Orientadores : Carmen Verissima Ferreira, Hiroshi Aoyama / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-02T23:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Picardi_PatyKaroll_M.pdf: 10576328 bytes, checksum: 4b3d1020e8bfdcab6dde7ac5f6e92049 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O objetivo deste trabalho foi verificar o efeito de antimaláricos na atividade das fosfatases isoladas de linfócitos humanos e a ação destes fármacos na viabilidade dos linfócitos. A atividade fosfatásica foi determinada através da dosagem do pnitrofenol e a viabilidade celular foi avaliada através de 3 parâmetros: redução do MTT (integridade mitocondrial), dosagem de proteína (indicação do número de células) e atividade fosfatásica (metabolismo celular). A cloroquina não apresentou efeito significativo sobre as fosfatases de membrana, citoplasmáticas e da fração total. No entanto, o efeito inibitório de 25% sobre as fosfatases citoplasmáticas e de 30% fração total foi observado após pré incubação da enzima na presença da quinina. Ao contrário dos outros antimaláricos, a desferoxamina ativou as fosfatases da fração total (40%) e de membrana (70%). Nos estudos de citotoxicidade a cloroquina mostrou baixa citotoxicidade analisando a atividade da fosfatase total (ICso=360j.lM) e quantificação de proteína (ICso=346j.1M), quando comparada com a maior toxicidade observada para o teste do MTT (lCso=75j.1M). A quinina também apresentou uma toxicidade maior para a mitocôndria (aumento de 130% na redução do MTT), quando comparado com a quantificação da proteína e atividade fosfatásica (inibição de 40%). Nossos resultados sugerem que a ação citotóxica dos antimaláricos (quinina e cloroquina) pode ser devido a dois fatores: inibição direta de proteínas fosfatases, já que estudos cinéticos mostraram que as fosfatases predominantes em linfócitos são proteínas tirosina fosfatases e proteínas serinaltreonina fosfatases ou inibição de enzimas dependentes de grupamento sulfidrila e alteração de organelas como mitocôndria por induzirem estresse oxidativo. A desferoxamina teve uma ação ativadora sobre as proteínas fosfatases de membrana, provavelmente agindo na CD45. A presença de antioxidantes (GSH e ácido ascórbico) causou ativação das fosfatases, porém, em presença da quinina, cloroquina e desferoxamina essa ativação foi ainda maior / Abstract: The aim of this work was to verify the effect of antimalarial drugs in phosphatases isolated from human Iymphocytes and the action of these pharmaceutical drugs on Iymphocytes viability. Phosphatase activity was determined through the pnitrophenol assay and cell viability through 3 parameters: MTT reduction (mitochondrial integrity), protein content (cell number index) and phosphatase activity (cell metabolism). Phosphatases from membrane and cytoplasm were not affected by chloroquine. However, an inhibitory effect on cytoplasmic phosphatases (30%) on total fraction (25%) was observed after pre-incubation of the enzyme in presence of the quinine. In contrast to other antimalarials desferoxamine, the phosphatases actived from the total fraction and membrane, 40 and 70%, respectively. In the citotoxicity studies, chloroquine showed low citotoxicity when the activity of total phosphatase (IC50=360_M) and protein content (IC50=346_M) were analysed, when compared to the toxicity observed with MTT test (IC50=75_M). Quinine also had a high toxicity for the mitochondria (130% increased MTT the reduction), when compared to protein quantification and phosphatase activity (40% inhibition). Our results suggest that the cytotoxic action of antimalarials (quinine and chloroquine) can be due to two factors: direct inhibition of protein phosphatases, since kinetic studies had shown that the predominant phosphatases in Lymphocytes are protein tyrosine phosphatases and protein serine/treonine phosphatases or inhibition of sulfhydryl group dependent enzymes and alteration of organelas such as mitochondria by inducing oxidative stress. Desferoxamine had an activator action in membrane protein phosphatases of, probably acting on the CD45. Antioxidant substances (GSH and ascorbic acid) caused activation of phosphatases, but, in presence of quinine, cloroquine and desferoxamine this activation was more significative / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Vanderlan da Silva Bolzani / Coorientador: Célia Regina da Silva Garcia / Banca: Maria Claudia Marx Young / Banca: Patricia Sartorelli / Resumo: O projeto temático "Conservação e uso sustentável da diversidade vegetal do Cerrado e Mata Atlântica: diversidade química e prospecção de fármacos potenciais" resultou no estudo químico de várias espécies de plantas e microorganismos, alguns de interesse farmacológico. Da espécie vegetal Senna spectabilis foram isolados vários alcaloides 3-piperidinóis-2,6-dissubstituídos, entre estes (-)-cassina e (-)-espectalina, duas substâncias homólogas de difícil separação, presente em grande quantidade nas flores desta planta, bastante utilizada como ornamental. Os alcaloides piperidínicos (-)-cassina e (-)-espectalina foram selecionados como material de partida para a obtenção de vários derivados semissintéticos, objetivando alguns estudos de Química Medicinal. Durante a pesquisa deste projeto de mestrado, (-)-cassina e (-)-espectalina foram submetidas a uma série de testes preliminares para avaliação da atividade antimalárica. Os ensaios moleculares foram feitos com a cepa 3D7 de Plasmodium falciparum transfectada com a Proteína de Fluorescência Verde (Green Fluorescent Protein - GFP), no Instituto de Biociências USP-SP, sob supervisão da Profª Drª Célia Regina da Silva Garcia, co-orientadora da presente pesquisa. Devido aos resultados positivos apresentados pelos alcaloides naturais, algumas modificações estruturais foram propostas para os compostos, objetivando potencializar a atividade antimalárica detectada nos produtos naturais. Sendo assim, foram planejadas várias esterificações no grupo hidroxílico do carbono na posição três do anel piperidínico destes alcaloides para a obtenção de uma série de derivados semissintéticos (ésteres) para posterior avaliação antimalárica:... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The project "Conservation and sustainable use of plant diversity in the Cerrado and Atlantic Forest: chemical diversity and prospecting for potential drugs" allowed the study of various plant and microorganisms species, several of these, of pharmacological interest. From S. spectabilis plant species were isolated various alkaloids 3-piperidinóis-2,6-disubstituted , being (‒)-cassina and (‒)-espectalina, two major homologous, of hard separation, which were chosen as raw material for the obtainment of several semi-synthetic derivatives, useful for further Medicinal Chemistry studies. During the research of this master's project, preliminary tests were carried out with (‒)-cassina and (‒)-espectalina for antimalarial activity. The molecular assays were performed with the 3D7 strain of Plasmodium falciparum transfected with Green Fluorescent Protein (GFP), at Institute of Biosciences University of São Paulo, under the supervision of Professor Dr. Regina Celia Garcia Silva, also a supervisor of this thesis. Due to the positive results for the natural alkaloids in this assay, aroused the interest for set several structural changes in these compounds, aiming to increase the antimalarial activity of the semi-synthetic ester derivatives. Thus, structural changes were made in the carbon hydroxyl group at C-3 of the piperidine ring of these alkaloids: ... (Complete abstract click electronic access below)) / Mestre

A OMS estima que a ocorrência global de malária atinge 210 milhões de casos/ano. Responsável por 2 milhões de mortes/ano. A Artemisia annua utilizada a mais de 15 séculos pelos chineses, possui uma substância denominada artemisinina com atividade antimalárica. Devido a falta de informação sobre a nutrição mineral dessa planta, foi proposto o trabalho com o objetivo de conhecer as exigências nutricionais, caracterizar sintomatologia de deficiências e estudar as correlações entre o estado nutricional, a produção de material seco e a produção de artemisinina, foram realizados experimentos de cultivo hidropônico em casa de vegetação. Os tratamentos utilizados foram solução nutritiva completa, com omissão de macronutrientes e com níveis de nitrogênio. Os experimentos foram realizados por dois anos consecutivos, com algumas modificações entre eles. Os resultados permitiram concluir-se que: o teor de artemisinina obtido no segundo experimento, para o tratamento completo, pode ser considerado alto nas condições estudadas; o método analítico mostrou-se eficiente com a vantagem de quantificar também o ácido artemisinínico, que pode ser convertido em artemisinina; as omissões de N e P afetaram a produção. Os níveis de N não permitiram determinar a dose necessária; as produções tanto da artemisinina relacionaram-se com os nutrientes / not available

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-03-15T19:20:39Z No. of bitstreams: 1 Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-03-15T19:21:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-03-15T19:21:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-15T19:21:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) Previous issue date: 2014-07-06 / FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / Malaria is one of the most important parasitic infections of humans due to the high morbidity and mortality. Several drugs have been discovered, from medicinal plants, to act against this disease, among them quinine and artemisinin. With the goal of contributing to the research and to provide the discovery of new antimalarial compounds, were selected two plants of the Amazon region: the species Ampelozizyphus amazonicus known as Indian beer and Vismia cayennensis, known as Lacre. From his botanical parts, were prepared the hexane, chloroform and ethanolic extracts, which were subject to antimalarial schizontocidal liver (against Plasmodium. berghei) and erythrocytic (against Plasmodium. falciparum) tests. The pharmacological results for the specie A. amazonicus, indicate that chloroform and aqueous extracts of the root bark and stem displays an antimalarial activity in vitro against P. berghei with IC50 values between 19.6 and 39.9 μg/mL. The chloroform extract of the root bark was the most active against P. falciparum, through it was possible to isolate and identifity the betulinic acid as the substance most active with value of IC50= 2,56 to 3D7 and 3,76 μg/mL to Dd2. The high performance liquid chromatography allowed the quantification of this constituint in the extracts obtained, being possible to observe a correlation between the quantity of betulinic acid and antimalarial activity observed, thus extracts that showed the highest content of the triterpene were the most active. For samples of V. cayennensis, the chloroform extract was the only active with IC50 = 4.65 for 3D7 and 7.26 μg / mL for Dd2. An in vivo assay, in the hepatic phase, was only possible to identify an active extract, the dichloromethane extract of the stem bark of A. amazonicus. Of the active extracts 12 substances were isolated, being 9 of the specie A. amazonicus and 3 of V. cayennensis. In this context, the ethnopharmacological approach associated with the chemical profile, appear useful and promising tools in the search for new drugs, allowing to contribute significantly to the scientific knowledge of the antimalarial potential of the Amazon flora and thus, open perspectives for the development of new antimalarials / A malária é uma das mais importantes infecções parasitárias de seres humanos, devido à alta morbidade e mortalidade. Diversos fármacos foram descobertos, a partir de plantas medicinais, para atuar contra esta doença, dentre eles a quinina e artemisinina. Com o objetivo de contribuir com as pesquisas já realizadas e proporcionar a descoberta de novos compostos antimaláricos, foram selecionadas duas plantas da região Amazônica: a espécie Ampelozizyphus amazonicus, conhecida como cerveja de índio, e a espécie Vismia cayennensis, conhecida como Lacre. A partir de suas partes botânicas, foram preparados os extratos hexânicos, clorofórmicos, etanólicos e aquosos, os quais foram submetidos aos testes antimaláricos esquizonticidas hepáticos (frente ao Plasmodium. berghei) e sanguíneos (frente ao Plasmodium. falciparum). Os resultados farmacológicos, para a espécie A. amazonicus, indicam que os extratos clorofórmicos, aquosos das cascas das raízes e cerne do caule exibem uma atividade antimalárica, in vitro, frente ao P. berghei, com valores de IC50 entre 19,6 e 39,9 μg/mL. O extrato clorofórmico das cascas das raízes foi o mais ativo frente ao P. falciparum, através dele foi possível isolar e identificar o ácido betulínico como a substância mais ativa, com valor de IC50 = 2,56 para 3D7 e 3,76 μg/mL para Dd2. A cromatografia líquida de alta eficiência permitiu a quantificação deste constituinte nos extratos obtidos, sendo possível observar uma correlação entre a quantidade do ácido betulínico e a atividade antimalárica observada, assim os extratos que apresentaram o maior conteúdo do triterpeno foram os mais ativos. Para as amostras de V. cayennensis, o extrato clorofórmico foi o único ativo com IC50 = 4,65 para 3D7 e 7,26 μg/mL para Dd2. Nos ensaios in vivo, na fase hepática, foi possível identificar apenas um extrato ativo, o extrato diclorometano das cascas do caule de A. amazonicus. Dos extratos ativos foram isolados 12 substâncias, sendo 9 da espécie A. amazonicus e 3 de V. cayennensis. Neste contexto, a abordagem etnofarmacológica associada ao perfil químico, se mostram ferramentas úteis e promissoras na busca de novos fármacos, permitindo contribuir significativamente para o conhecimento científico do potencial antimalárico da flora amazônica e deste modo, abrir perspectivas para o desenvolvimento de novos antimaláricos.

A OMS estima que a ocorrência global de malária atinge 210 milhões de casos/ano. Responsável por 2 milhões de mortes/ano. A Artemisia annua utilizada a mais de 15 séculos pelos chineses, possui uma substância denominada artemisinina com atividade antimalárica. Devido a falta de informação sobre a nutrição mineral dessa planta, foi proposto o trabalho com o objetivo de conhecer as exigências nutricionais, caracterizar sintomatologia de deficiências e estudar as correlações entre o estado nutricional, a produção de material seco e a produção de artemisinina, foram realizados experimentos de cultivo hidropônico em casa de vegetação. Os tratamentos utilizados foram solução nutritiva completa, com omissão de macronutrientes e com níveis de nitrogênio. Os experimentos foram realizados por dois anos consecutivos, com algumas modificações entre eles. Os resultados permitiram concluir-se que: o teor de artemisinina obtido no segundo experimento, para o tratamento completo, pode ser considerado alto nas condições estudadas; o método analítico mostrou-se eficiente com a vantagem de quantificar também o ácido artemisinínico, que pode ser convertido em artemisinina; as omissões de N e P afetaram a produção. Os níveis de N não permitiram determinar a dose necessária; as produções tanto da artemisinina relacionaram-se com os nutrientes / not available

Orientador: Fabio Trindade Maranhão Costa / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-12T06:37:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_StefanieCostaPinto_M.pdf: 23177514 bytes, checksum: 4171205441f1112d18413fd5eed95ac3 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A violaceína é um pigmento violeta extraído da bactéria Gram-negativa Chromobacterium violaceum. Diversos trabalhos atribuíram à violaceína diferentes atividades biológicas tais como bactericida, antiviral, fungicida e antitumoral. Os efeitos da violaceína também foram observados contra protozoários patogênicos, como Leishmania sp e Trypanossoma sp. Neste trabalho, avaliamos a atividade antimalárica da violaceína in vitro e in vivo contra Plasmodium humano e murino, respectivamente. Neste sentido, a violaceína se mostrou tão eficiente quanto o quinino em eliminar P. falciparum (3D7), mas três vezes menos eficiente que a cloroquina. Além disso, não encontramos diferença na sua atividade contra formas jovens e maduras, mostrando uma atuação similar nos diferentes estágios de desenvolvimento do parasita. Os experimentos in vivo utilizando camundongos infectados com PcchAS tratados por 11 dias consecutivos (0-10) revelaram uma potente atividade desta droga, inibindo o desenvolvimento parasitário em até 86% no pico da parasitemia. Também foi encontrado 60% de inibição quando o tratamento iniciou-se 5 dias após o estabelecimento da infecção. Quando administrada em animais infectados com uma cepa murina letal (PcchAJ), a violaceína protegeu 80% dos animais, em contraste à 100% de mortalidade dos animais não tratados. A comparação do ED50 demonstrou que a violaceína é tão eficiente quanto o artesunato e 2 vezes mais ativa que a cloroquina, sob as mesmas condições de tratamento. Finalmente, animais naive tratados com a violaceína durante 11 dias consecutivos não mostraram alterações na densidade de glóbulos vermelhos e no peso. Também não foi observado nenhum dano morfológico nos cortes histológicos. Coletivamente, estes resultados demonstram claramente o potencial antimalárico da violaceína e abre perspectivas para o entendimento dos mecanismos envolvidos na inibição parasitária por este composto. / Abstract: Violacein is a violet pigment extracted from the bacteria Gram-negative Chromobacterium violaceum. Growing bodies of evidences have implicated violacein as an antimicrobial, antifungal, antitumoral, and a moderate trypanocidal and leishmanial activity has also been observed. Herein, we evaluated the anti-malarial activity of violacein against murine and human-derived Plasmodium. Indeed, violacein showed to be efficient in killing P. falciparum (3D7 strain) as much as quinine, but 3 fold less pronounced than chloroquine. Moreover, this anti-Plasmodial activity detected was direct against both young and mature stages of this human parasite. In vivo experiments in P. c. chabaudi AS (PcchAS) infected mice treated during 10 consecutive days after infection (0-10) revealed a powerful activity of this drug, by inhibiting parasite burden up to 86%. Also, 60% of inhibition was noticed when violacein was administrated 5 days after infection establishment. When administrated in mice infected with a lethal strain of murine-derived Plasmodium (PcchAJ) violacein protected 80% of these mice, in contrast to 100% of mortality reported to the non-treated animals. ED50 comparisons demonstrated that violacein was efficient as much as artesunate and twice more active than chloroquine. Finally, naïve mice inject with violacein during 10 consecutive days did not display alterations on red blood cell density; weight and neither morphological damages were noticed in spleen and liver histological sections. Collectively, these data clearly demonstrated the anti-malarial effect of violacein and open perspectives to understating the mechanisms involved in killing this parasite by this compound. / Mestrado / Imunologia / Mestre em Genética e Biologia Molecular

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Evalúa la eficacia de la mefloquina en una región endémica de leismaniasis cutánea por Leishmania (Viannia) braziliensis, considerando que esta droga, de administración oral, eficaz en el tratamiento de la malaria, con vida media prolongada y efectos colaterales poco frecuentes podría ser menos tóxica y de administración más fácil al ser comparada con los antimoniales pentavalentes. En Corte de Pedra, poblado ubicado en el litoral sur del Estado de Bahia en Brasil, se administró tratamiento, aleatoriamente a diez pacientes portadores de lesiones leishmaniásicas. Ellos fueron subdivididos en dos grupos de cinco pacientes. El primer grupo recibió mefloquina por vía oral a la dosis de 250 mg/día, durante seis días. Luego de un intervalo de tres semanas se repitió el mismo esquema. El segundo grupo recibió antimoniato de meglumina (Glucantime®) diariamente, por vía endovenosa, en la dosis de 20 mg/kg por 20 días. En el grupo tratado con mefloquina solo un paciente cicatrizó la lesión después de, inclusive el segundo ciclo. En este grupo, un paciente con cuatro lesiones presentó una nueva lesión durante el primer ciclo de tratamiento. La evolución de los otros tres fue lenta y luego de nueve semanas ninguno de ellos había presentado cicatrización de la lesión entretanto que permanecían con gran infiltración y signos evidentes de actividad. El otro grupo, tratado con Glucantime® presentó evidente mejoría en el mismo período de tiempo. No hubo evidencia clínica de mejoría en los pacientes con leishmaniasis cutánea tratados con mefloquina. / Trabajo de investigación

A emergência e a disseminação de cepas resistentes aos fármacos antimaláricos disponíveis na quimioterapia têm conduzido à busca por novos agentes potencialmente ativos. Neste sentido, derivados 4-hidroxiquinolínicos e 4-cloroquinolínicos foram sintetizados e submetidos à avaliação biológica frente à cepa AJ de Plasmodium chabaudi e à avaliação toxicológica frente a macrófagos peritoneais de camundongos BALB/c. O planejamento sintético consistiu na preparação de β-cetoésteres-α-alquenilados através de reação de acetoacetato de etila e brometo de alila ou brometo de cinamila. Posteriormente, β-enaminoésteres-α-alquenilados foram obtidos através de reações de -β-cetoésteres-α-alquenilados com amina aromática (anilina). Os derivados 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-hidroxiquinolínicos foram obtidos através de termociclização de Conrad-Limpach, utilizando-se difeniléter como solvente reacional. Por fim, a cloração dos agentes hidroxilados com oxicloreto de fósforo rendeu 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-cloroquinolinas. Dos quatro derivados quinolínicos avaliados, 2-metil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]quinolin-4-ol (11) mostrou-se 1,13 vezes mais efetivo que sulfato de cloroquina contra as formas intraeritrocíticas do parasita, 1,69 vezes menos tóxico para os macrófagos peritoneais em relação ao fármaco padrão e valor de índice de seletividade igual a 280, enquanto sulfato de cloro quina apresentou valor de 146,84. / The emergence and spread of resistance to antimalarial drugs have highlighted the need for the discovery and development of novel antimalarial molecules. To achieve this goal, 4-hydroxyquinoline and 4-chloroquinoline derivatives were prepared. Their biological activity was tested against the AJ Plasmodium chabaudi strain and their toxicity was evaluated toward BALB/c mouse peritoneal macrophages. The synthetic design was started by reacting ethyl-acetoacetate with allyl bromide or cinamyl bromide to obtain -α-alkenyl-β-ketoesters. The -α-alkenyl-β-enaminoesters were prepared by condensation of -α-alkenyl-β-ketoesters with aromatic amine (aniline). The derivatives 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-hydroxyquinolines were obtained by Conrad-Limpach ciclization in reacional solvent diphenyl ether. The 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-chloroquinoline derivatives had been prepared by chloration of hydroxyl group with phosphorous oxycloride. Among the quinoline compounds evaluated, 2-methyl-3-[(2E)-3-phenylpro-2-enyl]quinolin-4-ol (11) has shown more active than chloroquine sulphate (1, 13-fold) against the parasite intraerytrocytic stage. The compound 11 has presented less toxic than this drug (l,69-fold) to peritoneal macrophages. The selectivity index value has been 280, while the value to chloroquine sulphate has been 146,84.

A emergência e a disseminação de cepas resistentes aos fármacos antimaláricos disponíveis na quimioterapia têm conduzido à busca por novos agentes potencialmente ativos. Neste sentido, derivados 4-hidroxiquinolínicos e 4-cloroquinolínicos foram sintetizados e submetidos à avaliação biológica frente à cepa AJ de Plasmodium chabaudi e à avaliação toxicológica frente a macrófagos peritoneais de camundongos BALB/c. O planejamento sintético consistiu na preparação de β-cetoésteres-α-alquenilados através de reação de acetoacetato de etila e brometo de alila ou brometo de cinamila. Posteriormente, β-enaminoésteres-α-alquenilados foram obtidos através de reações de -β-cetoésteres-α-alquenilados com amina aromática (anilina). Os derivados 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-hidroxiquinolínicos foram obtidos através de termociclização de Conrad-Limpach, utilizando-se difeniléter como solvente reacional. Por fim, a cloração dos agentes hidroxilados com oxicloreto de fósforo rendeu 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-cloroquinolinas. Dos quatro derivados quinolínicos avaliados, 2-metil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]quinolin-4-ol (11) mostrou-se 1,13 vezes mais efetivo que sulfato de cloroquina contra as formas intraeritrocíticas do parasita, 1,69 vezes menos tóxico para os macrófagos peritoneais em relação ao fármaco padrão e valor de índice de seletividade igual a 280, enquanto sulfato de cloro quina apresentou valor de 146,84. / The emergence and spread of resistance to antimalarial drugs have highlighted the need for the discovery and development of novel antimalarial molecules. To achieve this goal, 4-hydroxyquinoline and 4-chloroquinoline derivatives were prepared. Their biological activity was tested against the AJ Plasmodium chabaudi strain and their toxicity was evaluated toward BALB/c mouse peritoneal macrophages. The synthetic design was started by reacting ethyl-acetoacetate with allyl bromide or cinamyl bromide to obtain -α-alkenyl-β-ketoesters. The -α-alkenyl-β-enaminoesters were prepared by condensation of -α-alkenyl-β-ketoesters with aromatic amine (aniline). The derivatives 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-hydroxyquinolines were obtained by Conrad-Limpach ciclization in reacional solvent diphenyl ether. The 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-chloroquinoline derivatives had been prepared by chloration of hydroxyl group with phosphorous oxycloride. Among the quinoline compounds evaluated, 2-methyl-3-[(2E)-3-phenylpro-2-enyl]quinolin-4-ol (11) has shown more active than chloroquine sulphate (1, 13-fold) against the parasite intraerytrocytic stage. The compound 11 has presented less toxic than this drug (l,69-fold) to peritoneal macrophages. The selectivity index value has been 280, while the value to chloroquine sulphate has been 146,84.

Orientadora: Lucia Maria Xavier Lopes / Banca: Nivaldo Boralle / Banca: Luis Octávio Regasini / Banca: Hosana Maria Debonsi / Banca: Jairo Kenupp Bastos / Resumo: Este trabalho descreve um estudo comparativo da variabilidade química intraespecífica de espécies de Aristolochia cordigera, coletadas em duas regiões diferentes do Brasil, Bioma Cerrado (semiárido) e Bioma Amazônia (litoral). A utilização de CG-EM e métodos estatísticos levaram a identificação de 56 compostos. Altas concentrações de palmitona e germacreno-D nos extratos hexânicos de folhas das plantas destes respectivos biomas, caracterizam a procedência da planta. Os estudos fitoquímicos dos extratos levaram ao isolamento e identificação de 19 compostos conhecidos, incluindo lignanas, neolignanas, ácidos aristolóquicos, indol-β-carbolina e alcaloides indólicos. Além disso, dois novos alcaloides indólicos, 3,4-dihidro-hirtiosulawesina e 6-O-(β-glucopiranosil)hirtiosulawesina foram isolados e cis-eupomatenoide-7, uma nova neolignana, foi obtida em mistura com o seu isômero conhecido eupomatenoide-7. Suas estruturas foram determinadas por métodos espectroscópicos, principalmente por RMN 1D e 2D e HRESIMS, sendo que a ocorrência de alcaloides indólicos está sendo descrita pela primeira vez na família Aristolochiaceae. Também foram avaliadas a susceptibilidade in vitro de formas amastigotas intracelulares e formas promastigotas de Leishmania amazonensis dos alcaloides e do eupomatenoide-7. Esta neolignana apresentou baixa atividade contra formas promastigotas (IC50 de 46 μM) e toxicidade contra formas amastigotas em concentrações de 50 e 100 μM, enquanto que os alcaloides não ap... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: This work describes a comparative study on the intraspecific chemical variability of Aristolochia cordigera species, collected in two different regions of Brazil, Biome Cerrado (semi-arid) and Biome Amazônia (coastal). The used of GC-MS and statistical methods led to identification of 56 compounds. Higher concentrations of palmitone and germacrene-D in the hexanes extracts of the leaves of plants from these respective biomes characterized the plant provenance. Moreover, phytochemical studies on the extracts led to the isolation and identification of 19 known compounds, including lignans, neolignans, aristolochic acids, indole-β-carboline and indole alkaloids. In addition, two new indole alkaloids, 3,4-dihydro-hyrtiosulawesine and 6-O-(β-glucopyranosyl)hyrtiosulawesine were isolated and cis-eupomatenoid-7, a new neolignan, was obtained in a mixture with its known isomer eupomatenoid-7. Their structures were determined by spectroscopic methods, mainly by 1D- and 2D-NMR and HRESIMS. The occurrence of indole alkaloids is being described for the first time in the Aristolochiaceae family. Moreover, the in vitro susceptibility of intracellular amastigotes and promastigotes forms of Leishmania amazonensis to the alkaloids and eupomatenoid-7 was evaluated. This neolignan exhibited low activity against promastigotes (IC50 = 46 µM) and toxicity against amastigotes at concentrations of 50 and 100 µM, while the alkaloids did not show inhibitory activity at the same experimental conditions. Several of the isolated alkaloids were also evaluated in vitro against Plasmodium falciparum. The alkaloid 6-O-(β-glucopyranosyl)hyrtiosulawesine exhibited activity, with IC50 value of 5 µM and selectivity index (SI) higher than 50. The lignan 8'-epi-aristoligone and its 36 analogous, with different substituents on the A and C rings, were obtained by synthesis. The lignan was also transformed into... / Doutor