Nous avons réalisé l'étude du complexe Fe/Quinolobactine (Fe/Q) qui a montré la nature tridentée de ce ligand qui forme un complexe ferrique de géométrie octaédrique très déformée. L'analyse du complexe du fer (ou gallium pris comme mime diamagnétique du fer) et de l'analogue Quinolobactine fluorée indique que seule l'espèce [M(Q)2] se forme à pH physiologique. Ce ligand tridenté peut être un sidérophore de secours efficace de Pseudomonas. D'autre part, nous avons abordé la synthèse d'une nouvelle classe d'antimétabolites potentiels dérivés de l'Entérobactine fondés sur des dérivés des acides boroniques notamment. Les résultats sont très encourageants, les acides boroniques et boriques se conjuguant bien au catéchol. L'intérêt de ces molécules en tant qu'antimétabolite devra être évalué sur des cultures de bactéries. La capacité que montre l'Entérobactine à « chélater » le bore a été mise à profit pour créer un « cheval de Troie » antibiotique potentiel dont les essais sur culture de bactéries devront montrer l'efficacité. Cette stratégie de conjugaison pourrait être élargie afin de cibler d'autres bactéries pathogènes. L'étude spectrophotométrique d'Oxinobactine dans le MeOH a également montré la forte affinité de ce ligand pour Fe3+ qui peut être comparable à celle de l'Entérobactine. Une perspective de synthèse pourrait être effectuée, visant à sulfoner les quinoléines, pour permettre l'augmentation de la solubilité de ce complexant en solution aqueuse, qui conduirait ensuite à réaliser des études physico-chimiques et biologiques très intéressantes.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 66-70.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La lutte contre l’antibiorésistance, à présent reconnue comme un problème public mondial majeur, passe par l’utilisation raisonnée des antimicrobiens. Diminuer leur utilisation est ainsi un défi pour l’agriculture, en particulier pour les productions animales hors sol, dont les espèces figuraient en 2013 en France parmi les plus exposées aux antimicrobiens. La recherche de leviers d’action permettant de réduire l’usage des antibiotiques constitue donc un enjeu important. L’objectif de la thèse était précisément d’identifier des leviers d’action pour diminuer l’usage des antibiotiques, en prenant pour cas d’étude une organisée : la filière poulet de chair Label Rouge. Pour cela une méthode pluridisciplinaire associant la sociologie et l’épidémiologie a été utilisée.Dans un premier temps, une étude sociologique par entretiens semi-directifs a été conduite auprès d’éleveurs, de techniciens et de vétérinaires, pour étudier les représentations et les pratiques des acteurs autour de l’antibiothérapie. Elle a permis de mettre en évidence l’adéquation de l’impératif de réduire l’usage des antibiotiques avec l’identité professionnelle des éleveurs. Outre les améliorations techniques, l’accompagnement des éleveurs par des conseillers avec qui ils ont établi une relation de confiance a permis d’aider les éleveurs à changer leurs pratiques vers moins d’antibiotiques.Ensuite, une étude pharmaco-épidémiologique de type cas témoin dans 260 lots a été menée par administration d’un questionnaire en élevage, afin d’identifier les facteurs associés à l’usage des antibiotiques. Des outils techniques utilisés en prévention depuis longtemps - comme le papier démarrage- ou depuis plus récemment –comme les produits phytothérapeutiques - se sont révélés être associés à une diminution de l’usage des antibiotiques. La perception des éleveurs de l’état de santé de leur lot était également significativement associée à l’usage d’antibiotiques. Enfin, une étude sociologique menée par entretiens semi-directifs avec des responsables techniques et des directeurs de trois organisations de production a permis d’étudier les dispositifs mis en place par les organisations de production pour diminuer leur usage d’antibiotiques. Les démarches mises en place par les OP étudiées pour diminuer l’usage des antibiotiques sont variables, récentes, et rarement constituées d’outils spécifiquement orientés vers la réduction des usages. La seule démarche étudiée constituant une véritable stratégie de réduction repose principalement sur des outils organisationnels pour enrôler l’ensemble des acteurs et coordonner les réseaux, en les incitant à mettre en place les outils techniques. L’étude montre le rôle important que jouent certaines OP dans la démédication, de par les leviers multiples dont elles disposent auprès des éleveurs.La combinaison de différentes approches dans ce travail de thèse, empruntées à la sociologie et à l’épidémiologie, a permis d’éclairer différents aspects des déterminants associés aux usages d’antibiotiques en élevage de volailles. Cette étude ouvre par ailleurs la voie à de nouvelles interrogations, en particulier concernant le rôle des acteurs privés –en particulier ceux de l’aval – sur la santé animale en générale, et l’usage des antibiotiques en particulier. / Antimicrobial resistance is now well recognized as a global and major public issue, and as such has been tackled through antibiotic stewardship. Decreasing antimicrobial use is a great challenge for livestock farming, especially for intensive production systems, which were among the more exposed in 2013. It is of great interest to search for drivers enabling to reduce antimicrobial use. The thesis objectives were thus to identify drivers for change, in an organized production system: Label Rouge traditional free-range broiler farming. A multi-disciplinary approach, combining sociology with epidemiology was used.First, a sociological study based on semi-directive interviews with farmers, production technicians and veterinarians was carried out in order to study professionals’ perceptions and practices related to antimicrobial use. Results highlight the adequacy between the imperative of decreasing antimicrobial use and farmers’ professional identity. Besides technical improvements, the coaching of farmers by counsellors whom they trust was also found to play an important role in changing their practices towards lower antimicrobial use.Second, a pharmaco-epidemiological case-control study was carried out. 260 flocks of broilers were investigated thanks to on-farm questionnaires, in order to identify the factors associated with antimicrobial use. Preventive technical tools such as herbal drugs or chicken paper were associated to a decreased use of antimicrobials. The way farmers judge their flock health was also significantly associated to antimicrobial use.Finally, a sociological study involving semi-directive interviews with directors and production technicians from three farmer organizations enabled to study the strategies developed by farmer organizations to reduce antimicrobial use. We found that the studied farmer organizations had various and relatively new approaches, which are hardly ever constituted of tools specifically designed to decrease antimicrobial use. Only one approach was a real and complete strategy, mostly based on organizational tools aiming to enroll the actors and coordinate the networks and have them apply the technical tools. The study shows that some farmer organizations can play an important role in antimicrobial use reduction, thanks to the different drivers they have to encourage farmers to change their practices.The combination of sociological and epidemiological approaches used in this study enabled to highlight a wide range of drivers for antimicrobial use in broiler breeding. This study also raises further questions on the role played by private stakeholders – such as distributors - in animal health in general, and antimicrobial use in particular.

La présence des antibiotiques à usage humain et vétérinaire dans l’écosystème aquatique, est devenue un problème écologique sérieux. En effet, ces substances résistent aux traitements des stations d’épuration, ce qui engendre leur introduction et accumulation dans l’environnement. Par conséquent, le développement de méthodes efficaces pour le traitement de ces polluants est nécessaire. La première partie de ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre de la dégradation des antibiotiques par procédé électro-Fenton. Ce procédé consiste à produire in situ des espèces fortement oxydantes, les radicaux hydroxyle, permettant la dégradation totale des composés organiques persistants. La sulfaméthazine (SMT) et le triméthoprime (TMP) ont été choisis comme composés modèles, en raison de leur détection régulière dans les effluents des stations d’épuration, les eaux de surface et les eaux souterraines. Dans cette première partie, nous avons examiné l’influence de différents paramètres expérimentaux, sur l’efficacité du procédé électro-Fenton. Les conditions opératoires optimales nécessaires pour la dégradation totale des deux antibiotiques étudiés, ont été également déterminées. En outre, les produits intermédiaires aromatiques générés lors de la dégradation des deux antibiotiques, ont été identifiés. Leur évolution durant l’électrolyse a été également suivie. La deuxième partie est consacrée à l’étude de la minéralisation de la SMT et du TMP par procédé électro-Fenton. Les résultats obtenus indiquent que les taux de minéralisation de la SMT et du TMP sont respectivement de 91 et 85% après dix-huit heures de traitement. Les acides carboxyliques formés, ainsi que les ions inorganiques libérés ont été identifiés, leur évolution a été suivie au cours du traitement. De plus, en se basant sur les différents sous-produits générés, nous avons proposé des mécanismes réactionnels pour la minéralisation de la SMT et du TMP par procédé électro-Fenton. La troisième partie de ce travail porte sur l’étude de la minéralisation des deux antibiotiques considérés par couplage du procédé électro-Fenton et d’un traitement biologique. La SMT et le TMP, ont été prétraités par procédé électro-Fenton, ce qui a conduit à leur dégradation totale, avec des taux de minéralisation faibles. Par la suite, un traitement biologique a été effectué durant 20 jours, les taux globaux de minéralisation ont alors augmenté pour atteindre 81 et 68% pour respectivement la SMT et le TMP. Dans une dernière partie, nous avons procédé à la minéralisation de deux effluents industriels, contenant les antibiotiques étudiés, par couplage du procédé électro-Fenton et d’un traitement biologique. Les taux de minéralisation globaux obtenus sont de 81 et 89% pour respectivement l’effluent SMT et l’effluent TMP. Ce qui prouve la pertinence du procédé combiné, pour le traitement des effluents industriels. / The occurrence of human and veterinary antibiotics in the aquatic ecosystem becomes a serious environmental problem. These compounds cannot be treated by wastewater treatment plants, resulting in their entry and accumulation to measurable levels in the environment. Over the last decade, the conventional biological processes were used for wastewater treatment, but did not appear to be enough effective when dealing with wastes containing antibiotics, owing to the important recalcitrance of these compounds. Therefore, the development of efficient methods to treat antibiotics is needed. The first part of this thesis is focused on the degradation of antibiotics by electro-Fenton process. This process consists in producing in situ strongly oxidizing species, hydroxyl radicals, allowing the total degradation of persistent and toxic organic compounds. Sulfamethazine (SMT) and trimethoprim (TMP) were selected as model compounds, because of their regular detection in the effluents of sewage plants, surface water and groundwater. In this first part, we examined the influence of various operating parameters, on the efficiency of electro-Fenton process. The optimal operating conditions necessary for the removal of the studied antibiotics, were also determined. Moreover, the aromatic intermediate products, generated during antibiotics degradation, were identified. Their evolution during electrolysis was also followed. The second part is devoted to the study of mineralization, of SMT and TMP, by the electro-Fenton process. The obtained results indicate that the yields of SMT and TMP mineralization were 91 and 85%, respectively after eighteen hours of treatment. The identification and monitoring of short chain carboxylic acids and released inorganic ions during the treatment, were carried out. Furthermore, based on the identified by-products, we proposed a plausible mineralization reaction pathway for SMT and TMP. The third part of this work concerns the study of the mineralization of considered antibiotics by a combined process coupling an electro-Fenton pretreatment and a biological degradation. SMT and TMP were pretreated by the electro-Fenton process, which led to their total degradation, with low levels of mineralization, ensuring significant residual organic content for a subsequent biological treatment. Afterwards, biological treatment was performed during 20 days and showed that the level of overall mineralization increased to reach 81 and 68% for SMT and TMP, respectively. In a last part, we carried out the mineralization of two industrial effluents containing SMT and TMP, by combining electro-Fenton and activated sludge treatment. Overall mineralization yields of the combined process of 81 and 89% were obtained for SMT effluent and TMP effluent, respectively. This result confirms the relevance of combined process, even for the treatment of industrial effluents.

La maîtrise de la résistance bactérienne passe par une amélioration de la prescription des anti-infectieux en pathologie humaine. L'objectif de ce travail était de mettre au point et d'évaluer l'impact d'une intervention destinée à améliorer la qualité de l'antibiothérapie, en ciblant en priorité les prescriptions hospitalières. Nous avons voulu utiliser des stratégies dérivées des sciences sociales et de l'industrie, notamment les techniques d'amélioration continue de la qualité, pour changer le comportement des prescripteurs. Nous avons ensuite ciblé une étape-clé de la prescription antibiotique, i.e. la réévaluation des antibiothérapies probabilistes 24-96 heures après leur initiation, que nous avons sélectionnée à l'issue d'une revue de la littérature et d'une analyse quantitative par questionnaire des perceptions, attitudes et connaissances des prescripteurs ; le questionnaire permettait également d'approcher les barrières locales à cette intervention. Puis nous avons mis au point des indicateurs de processus permettant de mesurer cette réévaluation des antibiothérapies. Enfin, nous avons étudié l'impact sur la qualité de l'antibiothérapie d'une intervention utilisant une stratégie d'audit et de retour d'information, visant à améliorer la documentation de la réévaluation des antibiothérapies par des médecins non-infectiologues dans deux services. En conclusion, les stratégies d'amélioration continue de la qualité s'avèrent utiles pour promouvoir le bon usage des anti-infectieux. / Antibiotic stewardship is essential to curb bacterial resistance in humans. Our aim was to design an intervention to improve the quality of prescription of antibiotics, focusing on the inpatient setting. We used strategies derived from the social sciences and the industry, particularly continuous quality improvement techniques, to lead the doctors to change their behaviour. We focused on a key process of antibiotic prescribing, i.e. reassessment of antibiotic therapies 24-96 hours after their start ; we selected this process based on a review of the literature and on the results of a survey designed to assess the perceptions, attitudes and knowledge of the prescribers. This survey also enabled us to approach potential barriers to the intervention. We designed then a set of process measures of quality of care in the reassessment of inpatient empirical antibiotic prescriptions. Finally, we assessed the impact of an intervention designed to improve the documentation of the reassessment of inpatient empiric antibiotic prescriptions on the quality of these prescriptions ; this intervention was conducted on two wards and targeted non-infectious diseases specialists, using an audit and feedback approach. In conclusion, continuous quality improvement strategies are a valuable tool to improve antibiotic use.

La spectrométrie de masse de type MALDI-TOF vient d'être largement adoptée dans les laboratoires de microbiologie clinique, qu'ils soient de ville ou hospitalier. Le MALDI-TOF est maintenant utilisée en routine pour l'identification des micro-organismes. Les micro-organismes sont identifiés en quelques minutes à un coût minime et avec une meilleure précision qu'en utilisant les méthodes conventionnelles. Le MALDI-TOF permet une identification microbienne révolutionnaire mais il ne permet pas aisément la détection de résistances aux antimicrobiens ou de facteurs de virulence. Le travail de thèse a eu pour objectif d'adresser cette problématique : est-il possible d'identifier, de typer un micro-organisme et de détecter sa résistance ou sa virulence par spectrométrie de masse ? Pour cela, l'utilisation d'une chromatographie liquide conventionnelle couplée à un spectromètre de type triple-quadripôle travaillant en mode SRM a été proposée. Nous avons démontré que la caractérisation complète des micro-organismes était possible à l'aide d'une seule méthode. La preuve de concept a été apportée pour des bactéries à Gram positive, à Gram négative et pour des levures. L'approche a été démontrée pour la détection des mécanismes majeurs de résistance aux bêta-lactamines, aux glycopeptides et aux azolés. La détection de toxines a également été démontrée. Fort de ces démonstrations, une évaluation clinique a été réalisée avec des souches et des hémocultures cliniques. La caractérisation de staphylocoques dorés, une des espèces capitales dans les maladies infectieuses du fait de sa prévalence, de sa sévérité et de sa résistance aux antibiotiques, a été engagée pour illustrer l'intégration de l'approche ESI-MS. La méthode SRM développée a permis en moins de deux heures d'obtenir des résultats en parfait accord avec les méthodes conventionnelles. Ce concept ouvre de nouveaux horizons pour la spectrométrie de masse en microbiologie clinique / Whole cell mass spectrometry based on MALDI-TOF technology has been broadly embraced in clinical microbiology. MALDI-TOF is routinely used for microbial identification. WC-MS is faster, more accurate and cheaper for large laboratories than conventional biochemical tests. MALDI-TOF revolutionizes microbial identification but the selection of the right antibiotic treatment still requires time consuming antibiotic susceptibility testing. Thesis work is dedicated to answer to this problematic : it is possible to perform identification of a micro-organism to the species or sub-species level and to detect its resistance or its virulence by mass spectrometry ? To this purpose, a conventional bore chromatography coupled to a triple-quadripole mass spectrometer in SRM mode is proposed. We show that complete microorganism characterization was possible thanks to only one method. A proof of concept was given for Gram negative, for Gram positive and for yeasts. The approach was extended to major resistance mechanisms to beta-lactamin, to glycopeptides and to azoles. Toxins detection was also proved. Driven by this success, a clinical evaluation was carried out based on strains and blood culture. Staphylococcus aureus was chosen to illustrate ESI-MS approach integration. This common Gram positive commensal bacteria is responsible for both community- and hospital-acquired infections. The developed SRM method allows obtaining results in less than two hours in perfect agreement with conventional methods. This concept opens new horizons for mass spectrometry in clinical microbiology

Le ribosome est une machine biomoléculaire primordiale pour la survie de tout organisme du fait de son rôle central au sein de la synthèse protéique. La caractérisation des interactions avec ses nombreux partenaires est un élément crucial pour mieux comprendre les mécanismes de la traduction et de son inhibition chez les eucaryotes et procaryotes. Cette inhibition est d’ailleurs une stratégie utilisée par beaucoup d’antibiotiques ciblant le ribosome pour lutter contre les infections bactériennes. La compréhension de leur mode d’action est devenue une priorité mondiale pour faire face au problème de la résistance bactérienne. Chez les eucaryotes, une autre stratégie est employée par les virus pour bloquer et s’approprier la machinerie traductionnelle de l’hôte grâce à des structures d’ARN non codant (IRES) capables de recruter directement le ribosome. Bien que largement caractérisés, peu de données thermodynamiques et cinétiques sont disponibles concernant ces deux systèmes d’interaction avec le ribosome. Mon projet a pour vocation d’utiliser des approches biophysiques innovantes afin de compléter les études sur les interactions du ribosome d’E. coli avec les macrolides, et du ribosome de S. cerevisiae avec l’IRES intergénique du CrPV. / The ribosome is a biomolecular machine essential for the survival of any organism due to its central role in protein synthesis. The characterization of its interactions with its many partners is a crucial element in better understanding the mechanisms of translation and inhibition in eukaryotes and prokaryotes. Inhibition of translation is a strategy used by many ribosome-targeting antibiotics to fight bacterial infections. Understanding their mode of action has become a global priority in addressing the problem of bacterial resistance. In eukaryotes, another strategy is used by viruses to block and appropriate the host's translational machinery through non-coding RNA structures (IRES) capable of directly recruiting the ribosome. Although widely characterized, few thermodynamic and kinetic data are available for these two ribosome interaction systems. My project is intended to use innovative biophysical approaches in order to provide an original view of the interactions of the E. coli ribosome with macrolides, and of the S. cerevisiae ribosome with the intergenic IRES of the CrPV.

Le sepsis sévère est l’une des causes de mortalité les plus fréquentes à travers le monde. L’étiologie la plus fréquente étant des infections causées par des bactéries, le traitement repose sur l’administration rapide d’un traitement antibiotique adapté. Toutefois, la diminution de la sensibilité des bactéries observée au cours des dernières années nous pousse à repenser notre utilisation des antibiotiques. Parmi les options envisageables, on retrouve l’utilisation de nouveaux antibiotiques et l’optimisation des posologies d’antibiotiques couramment utilisés. Dans les deux cas, la modélisation pharmacocinétique est un outil indispensable pour caractériser la pharmacocinétique des agents antimicrobiens et ainsi guider les posologies. Les études pharmacocinétiques comportent toutefois de nombreux défis en pédiatrie. Afin de les contourner, nous avons utilisé des méthodes à risques minimaux pour étudier deux molécules chez les enfants : le linézolide, un nouvel antibiotique de la classe des oxazolidinones, qui a été administré chez des nouveau-nés prématurés, et la pipéracilline-tazobactam, une bêta-lactamine fréquemment utilisée en pédiatrie, qui a été administrée en utilisant une nouvelle posologie sous forme d’infusions prolongées. Premièrement, nous avons effectué une étude pharmacocinétique rétrospective du linézolide aux soins intensifs néonataux du CHU Sainte-Justine. Le linézolide est un antibiotique qui peut être utilisé pour traiter les infections causées par le staphylocoque à coagulase négative chez les nouveau-nés prématurés. Il s’agit d’une pratique relativement nouvelle et un programme de surveillance des concentrations plasmatiques avait été instauré il y a quelques années pour encadrer l’utilisation du linézolide dans cette population. Nous avons utilisé les données de ce programme et construit un modèle pharmacocinétique de population en utilisant des méthodes de modélisation non-linéaire à effets mixtes. Nous avons ainsi pu démontrer que les posologies utilisées chez les 26 nouveau-nés inclus dans notre étude atteignaient la cible préalablement déterminée (aire sous la courbe/concentration minimale inhibitrice [ASC/CMI 0-24] > 80), et qu’elles étaient donc probablement efficaces. De plus, nous avons observé que le linézolide semblait sécuritaire dans cette population. Nous nous sommes ensuite intéressés aux infusions prolongées de pipéracilline-tazobactam en pédiatrie. Déjà bien décrite dans la population adulte, l’utilisation d’infusions prolongées permet d’optimiser l’efficacité des bêta-lactamines puisque cette dernière dépend du temps où les concentrations plasmatiques sont supérieures à la concentration minimale inhibitrice (ƒt > CMI). Comme aucune posologie n’était établie en pédiatrie, nous avons d’abord effectué une étude de simulation où nous avons déterminé les posologies dites « optimales » en utilisant les paramètres pharmacocinétiques décrits en pédiatrie. Nous avons par la suite effectué une étude pharmacocinétique prospective où les posologies préalablement établies ont été administrées à 89 enfants de deux mois à six ans, duquel 79 ont eu des prélèvements sanguins pour déterminer les concentrations plasmatiques. Deux modèles pharmacocinétiques de population distincts (pipéracilline et tazobactam) ont été développés en utilisant la modélisation non-linéaire à effets mixtes. Des simulations ont par la suite été effectuées en utilisant le modèle final de la pipéracilline pour déterminer les posologies optimales selon l’âge. Pour des bactéries avec une CMI à 16 mg/L, nous avons observé que des infusions prolongées étaient nécessaires pour atteindre notre cible préalablement déterminée (ƒt > CMI > 50%) chez les enfants de six mois à six ans (130 mg/kg/dose toutes les 8 heures administré sur 4 heures), alors que des durées d’infusion standard de trente minutes étaient suffisantes chez les nourrissons de deux à six mois (75 mg/kg/dose toutes les 4 heures administré sur 30 minutes). Notre étude supporte également la faisabilité et l’innocuité des infusions prolongées en pédiatrie. / Severe sepsis remains one of the most important causes of pediatric mortality around the world. Bacterial infections represent the most common cause, and effective treatment depends on the prompt administration of antibiotics. However, we observe a concerning decrease in susceptibility to antibiotics over the last decades, prompting us to reevaluate our antibiotics use. New antibiotics or novel ways of administering currently available antibiotics more efficiently are the two main alternatives when facing increased antibiotic resistance. In both cases, pharmacokinetic (PK) modeling represents an invaluable tool to guide dosing. However, PK studies in children are challenging. We used minimal risk methods to study two different antibiotics in children: Linezolid, a new oxazolidinone antibiotic that was administered to premature neonates, and piperacillin-tazobactam, a frequently used beta-lactam that we administered in a novel way using extended infusions. First, we conducted a single-center retrospective PK study of linezolid in premature neonates in the neonatal intensive care unit of the CHU Sainte-Justine. We built a population PK model using nonlinear mixed-effects modeling with plasmatic concentrations collected for therapeutic drug monitoring per standard of care. We were able to demonstrate that the dosing regimens used in the 26 neonates included in our study reached our established target (area under the curve over the minimal inhibitory concentration [AUC/MIC 0-24] > 80), and, therefore, were deemed efficient. Moreover, we collected adverse events and found that linezolid administration appeared safe in this population. We then focused on piperacillin-tazobactam extended infusions in children. Beta-lactams efficacy depends on the fraction of time that concentrations are above the MIC (ƒt > MIC). Extended infusions are a simple way to achieve higher ƒt > MIC and are well studied in adults. Based on published piperacillin-tazobactam PK parameters in children, we first conducted a simulation PK study to establish optimal extended infusions dosing in children. We then conducted a single-center prospective PK study where the established dosing regimens were administered to 89 children from two months to six years old. Of those, 79 children contributed plasma PK samples. Two PK models (piperacillin and tazobactam) were developed using nonlinear mixed-effects modeling. Simulations were conducted using our final piperacillin model, allowing us to determine optimal dosing regimens according to age. For bacteria with MICs up to 16 mg/L, extended infusions (130 mg/kg/dose every 8 hours infused over 4 hours) were needed in children six months to six years old to reach our established target (ƒt > MIC > 50%), whereas standard 30 minutes infusion (75 mg/kg/dose every 4 hours infused over 30 minutes) were adequate in infants two months to six months old. Our study also supported the feasibility and safety of extended infusions in young children.

La résistance aux antibiotiques est responsable de nombreuses maladies et décès depuis plusieurs décennies. L'augmentation de la résistance bactérienne a donc encouragé les chercheurs à développer de nouveaux antibiotiques, et de nouvelles stratégies pour contrer les différents mécanismes de résistance. L'un des mécanismes de résistance les plus notables est la formation de biofilms. Par conséquent, notre groupe de recherche s'est concentré sur différents types de mécanismes d'action des antibiotiques, plus particulièrement sur la perméabilisation de la membrane cellulaire. Ceci est réalisé par la formation de pores, d'agrégats, de canaux ou de micelles à travers celle-ci. En réponse à cela, nous avons synthétisé des composés antibactériens possédant deux cations benzimidazolium, deux chaînes apolaires hydrophobes et un échafaudage phényl- ou pyridyl-phényléthynylène, ayant la capacité de former des agrégats supramoléculaires via des interactions π-π et des liaisons hydrogène à travers la bicouche lipidique. Ces composés perturbateurs de la membrane agissent par un mécanisme rapide et efficace et ont montré de bons résultats contre les souches MRSA (Methicilin Resistant Staphylococcus Aureus), ce qui en fait des candidats prometteurs pour combattre les infections bactériennes et la formation des biofilms. / Antibiotic resistance has been responsible for multiple diseases and deaths for several decades. The rise of bacterial resistance has therefore encouraged researchers to develop new antibiotics, and new strategies to counter their various resistance mechanisms. One of the more notable resistance mechanics is the formation of biofilms. Consequently, our research group focused on the different types of antibiotics mechanisms of action, more particularly on the permeabilization of the cell membrane. This is achieved through the formation of pores, aggregate, channels, or micelles through it. In response to this, we have thus synthesized antibacterial compounds with a benzimidazolium cation, a hydrophobic apolar chain and a phenyl- or pyridyl-phenylethynylene scaffold with the capacity to form supramolecular aggregates via π-π interaction and hydrogen bonding through the lipid bilayer. These membrane-disrupting compounds act via a rapid and effective mechanism and have shown good results against strains of MRSA, thus making promising candidates to combat bacterial infections and biofilms formation.