Les astrocytomes (gliomes) sont les tumeurs cérébrales primaires les plus communes chez les adultes et le deuxième neoplasme le plus fréquent chez l’enfant. Malgré les traitements qui sont disponibles par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie, la résistance, la toxicité ainsi que les taux de guérison faibles conduisent à rechercher de nouvelles drogues plus efficaces. J'ai effectué un test de viabilité chimique avec une banque de molécules sur des lignées cellulaires dérivées de tumeurs cérébrales. J'ai découvert quatre nouveaux composés anti-cancéreux, à savoir: DK16, Bpv(pic), EM011 et le Targetin, qui ont démontré une efficacité élevée et constante dans toutes les lignées de cellules tumorales du cerveau testées. En utilisant une variété de techniques de biologie moléculaire et cellulaire j'ai découvert que ces composés ont une efficacité significative pour inhibent des voies de progression clés dans les lignées de cellules de gliome pédiatrique de bas grade, à savoir: la viabilité, la prolifération, la migration et invasion, et avec seulement peu d'effets indésirables sur les cellules normales. En outre, tous les composés peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et inhiber la croissance de cellules de gliome pédiatrique de bas grade cultivées dans l'agarose mou. Une diminution de la viabilité cellulaire a été simultanément accompagnée à la fois pas l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose avec la modification concomitante de l'expression de nombreux gènes qui favorisent la progression du cancer. De plus, une induction de l'apoptose impliqué dans translocation phosphatidylsérine, augmentation du ratio BAX/BCL2, dépolarisation de la membrane mitochondriale et translocation nucléaire du AIF a été observé. Comme EM011, le Targetin est également doté de propriétés anti-angiogéniques. Les résultats pré-cliniques de cette thèse montrent que les composés: DK16, Bpv(pic), EM011 et Targretin, peuvent être utiles pour le traitement des gliomes pédiatriques. Les résultats de cette thèse servent de base pour futures études « in vivo » et des essais cliniques chez les patients pédiatriques atteints de gliomes. / Astrocytomas (Gliomas) are the most common primary brain tumors among adults and second most frequent neoplasm among children. Although gliomas are treated aggressively with surgery, chemotherapy and radiation, treatment resistance, drug toxicity and poor response rates among pediatric glioma patients, continue to drive the need to discover new and more effective chemotherapeutic agents. In line with this notion, I undertook a chemical viability screen involving a library of compounds to discover and characterize novel compounds with high efficacies in retarding the viability of a panel of brain tumor cell lines. I subsequently discovered four new anti-cancer compounds, namely DK16, Bpv(pic), EM011 and Targetin, which demonstrated high and consistent potency in the panel of all brain tumor cell lines and cancer stem cells tested. Using a variety of in-vitro molecular and cell biology techniques, I discovered that these compounds have significant efficacies in abrogating key cancer progression pathways in pediatric low grade glioma cell lines, namely: cell viability, proliferation, migration, and invasion, but with little/no adverse toxicity on normal cells. Furthermore, all compounds can cross the blood brain barrier and inhibit anchorage independent growth of pediatric low grade glioma cell lines in soft agarose. A decrease in cell viability was concurrently accompanied by both cell cycle arrest and apoptosis with the concomitant alteration in the expression of numerous genes that promote cancer progression. Moreover, an induction of apoptosis involved increases in phosphatidylserine translocation, the upregulation of BAX/BCL2 ratio and depolarization of the mitochondrial membrane. In addition, glioma cell lines treated with DK16 and EM011 showed further evidence of mitochondrial dissipation leading to the release and nuclear translocation of the apoptotic inducing factor (AIF), with subsequent nuclear fragmentation. Furthermore, two compounds namely, EM011 and Targetin were found to perturb angiogenesis. These pre-clinical findings suggest DK16, Bpv(pic), EM011 and Targetin, can be suitable for the treatment of pediatric gliomas and serve the basis for future in-vivo studies and clinical trials to further validate the mechanism of action and their efficacies among Pediatric patients with gliomas.

La découverte d'antigènes tumoraux capables d'induire des réponses immunes a relancé le développement de l'immunothérapie du cancer. Parmi ceux-ci, les antigènes testiculaires du cancer (Cancer-Testis Antigens (CTA)) sont actuellement des cibles de choix pour la vaccination thérapeutique. Des données récentes obtenues au Laboratoire d'Uro-Oncologie Expérimentale ont montré que l'antigène MAGE-A9 est le CTA le plus fréquemment exprimé dans les tumeurs vésicales puisqu'on détecte son expression dans 60% des tumeurs. Comme cet antigène a jusqu'à maintenant été très peu étudié, le but de ce projet consistait premièrement à évaluer son expression dans divers types de cancers en comparaison avec celle d'autres CTAs plus connus tels que MAGE-A4 et NY-ESO-1. La deuxième partie de ce projet consistait à produire un anticorps contre MAGE-A3, un CTA potentiellement intéressant pour l'immunothérapie de plusieurs cancers, dont celui de la vessie. Comme cet antigène fait partie d'une famille de CTA présentant un haut degré d'homologie, nous avons opté pour une stratégie d'immunisation centrée sur des epitopes divergents. Les résultats ayant mené à la production et à la caractérisation de 3 anticorps monoclonaux seront présentés.

Le cancer du poumon occupe la première position en termes de fréquence de décès imputables au cancer. La majorité des cas de cancer du poumon diagnostiqués sont des cas de cancers du poumon dits « non-à-petites cellules » (CPNPC). Il n’existe actuellement aucun traitement capable d’éradiquer complétement le CPNPC ce qui lui confère le statut de maladie incurable. Ce projet avait pour objectif principal d’évaluer le potentiel anticancéreux d’un extrait enrichi d’une plante endémique de la Géorgie, Helleborus caucasicus, pour traiter le CPNPC. L’activité anti-tumorale de cet extrait a été évaluée in vitro au niveau cellulaire et moléculaire dans des cellules d’adénocarcinome pulmonaire humain A549 et in vivo chez des souris C57BL/6 NCrl porteuses de tumeur du carcinome pulmonaire de Lewis. Les résultats ont montré que l’extrait étudié possédait une activité anticancéreuse pertinente in vitro et in vivo et ainsi, qu’il constituait une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement du CPNPC.

OBJECTIFS : Le Bortezomib (Velcade©) est un inhibiteur de protéasome présentement utilisée en chimiothérapie pour soigner les cas de myélomes multiples et de lymphomes. Les tumeurs solides sont souvent résistantes à ce type de traitement. Mon laboratoire d’accueil à récemment déterminé que le traitement de cellules cancéreuses issues de tumeurs solides avec le Bortezomib induit une réponse de stress caractérisée par la phosphorylation du facteur d’initiation à la traduction eIF2α. Cette phosphorylation est médiée par une protéine kinase, nommée Heme Regulated Inhibitor (HRI). La phosphorylation du facteur eIF2α par HRI occasionne la formation de granules de stress (GS); corps cytoplasmiques renfermant les protéines ribosomales, les ARNms, et des molécules de signalisation. La formation des GS est associée à une résistance à la mort cellulaire induite par différents types de stress, tels qu’un choc oxydatif, l’hypoxie ou les radiations. Nous avons ainsi impliqué la formation des GS dans la résistance des cellules cancéreuses au Bortezomib. En effet, nous avons démontré que la suppression des GS en interférant avec l’expression d’HRI sensibilisait les cellules cancéreuses au traitement de Bortezomib. Ce résultat dénote aussi un nouveau rôle potentiel de HRI dans la chimiorésistance. Mon projet consistait donc à tester cette hypothése in vivo en utilisant des cellules cancéreuses déplétées de manière stable en HRI. MÉTHODES : D’abord, en surexprimant de manière transitoire la protéine HRI grâce à un plasmide GFP-HRI, nous avons pu évaluer l’effet de sa surexpression sur la viabilité cellulaire. D’autre part, en créant des lignées stables exprimant des Small hairpin RNA (shRNA) dirigés contre l’ARNm HRI, nous avons pu étudier l’effet de l’absence de cette kinase sur la physiologie cellulaire et ce, en condition normale et en condition de traitement au Bortezomib. RÉSULTATS : La surexpression de la protéine HRI cause l’induction de granules de stress dépendant de la phosphorylation du facteur eIF2α. Ce résultat valide nos résultats de déplétion démontrant un rôle majeur de HRI dans la formation des GS en condition de Bortezomib via la phosphorylation de son substrat eIF2α. De façon surprenante, nous avons également constaté une morphologie cellulaire ainsi qu’un taux de croissance différents en condition non traitée, comparativement aux contrôles shRNA non effecteurs. Ceci suggère un rôle nouveau de HRI dans la croissance cellulaire, indépendamment de la phosphorylation d’eIF2a. L’injection sur la membrane chorioallantoique d’un fœtus de poulet (in ovo) de cellules cancéreuses déplétées en HRI occasionne une diminution de développement tumoral. Inversement, on observe la formation d’une masse apparente pour les contrôles non effecteurs et ce, toujours en condition non traitée. Ceci suggère donc un rôle de HRI dans la croissance tumorale. CONCLUSION : La kinase HRI est impliquée dans la résistance des cellules cancéreuses à la mort cellulaire engendrée par le Bortezomib, mais semble également jouer un rôle physiologique dans la croissance tumorale.

Le point de départ du projet de recherche rapporté dans le présent mémoire a été la synthèse dans notre laboratoire, d'une nouvelle famille de dérivés du 2P-piperazino-5a-androstane-3a, 17P-diol. Un premier criblage des produits synthétisés utilisant les cellules de la leucémie myéloïde aiguë HL-60, a révélé que huit de ces produits avaient une activité anti-leucémique certaine. Nous avons alors commencé par confirmer l'activité antiproliferative de ces produits sur les cellules HL-60, ensuite nous avons exploré leur potentiel antiprolifératif sur huit autres lignées cancéreuses ainsi que leur sélectivité d'action par rapport à deux lignées normales. Les produits sélectionnés ont inhibé la prolifération cellulaire de sept lignées cancéreuses avec des IC50 variant de 0.3 à 6.4 _iM. De plus, ils étaient faiblement toxiques sur les lignées normales. Ces résultats nous ont encouragés à entreprendre l'étude du mécanisme d'action de cette nouvelle famille d'aminostéroïdes sur les cellules leucémiques HL-60. C'est ainsi que trois produits ont été sélectionnés, leur effet sur le cycle cellulaire et sur la différenciation des cellules HL-60 a été déterminé et leur cytotoxicité par induction de l'apoptose a été confirmée. Une étude plus poussée, utilisant l'un des produits, a montré que l'apoptose induite par cette famille d'aminostéroïdes est initiée par l'activation catalytique des caspases. Afin d'étendre l'étude des relations structure-activité de ces produits, on a effectué la synthèse et le criblage de leurs analogues pregnanes. Les trois produits les plus intéressants ont inhibé la prolifération des cellules HL-60 avec des valeurs IC50 de l'ordre de 1.9 \iM, tout en étant faiblement toxiques envers les lymphocytes normaux (IC5_= 10-31 \iM). Une étude préliminaire de leur mécanisme d'action a montré qu'il serait similaire à celui de leurs analogues androstanes.

Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde. Il est à présent établi que les mutations de l'information génétique des cellules initient et participent à son développement, et que certaines mutations transmises au sein des familles prédisposent à son apparition. C'est le cas notamment des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 qui prédisposent aux cancers du sein et de l'ovaire. Les protéines produites par ces gènes sont directement impliquées dans la protection de l'information génétique puisqu'elles participent à la réparation des cassures se produisant dans le support de cette information : l'ADN. L'ADN peut être endommagé par diverses lésions mais les plus déstabilisatrices de l'information génétique sont les cassures double-brin. Afin de protéger son génome, la cellule possède de nombreux mécanismes de réparation dont la recombinaison homologue qui permet une réparation fidèle, c'est-à-dire sans perte ou modification de l'information génétique, permettant ainsi de prévenir l'apparition du cancer. La recombinaison homologue repose principalement sur l'activité de la protéine RAD51 qui nécessite l'utilisation des médiateurs BRCA2 et PALB2. Tout comme les gènes BRCA1 et BRCA2, PALB2 est un gène suppresseur de tumeur et ses mutations ont été associées avec une susceptibilité aux cancers du sein, de l'ovaire et du pancréas. En plus de la chirurgie, le traitement de ces cancers implique la radiothérapie et la chimiothérapie. Celles-ci font l'objet d'intenses recherches afin de proposer de nouveaux traitements plus efficaces avec moins d'effets secondaires. De nouvelles stratégies chimiothérapeutiques ont notamment émergé et on s'oriente à présent vers le développement de traitements personnalisés qui sont basés sur une meilleure connaissance des spécificités moléculaires des tumeurs. Les travaux présentés dans cette thèse apportent de nouvelles informations concernant le rôle de PALB2 dans la protection du génome lors du stress réplicatif et sur la régulation de ses fonctions par le contrôle de sa localisation cellulaire. Plus précisément, nous montrons que PALB2 et BRCA2 permettent de maintenir la Polymérase η au niveau des fourches de réplication bloquées et stimulent son activité de synthèse de l'ADN pour réinitier la réplication. Grâce à l'analyse de mutations germinales identifiées dans des cancers du sein et de l'ovaire, nous révélons la présence d'une séquence d'export nucléaire qui provoque l'exclusion de PALB2 du noyau vers le cytoplasme. Enfin, nous rapportons le développement d'une nouvelle molécule chimiothérapeutique, SFOM-0046, qui provoque des cassures double-brin de l'ADN en induisant un stress réplicatif et qui potentialise les effets de l'UCN-01, une molécule qui a été étudiée en clinique. Nous proposons l'utilisation de cette nouvelle molécule comme agent d'amélioration de thérapies ciblées existantes ou pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses personnalisées.

Le cancer est un enjeu majeur de santé publique et il représente la première cause de mortalité au Canada. Environ deux canadiens sur cinq seront diagnostiqués d'un cancer au cours de leur vie et un sur quatre en succombera. Malgré les avancées en matière de traitements, le cancer demeure une maladie difficile à traiter et à pronostic sévère tuant encore aujourd'hui. Par conséquent, il est impératif de développer de nouveaux traitements pour lutter contre cette maladie mortelle. C'est dans cette optique que s'inscrit mon projet de doctorat. Il porte principalement sur le développement de deux nouvelles familles d'agents anticancéreux : 1) les promédicaments antimicrotubules ciblant les cellules cancéreuses du sein exprimant le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) nommés N-alkyl phénylimidazolidones (AIMZs) et 2) les inhibiteurs de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) ciblant les cellules leucémiques de type myéloïde aiguë (LMA) nommés N-phényl ureidobenzènesulfonates (PUB-SOs). L'un des problèmes prédominant lors du développement de nouveaux médicaments est l'hydrosolubilité des nouvelles molécules préparées et malheureusement, nos composés n'échappent pas à cette règle. De plus, la formation de sels est une stratégie incontournable utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour améliorer cette propriété. Dans ce contexte, nous avons proposé que la formation de sels augmente l'hydrosolubilité de nos composés sans altérer leurs propriétés biologiques. L'objectif principal de mon projet de recherche doctoral était donc de concevoir, de préparer et d'évaluer les propriétés physicochimiques et biologiques de nouveaux AIMZs et PUB- SOs et leurs sels afin d'optimiser leurs propriétés biopharmaceutiques. Il est divisé en trois phases principales : 1) conception, synthèse et caractérisation des AIMZs et des PUB-SOs et leurs sels, 2) évaluation de leurs propriétés physicochimiques et biologiques en utilisant différents essais biofonctionnels et 3) évaluation pharmacocinétique des deux meilleurs candidats chez un modèle murin. À cet effet, plus de 100 nouveaux dérivés et analogues des AIMZs et des PUB-SOs ont été conçus et préparés en ajoutant une fonction ionisable au niveau de leur architecture moléculaire afin de former leurs sels. Ils ont été par la suite caractérisés chimiquement et évalués biologiquement. Les nouveaux AIMZs et leurs sels présentent une puissante activité antiproliférative de l'ordre du nanomolaire au bas micromolaire et une sélectivité importante sur les cellules cancéreuses mammaires exprimant le CYP1A1. De plus, les composés les plus puissants arrêtent la progression du cycle cellulaire en phase G2/M, inhibent la polymérisation des microtubules et perturbent le cytosquelette en se liant au site de liaison de la colchicine. Ils sont également bioactivés par N-désalkylation via le CYP1A1 en leurs puissants dérivés antimitotiques et présentent un profil de propriétés physicochimiques et de stabilité hépatique in vitro adéquat pour des études in vivo. De leur côté, les nouveaux PUB-SOs et leurs sels montrent une activité antiproliférative allant de la centaine de nanomolaire au bas micromolaire sur des lignées cellulaires LMA. Les composés les plus puissants arrêtent le cycle cellulaire en phase S et induisent la phosphorylation de l'histone H2AX, un marqueur de stress réplicatif. Ils inhibent l'activité de la DHODH, induisent la différenciation des cellules leucémiques et présentent un profil de propriétés physicochimiques et de stabilité hépatique sur des microsomes de foie murin et humain appropriés pour des études chez les animaux. Les nouveaux sels des deux familles présentent une solubilité supérieure par rapport à leur composé correspondant neutre sans altérer leur activité biologique. Finalement, les deux sels des dérivés PUB-SOs les plus actifs in vitro ont été administrés à des souris femelles CD-1 pour déterminer leur demi-vie (t[indice 1/2]). Les deux composés ont montré des t[indice 1/2]) se situant dans la dizaine de minutes. Somme toute, mon projet a permis de préparer de nouveaux analogues AIMZs et PUB-SOs et leurs sels avec une solubilité aqueuse améliorée en conservant leur activité biologique et un profil de propriétés physicochimiques adéquat. Ces résultats mettent en lumière que la formation de sels sur la structure chimique des AIMZs et des PUB-SOs est une stratégie appropriée afin d'améliorer l'hydrosolubilité et de faciliter la formulation de ces composés. Néanmoins, des études plus poussées devront être réalisées afin de comprendre et d'améliorer leur faible t[indice 1/2]). En somme, mes travaux contribueront ultimement à l'optimisation de thérapies plus efficaces et moins toxiques pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancers mammaires et leucémiques. / Cancer is a major public health concern and represents the leading cause of death in Canada. Approximately two out of five Canadians will be diagnosed with cancer during their lifetime and one out of four will die from it. Despite advances in treatments, cancer remains a challenging disease to treat still claiming lives today. Therefore, it is imperative to develop new treatments to treat this lethal disease. As a result, my doctoral project primarily focuses on the development of two new families of anticancer agents: 1) antimicrotubule prodrugs targeting breast cancer cells expressing cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) designated as N-alkyl phenylimidazolidones (AIMZs), and 2) dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors targeting acute myeloid leukemia (AML) cells named N-phenyl ureidobenzenesulfonates (PUB-SOs). One of the predominant issues during the development of new drugs is the water solubility of the newly prepared molecules and unfortunately our compounds are not exempt from this problem. Moreover, salt formation is an essential strategy used in the pharmaceutical industry to improve this property. In this context, we proposed that salt formation increases the water solubility of our compounds without altering their biological properties. Therefore, the main objective of my doctoral project was to design, prepare, and evaluate the physicochemical and biological properties of new AIMZs, PUB-SOs and their salts to optimize their biopharmaceutical properties. It is divided into three main phases: 1) design, synthesis, and characterization of AIMZs and PUB-SOs and their salts, 2) evaluation of their physicochemical and biological properties using various biofunctional assays, and 3) pharmacokinetic evaluation of the two best candidates in a mouse model. To this end, over 100 new derivatives and analogues of AIMZs and PUB-SOs were designed and prepared by adding an ionisable function to their molecular architecture to enable salt formation. They were subsequently chemically characterized and biologically evaluated. First, the new AIMZs and their salts exhibit potent antiproliferative activity in the nanomolar to low micromolar range and significant selectivity against breast cancer cells expressing CYP1A1. Moreover, the most potent compounds arrest cell cycle progression in the G2/M phase, inhibit microtubule polymerization, and disrupt the cytoskeleton by binding to the colchicine-binding site. They are also bioactivated by CYP1A1 microsomes into their potent antimitotic derivatives by N-dealkylation and exhibit suitable physicochemical properties and in vitro hepatic stability profiles for in vivo studies. Second, the new PUB-SOs and their salts show antiproliferative activity ranging from hundreds of nanomolar to low micromolar on AML cell lines. The most potent compounds arrest the cell cycle in the S-phase and induce phosphorylation of histone H2AX, a marker of replicative stress. They inhibit DHODH activity, induce differentiation of leukemia cells, and exhibit physicochemical properties and hepatic stability profiles on murine and human liver microsomes suitable for animal studies. The new salts of both families exhibit higher solubility compared to their corresponding neutral counterparts without altering their biological activity. Finally, the half-life (t[subscript 1/2]) of the two most promising salts of PUB-SO derivatives were evaluated in a healthy female CD-1 mice. Both compounds showed t[subscript 1/2] in the range of ten minutes. Overall, my project has enabled the preparation of new AIMZ and PUB-SO analogues and their salts with improved aqueous solubility while retaining their biological activity and an adequate physicochemical properties profile. These results highlight that salt formation on the chemical structure of AIMZs and PUB-SOs is an appropriate strategy to improve the water solubility and facilitate the formulation of these compounds. Nonetheless, further studies will need to be performed to understand and improve their short t[subscript 1/2]. My work will ultimately contribute to the optimization of more effective and less toxic therapies to improve the quality of life for patients with breast and leukemia cancers.

Les molécules actuellement utilisées dans la chimiothérapie anticancéreuse sont pour la majorité d’origine végétale mais peuvent aussi provenir d’organismes marins ou de microorganismes. Ces molécules bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or ces dernières années le développement d’une chimiorésistance des cellules cancéreuses vis à vis de ce type de molécules s’est particulièrement accru. Face à cette situation le besoin de trouver de nouvelles molécules avec des mécanismes d’action différents se fait de plus en plus pressant. Dans cette perspective nous avons évalué le potentiel anticancéreux des alcaloïdes du Pavetta crassipes K Schum, du Kalanchoe blossfeldiana Poelln, de l’isostrychnopentamine (ISP) isolée du Strychnos usambarensis Gills et de 14 phytotoxines d’origine fongique. Nous avons évalué leurs activités inhibitrices de croissance in vitro sur des lignées humaines cancéreuses de glioblastome (U373), d’oligodendrogliome (Hs-683), de poumon non à petite cellule (A549), de prostate (PC3), de sein (MCF7), d’œsophage (OE21), de mélanome (SKMEL-28) et des lignées murines de mélanome (B16F10) et de carcinome mammaire (MXT). Ces différentes lignées sont décrites dans la littérature comme ayant des niveaux variables de sensibilité aux molécules inductrices d’apoptose. Nous montrons ainsi dans notre travail que l’isostrychnopentamine ou encore des extraits issus de Pavetta crassipes K Schum ont in vitro des activités anticancéreuses intéressantes quelque soit la sensibilité de la lignée cellulaire aux stimuli pro-apoptotiques. De surcroit les lignées connues pour avoir un certain niveau de résistance à l’apoptose sont plus sensibles (IC50 ~ 1µM) aux effets de ces deux fractions que les lignées cancéreuses ou normales habituellement sensibles à l’apoptose (IC50 ~ 2,5µM). Les taux comparatifs d’apoptose induite par l’isostrychnopentamine dans 2 lignées dites résistantes à l’apoptose (U373 et A549) montrent une complète indépendance du taux de sensibilité à l’apoptose de ces lignées. Cette situation laisse penser que l’apoptose n’est pas le mécanisme d’action principale de la molécule. L’évaluation du potentiel anticancéreux des 14 phytotoxines d’origine fongique sur des lignées cellulaires de cancer humain et murin nous a permis de retenir deux phytotoxines (le bislongiquinolide et le dihydrotricodimerol) pour des investigations plus poussées. En effet les résultats obtenus en vidéomicroscopie indiquent que ces deux phytotoxines ont un effet cytostatique qui in fine conduit à un effet cytotoxique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours des dernières décennies, de nombreux composés à activité anti-tumorale agissant sur des cibles thérapeuthiques variées ont été préparés. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de kinases ont démontré leurs activités et ont abouti à la mise sur le marché de nouveaux médicaments utilisés en oncologie. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP à motif indolin-2-one. Dans la première partie bibliographique, les trois grandes familles de kinases ainsi que leur régulation et leur implication dans divers processus cellulaires sont décrites. Ensuite, les principales familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one décrites dans la littérature sont détaillées. Enfin, une description des différentes familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one précédemment préparées au laboratoire ainsi que leur activité biologique est présentée. En tenant compte de ces résultats, la deuxième partie détaille l'étude de relation structure-activité qui a été poursuivie et a permis la préparation de quatre familles de composés : des isoindigos glycosylés acétylés, des 7'-azaisoindigos glycosylés acétylés, des indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement alpha-amino-acides et un nouvel hétérocycle de type pyrrolo-alpha-carboline. Dans la dernière partie les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires cancéreuses des composés préparés dans le cadre de ce travail, ainsi que leur activité inhibitrice sur diverses kinases sont présentées.

Une série de soixante deux molécules basées sur le motof 8-hydroxyquinoléine a été synthétisée pour évaluer les effets de changements structuraux sur l'activité antitumorale et comprendre les mécanismes d'action mises en jeu. L'étude a été réalisée sur un large panel de lignées cellulaires cancéreuses dont des gliomes, des carcinomes et des mélanomes. Des expériences in vivo impliquant des xénogreffes sur des souris transgéniques ont été réalisées pour confirmer les effets anticancéreux observés in vitro. De plus, une étude complète sur la cible biologique a été réalisée a été menée sur les récepteurs PPAR, la voie des caspases, l'activité ptotéosomique et l'assemblage des tubulines. Les analogues basés sur la 8-hydroxyquinoléine peuvent représenter une voie thérapeutique nouvelle et inédite dans le traitement anticancéreux avec des mécanismes d'action impliquant les thiols de certaines protéines / A series of sixty two molecules based on 8-hydroxyquinoline were synthesized to evaluate the effects of structural changes on antitumor activity and understand their mechanism of action. The studies were performed on a wide variety of cancer cell lines within glioma, carcinoma and melanoma models. In vivo experiments on mice brain wenagrafted by glioblastoma cells had been proceed to confirmate in vitro anti-cancer effects. Moreover a complete investigation about the biological target have been realised on PPAR receptors, caspase pathway, proteosomal activity and tubulin assembly. The described analogues could represent new promising anti-cancer candidates with specific action mechanisms, targeting accessible thiols from specific proteins and inducing potent anticancer effects.