfants de moins de deux ans. Selon notre revue de la littérature, aucune directive nationale ou internationale ni étude prospective n’ont été émises concernant la sécurité des traitements de relai antibiotiques oraux ou intraveineux en période post-opératoire des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne. L’objectif de cette étude est de comparer les traitements antibiotiques post-opératoires oraux et intraveineux des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne chez l’enfant. Une étude de cohorte rétrospective par consultation de dossiers hospitaliers a été effectuée. Deux groupes d'enfants (n = 29) ayant subi une intervention chirurgicale appropriée, ont été comparés selon leurs données démographiques, selon le type d'antibiotiques utilisés en période postopératoire, selon la durée de leur hospitalisation ainsi que selon la prévalence des complications. Les deux groupes ont révélé des durées équivalentes d'hospitalisation et de traitement. Le groupe ayant reçu un traitement antibiotique intraveineux a présenté 14,3% de complications mineures (n = 2) et 7,1% de complications majeures (n = 1). Le groupe ayant reçu un traitement antibiotique oral a présenté 6,7% de complications mineures (n = 1) mais aucune complication majeure. Cette étude soutient l'idée que, dans la population pédiatrique, un drainage chirurgical adéquat des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne peut être suivi par un traitement antibiotique oral en toute sécurité avec des résultats similaires au traitement intraveineux post-opératoire. / Acute mastoiditis is one of the most common complication of acute otitis media in children under two years old. To our knowledge, neither guidelines have been published nor prospective study has compared the oral and intravenous post-operative antibiotic treatments of mastoïditis. Our objective was to compare the oral and intravenous post-operative treatments of pediatric acute mastoiditis without intracranial complication. A retrospective cohort study was done. Two groups of children (n = 29) diagnosed with acute mastoiditis without intracranial complication, who has been operated, were compared by the demographics, the type of antibiotics, the durations of hospitalization and postoperative treatment and the incidence of complications. Both groups had equivalent duration of hospitalization and postoperative treatment. The intravenous group had 14,3% of minor complications (n = 2) and 7,1% of major complications (n = 1). The oral group had 6,7% of minor complications (n = 1) without any major complication. This study supports the notion that, in the pediatric population, adequate surgical drainage of acute mastoiditis without intracranial complication can be followed by discharge with oral antibiotics to achieve the same satisfactory and safe outcomes of intravenous treatment.

Le traitement antibiotique local de l'infection osseuse par le polyméthacrylate de méthyle (PMMA), chargé de gentamicine ou de tobramycine, montre actuellement des limites. Ses inconvénients sont liés à la non résorbabilité du PMMA et à la rétention d'une grande partie de l'antibiotique intégré au PMMA. L’association fréquente à l’infection de pertes de substance osseuse a favorisé la recherche de vecteurs d’antibiothérapie locale, alternative au PMMA, parmi les substituts de comblement osseux résorbables et ostéoconducteurs. Les ciments phosphocalciques (CPC) pourraient devenir parmi les plus performants dans cette utilisation. Ils sont biocompatibles et offrent avec le Dicalcium Phosphate-ß-Tricalcium Phosphate (DCPD-ß-TCP), un CPC, la possibilité d'obtention d'un mélange DCPD-ß-TCP-gentamicine à une température de 43°C n'altérant pas l'antibiotique, contrairement aux céramiques phosphocalciques qui sont fabriquées par frittage à très haute température. Le but de notre travail était de tester in vitro (élution d’antibiotique) et in vivo (essai de traitement d'ostéite expérimentale) le DCPD-ß-TCP-gentamicine comme alternative possible au PMMA-gentamicine. [...] / Local antibiotic treatment of osteomyelitis is based on the use of gentamicin- (or tobramycin-) loaded polymethylmethacrylate (PMMA). These two aminoglycosides are effective against most cultured orthopedic microorganisms, including Staphylococcus aureus, the most frequent cause of infection. The extensive use of PMMA as a Local Antibiotic Delivery System (LADS) has various disadvantages. Firstly, only a small proportion (about 5 to 17%) of the antibiotic is released by the cement (trapping effect). Secondly, the most significant problem is that PMMA is not resorbable and presents a physical obstacle to osteogenesis. A second surgical operation is therefore always required to remove the PMMA and to fill the cavity caused by bone loss with a bone graft or a synthetic substitute. Several absorbable synthetic substitutes, such as calcium phosphate ceramics, calcium sulfate, and polymers of polylactic-polyglycolic acids, have been investigated as antibiotic carriers. These synthetic substitutes are largely underused as LADS in clinical practice. Polymers are not perfectly biocompatible, and ceramics provide a burst release of antibiotics as a consequence of their manufacturing techniques (Antibiotic adsorption onto the carrier, after sintering of the carrier at high temperature, 1000-1200°C). We have developed a possible alternative to gentamicin loaded-PMMA for local treatment of osteomyelitis in the form of novel calcium phosphate cement (CPC): dicalcium phosphate dihydrate-β-tricalcium phosphate (DCPD-β-TCP). The biocompatibility of such a cement has been demonstrated experimentally and has been clinically confirmed for the treatment of burst fractures and for filling bone cavities in osteoporotic fractures. DCPD-ß-TCP is made in granules from 2 to 3 mm in diameter to avoid the superficial ―creeping substitution‖ observed when DCPD-β-TCP is used as a cement block. [...]

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.