L'épidémie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) constitue une crise majeure en santé publique de nos jours. Les efforts de la communauté internationale visent à rendre les traitements antirétroviraux (TARV) plus accessibles aux personnes vivant avec le VIH, particulièrement dans les contextes à ressources limitées. Une observance quasi-parfaite aux TARV est requise pour tirer le maximum de bénéfices thérapeutiques à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle. Cependant, l’accroissement de la disponibilité des TARV s'effectue dans des pays africains qui disposent de systèmes de santé fragiles et sous-financés. Ceux-ci souffrent également d'une pénurie de personnel de santé, lequel joue un rôle central dans la mise en oeuvre et la pérennité des interventions, notamment celle du soutien à l'observance thérapeutique. La présente étude ethnographique relate l'expérience de personnel de santé dans la fourniture des services de soutien à l'observance dans un contexte de ressources limitées et d'accroissement de l'accès aux TARV. L'étude a été menée dans deux centres hospitaliers de la capitale du Burkina Faso, Ouagadougou. Trois conclusions principales sont mises au jour. Tout d'abord, une bonne organisation – tant logistique que matérielle – dans la provision de services de soutien à l'observance est capitale. L’infrastructure d’observance doit aller au-delà des unités de prise en charge et s’intégrer au sein du système de santé pour assurer un impact durable. De plus, la provision des TARV dans le cadre d'une prise en charge médicale exhaustive est essentielle pour un soutien à l'observance efficace. Ceci implique la présence de professionnelles de santé en nombre suffisant et disposant d‘outils pour soutenir leur pratique clinique (tests de laboratoire, traitements pour infections opportunistes), ainsi que des mécanismes pour leur permettre d’aider les patients à gérer la vie quotidienne (gratuité des services, programmes d’alphabétisation et soutien psychosociale). Enfin, une amélioration de la coordination des programmes VIH au niveau national et international est nécessaire pour assurer une prise en charge cohérente au niveau local. La programmation conçue dans les pays étrangers qui est incomplète et de courte durée a un impact majeur sur la disponibilité de ressources humaines et matérielles à long terme, ainsi que sur les conditions de travail et de prestation de services dans les unités de soins. / The human immunodeficiency virus (HIV) epidemic is the most pressing public health crisis of modern times. Present international focus targets expanding access to life-saving antiretroviral treatment (ART) for people living with HIV/AIDS – referred to as treatment scale-up- in contexts with limited resources. Near perfect adherence to ART regimens is required to maximize individual and public health outcomes. ART is being scaled-up in African countries with under-funded, fragile health systems. These health systems are further plagued by a shortage of health professionals who play a critical role in the implementation and sustainability of ART programmes, including the provision of adherence support. This ethnographic study sought to explore the experience of health providers in addressing adherence to ART in settings of limited resources where ART is being scaled-up. The study took place in two hospital centres in the capital city of Burkina Faso; Ouagadougou. The study led to three broad conclusions. First, good organization is imperative in the delivery of adherence support services, both in terms of logistics and materiality. This infrastructure must extend beyond the level of the hospital ward, to the level of the health sector in order to ensure a sustainable impact. Second, the provision of ART within a comprehensive package of care is an essential component of effective adherence support. This involves equipping providers with tools to assist them in their clinical practice (laboratory monitoring, treatment for opportunistic infections, and additional staff) as well as mechanisms for them to help patients negotiate the trials of daily life (gratuity of care, literacy support, psychosocial support). Third, there is a need for improved coordination of nationally and internationally-led HIV programming for coherent service provision at the local level. Limited and short-term external funding affects the long-term availability of material and human resources, as well as working conditions and service provision on the wards. The results of the study contribute to the existing academic literature on ART adherence, to the design of future research projects, and to the organization of adherence support services.

Nous avons effectué ce travail afin d’évaluer l’impact d’une utilisation accrue des antirétroviraux (ARV) sur l’émergence de la résistance dans le cadre d’une cohorte de sujets infectés par le VIH-1, enrôlés au Mali pour recevoir la thérapie antirétrovirale. La première partie de ce travail a évalué la résistance primaire auprès de 101 sujets naïfs aux ARV. Cette étude a démontré que la majorité des sujets (71,3%) étaient infectés par le sous-type CRF02_AG. La prévalence de la résistance primaire était de 9,9%. Ce chiffre dépasse largement la moyenne de 5,5% observée dans les pays en développement et le seuil des 5% fixé par l’OMS dans le cadre de la surveillance de la résistance. Les mutations associées aux analogues de la thymidine ou « Thymidine-associated Mutations » (TAMs): M41L, D67N, L210W, T215A/Y, K219E liées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) ainsi que les mutations K103N, V108I, V179E et Y181C impliquées dans la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) étaient majoritairement observées. Ces mutations sont compatibles avec les régimes de traitement de première ligne utilisés au Mali, composés de stavudine/lamivudine/nevirapine. Nous n’avons pas trouvé de mutations majeures aux inhibiteurs de protéase (IP), probablement du fait que cette classe d’ARV est rarement utilisée au Mali. Cependant plusieurs polymorphismes au niveau du gène de la protéase, particulièrement L10I et L10V ont été observés à une fréquence très élevée (18,80%). Compte tenu de ces premiers résultats, une suite logique de ce travail était de savoir comment des souches de sous-type CRF02_AG évolueraient sous la pression de sélection des ARV. Nous avons abordé ces questions dans une étude de cohorte de 132 sujets infectés majoritairement avec le sous-type CRF02_AG débutant une thérapie de première ligne. Nos résultats suggèrent que la présence de mutation de résistance primaire pourrait avoir un effet sur l’efficacité du traitement. Par exemple, la présence d’une seule mutation INNTI avant traitement comme K103N ou V179E était suffisante pour mener à l’échec au traitement (charge virale supérieure à 400 copies/ml). Par ailleurs, nous avons effectué des expériences in vitro pour mieux évaluer l’impact du polymorphisme L10I/V chez le sous-type CRF02_AG. Il faut savoir que le rôle de ce polymorphisme reste incertain chez le sous-type CRF02_AG, car aucune étude in vitro n’avait été réalisée auparavant. Nos résultats indiquent chez le sous-type sauvage CRF02_AGwt_10L une légère augmentation de la concentration inhibitrice 50% (IC50) pour le darunavir, le lopinavir et le nelfinavir comparativement au sous-type de référence B HXB2_10L avec respectivement un « Fold Change » (FC) de 1,2, 1,3 et 1,5. Cette augmentation est plus importante pour le lopinavir avec un FC (1,3) très proche de son seuil biologique (1,6). Comparativement au type sauvage CRF02_AGwt_10L, nos deux mutants CRF02_AGL10I et CRF02_AGL10V ont démontré une légère augmentation d’IC50 pour l’indinavir (avec respectivement un FC de 1,3 et 1,2) et une diminution pour le lopinavir (avec respectivement un FC de 0,78 et 0,75). Toutes ces observations suggèrent que la mutation en position 10 pourrait avoir un impact chez le sous-type CRF02_AG. Toutefois, la signification clinique de ces observations doit être déterminée. En conclusion, nos résultats supportent d’une part la nécessité de renforcer la surveillance de la résistance aux ARV et d’autre part, il fournit des informations nécessaires à l’amélioration des stratégies thérapeutiques afin de prévenir les échecs aux traitements chez les sous-types non B, particulièrement le CRF02_AG. / We conducted this study to assess the impact of an increased use of antiretroviral (ARV) treatment on the emergence of resistance in a cohort of subjects infected with HIV-1 enrolled in Mali to receive antiretroviral therapy. The first part of this work evaluated the incidence of primary resistance with 101 ARV treatment naive subjects. We demonstrated that the majority of subjects (71.3%) were infected with subtype CRF02_AG. The prevalence of primary resistance was 9.9%. This rate exceeds the average of 5.5% observed in developing countries and the 5% threshold set by the WHO as part of the HIV drug resistance surveillance. The thymidine-associated mutations (TAMs) M41L, D67N, L210W, T215A/Y, K219E, which are associated with resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), and K103N, V108I, Y181C and V179E, which are involved in resistance to none nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), were predominantly observed. These mutations are compatible with the first line regimens used in Mali, including stavudine, lamivudine, and nevirapine. We did not find major mutations associated with resistance to protease inhibitors (PI) probably because this class of drugs is rarely used in Mali. However, several polymorphisms in the protease gene such as L10I and L10V were observed at a very high frequency (18.80%). Given these initial results, a logical extension of this work was to evaluate how these strains evolve under the selective pressure of ARV treatment. We have addressed these issues in a cohort study of 132 subjects predominantly infected with the subtype CRF02_AG that started a first-line therapy. Our results suggest that the presence of primary resistance mutation could affect treatment efficacy. For example, the presence of a single NNRTI mutation K103N or V179E before treatment initiation was sufficient to lead to treatment failure (viral load > 400 copies/ml). Otherwise, the role of L10I/V polymorphism remains uncertain in the CRF02_AG subtype. Therefore, we performed in vitro experiments to assess the impact of this polymorphism in subtype CRF02_AG on resistance to PI. Our results indicate in wild type CRF02_AGwt_10L a slight increase of the half maximal inhibitory concentration (IC50) for darunavir, lopinavir and nelfinavir compared with subtype B reference HXB2_10L with a Fold Change (FC) 1.2, 1.3 and 1.5, respectively. This increase was the greatest for lopinavir with a FC (1.3) very close to his biological threshold (1.6). Compared to wild type CRF02_AGwt_10L, the two mutants CRF02_AGL10I and CRF02_AGL10V showed a slight increase of IC50 for indinavir (FC of 1.3 and 1.2, respectively) and lower for lopinavir (FC of 0.78 and 0.75, respectively). All these findings suggest that the mutation at position 10 may have an impact on resistance to PI in subtype CRF02_AG. However, the clinical significance of these observations remains to be determined. In conclusion, our results support the need for strengthening HIV drug resistance surveillance and provide information toward the improvement of therapeutic strategies to prevent treatment failure in non-B subtype, particularly the subtype CRF02_AG.

Les recommandations de l'OMS sur la prise en charge des enfants nés de mères infectées par le VIH évoluent en fonction des nouvelles données scientifiques souvent issues d'essais thérapeutiques. Leur application en routine, surtout dans les pays à ressources limitées, devrait prendre en compte les contraintes opérationnelles locales pour guider les pratiques. Ce travail de thèse a été développé dans cette optique, avec pour objectif d'évaluer l'ensemble du processus de prise en charge de ces enfants avant l'âge de sept mois, depuis le dépistage précoce de l'infection VIH jusqu'à la mise en œuvre du traitement antirétroviral (ARV) systématiquement proposé dès le diagnostic de l'infection VIH, et leurs réponses aux vaccins administrés dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV). Ce travail est issu de l'analyse des données collectées dans deux enquêtes : la cohorte ANRS-PEDIACAM initiée en 2007 et toujours en cours, menée dans trois hôpitaux urbains du Cameroun, et l'enquête transversale ACIP-EPIPEV, menée de novembre 2004 à Mai 2005 dans cinq hôpitaux du Cameroun et de la République Centrafricaine. Nos résultats ont montré que le diagnostic précoce du VIH et l'initiation des ARV chez les nourrissons étaient faisables et largement acceptés en routine dans les services de pédiatrie urbains. Parmi les nourrissons nés de mères séropositives inclus dans PEDIACAM, 89,7% ont été ramenés pour le test VIH à un âge médian de 1,5 mois (IQ : 1,4-1,6) et 83,9% ont complété le processus de diagnostic en revenant chercher les résultats du test avant l'âge de 7 mois. Les facteurs associés au processus incomplet reflétaient plus la qualité des soins prénataux et l'urgence du contexte obstétrical que les conditions environnementales. Parmi les nourrissons infectés par le VIH, 83,5% ont initié les ARV avant l'âge de 7 mois. Mais le processus d'initiation précoce des ARV a été considéré comme suboptimal chez environ un tiers d'entre eux. Les facteurs associés à ce retard étaient liés au système de soins, à la gestion des prélèvements et des résultats du test VIH. Enfin, dans l'étude EPIPEV, nous avons observé des proportions plus faibles de réponses vaccinales adéquates chez les enfants infectés que non infectés par le VIH, nés de mères séropositives. Cette différence était plus marquée pour le vaccin contre la rougeole (20% vs 60%). Le niveau de réponse observé chez les enfants non infectés nés de mères séropositives était néanmoins faible par rapport à celui attendu chez les enfants en population générale. Ce dernier résultat suggérerait que l'exposition au VIH pendant la grossesse pourrait entrainer un dysfonctionnement immunologique, même en l'absence de transmission du VIH à l'enfant. L'ensemble de ces travaux nous ont permis de cibler certains aspects pour améliorer le processus de prise en charge précoce des nourrissons exposés au VIH, portant sur l'organisation des sites, l'application effective des recommandations établies et la mise en place d'une coordination active.

Notre thèse de pharmacie clinique est une contribution à l’optimisation de l’efficience du traitement antirétroviral (TAR) par des méthodes de modélisation en Côte d’Ivoire. La première étude a été consacrée à une modélisation de la réponse antirétrovirale par taxonomie des trajectoires de taux de CD4 en utilisant un modèle de méta-apprentissage des trajectoires d’indicateurs biomédicaux. Ce modèle appliqué à la taxonomie des trajectoires des taux de CD4 a montré son intérêt dans la mise en évidence de classes distinctes de patients avec des caractéristiques particulières justifiant et/ou déterminant le profil particulier de méta-trajectoires de leur marqueur immunologique au cours du traitement. La deuxième tâche a consisté en une évaluation de l’impact de principaux déterminants des méta-trajectoires de taux de CD4 sur divers types de réponse immunologique à partir d’un modèle explicatif avec une équation de régression logistique. Les réponses immunologiques considérées ont été exprimées en termes d’absence de gain de CD4, de gain sub-optimal et de gain optimal de CD4 à différentes périodes de suivi du TAR. Enfin l’évaluation de l’efficience des stratégies antirétrovirales de première ligne en Côte d’Ivoire, a été abordée dans la dernière partie avec un modèle pharmaco-économique. Nous avons effectué une étude préliminaire ouvrant des perspectives pour encourager la mise en oeuvre d’évaluations pharmaco-économiques complètes par modélisation en Côte d’Ivoire. Elle a permis de mettre en exergue les parties méthodologiques pouvant être sujettes à caution dans une étude de modélisation pharmaco-économique des TAR de première ligne dans un contexte de ressources limitées / Our thesis of Clinical pharmacy is a contribution to optimize the efficiency of antiretroviral therapy (ART) by modeling methods in Côte d'Ivoire. The first study was devoted to modeling the antiretroviral response from taxonomy of CD4 counts trajectories, using a meta-learning model of biomedical markers trajectories. This model applied to the taxonomy of the CD4 counts trajectories showed its interest in the identification of distinct classes of patients with particular characteristics justifying and/or determining the specific profile of meta-trajectories of the immunological marker during treatment. The second task was an assessment of the impact of key determinants of CD4 counts meta-trajectories on various types of immune response from an explanatory model with a logistic regression equation. Antiretroviral immune responses considered were expressed in terms of absence of CD4 gain, sub-optimal gain and optimal gain of CD4 at different periods of follow-up of ART. Finally the evaluation of the efficiency of first-line antiretroviral strategies in Côte d'Ivoire, was discussed in the last part with a projective pharmaco-economic model. We conducted a preliminary exploratory study opening up prospects to encourage the implementation of comprehensive pharmaco-economic assessments by modeling in Côte d'Ivoire. This study helped to highlight the unreliable methodological sections in a pharmaco-economic modeling of first-line ART in resource-limited settings

Une solution envisageable pour éliminer la propagation de l'épidémie du VIH est que les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ignorant leur statut sérologique (épidémie cachée) soient diagnostiquées et que les PVVIH aient accès rapidement au traitement antirétroviral (TARV). C'est pour cette raison qu'il est recommandé de mettre en place les interventions combinant notamment le dépistage précoce du VIH et l'initiation précoce du TARV. L'objectif de cette thèse est de développer des méthodes statistiques pour estimer les indicateurs permettant de désigner, de suivre et d'évaluer ces interventions dans différents contextes épidémiques. Ainsi, un premier modèle de rétrocalcul combinant les données de diagnostic du VIH et les changements dans l'accès au dépistage est développé, avec une application en France, pour estimer l'incidence de l'infection à VIH, la durée entre l'infection et le diagnostic du VIH et la taille de l'épidémie cachée. Une analyse multiniveaux est mise en œuvre pour identifier les facteurs de risque d'accès tardif au TARV au Cameroun. Une méthode basée sur les modèles multiniveaux est proposée, avec une application au Cameroun, pour estimer deux nouveaux indicateurs, la durée entre la seroconversion et l'initiation du TARV et la durée entre l'éligibilité théorique au TARV et son initiation effective. Un second modèle de rétrocalcul plus adapté aux pays d'Afrique est développé à partir des données des PVVIH mises au TARV, avec une application au Cameroun, pour estimer l'incidence de l'infection à VIH. Cette thèse propose des méthodes originales pour estimer l'incidence du VIH et le délai entre l'infection et le diagnostic du VIH ou l'initiation du TARV. / A possible solution to eliminate the spread of the HIV epidemic is that people living with HIV (PLHIV) unaware of their HIV status (the hidden epidemic) are diagnosed and that all PLHIV have timely access to antiretroviral treatment (ART). That is why it is now recommended to put in place interventions combining early diagnosis of HIV and early initiation of ART. The objective of this thesis is to develop statistical methods to estimate indicators to identify, monitor and evaluate these interventions in different epidemic settings. Thus, a first back-calculation model combining HIV diagnosis data and changes in access to HIV screening is developed - with an application in France -to estimate the incidence of HIV infection, the duration between infection and HIV diagnosis and the size of the hidden epidemic. A multilevel analysis is implemented to identify risk factors associated with late ART initiation in Cameroon. A method based on multilevel models is proposed - with an application to Cameroon - to estimate two new indicators, the time between seroconversion and ART initiation and the delay between the theoretical time of ART eligibility and the effective time of ART initiation. A second back-calculation model more adapted to Africa countries is developed from data on PLHIV initiating ART - with an application in Cameroon - to estimate the incidence of HIV infection. This thesis proposes original methods to estimate the incidence of HIV infection and the time to HIV diagnosis or ART initiation.

Des progrès importants ont été réalisés dans la thérapie des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) avec le développement d’antirétroviraux (ARV) de plus en plus efficaces, sûrs avec une bonne innocuité et tolérance. Cependant, des défis thérapeutiques demeurent chez les PVVIH dont le VIH pourrait être porteur de mutations génétiques conférant de la résistance aux traitements soit en raison d’une histoire d’échec thérapeutique antérieur soit en raison d’une exposition antérieure à une mono/bithérapie aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (thérapie sous-optimale qui se faisait avant l’ère des trithérapies). Chez ces patients, les cliniciens peuvent tenter des combinaisons peu étudiées dans l’espoir de mieux contrôler la charge virale ou de réduire les effets secondaires. Ainsi, cette thèse par articles avait trois objectifs qui visaient à étudier des thérapies utilisées chez ces patients mais pour lesquelles il y a peu ou pas de données. Le premier objectif (article 1) consistait à déterminer si l'efficacité du régime ARV avec dolutégravir chez les patients stables (dont la charge virale est supprimée) variait en présence d'une histoire d’échec virologique ou d’exposition antérieure à la thérapie sous-optimale. Le deuxième objectif (article 2) visait à comparer l’issue virologique des PVVIH stables ayant un échec virologique documenté ou une exposition antérieure à la thérapie sous-optimale et qui ont maintenu leur régime inhibiteur de la protéase/ritonavir (IP/r) par rapport à ceux qui sont passés au dolutégravir. Finalement, le troisième objectif (article 3) était de comparer le risque d’échec virologique chez les PVVIH avec une histoire d’échec virologique ou de thérapie sous-optimale prenant un traitement non standard d’ARV composé d’abacavir/ténofovir disoproxil (ABC/TDF) avec un 3e ARV d’une classe différente par rapport à un régime composé d’un traitement de fond standard. Nous avons utilisé les données de la cohorte VIH du Québec qui regroupe 10 219 PVVIH suivies au niveau de quatre centres à Montréal incluant la Clinique de médecine urbaine du Quartier Latin (CMUQL), la Clinique médicale l’Actuel (CMA), le Centre hospitalier universitaire de Montréal (CHUM) et le Centre universitaire de santé McGill (CUSM). Une restriction à certains patients a été réalisée pour chacun des objectifs. Les patients avec une charge virale indétectable qui avaient reçu une thérapie avec dolutégravir + 2 INTI à partir de 2013 ont été retenus pour l’objectif 1. Le modèle de risque proportionnel de Cox avec score de propension a été utilisé afin de comparer l’issue virologique des patients sous dolutégravir en fonction de l’exposition étudiée. Pour l’objectif 2, les patients stables avec une histoire d’échec virologique documenté ou d’exposition à une thérapie sous-optimale qui étaient sous IP/r + 2 INTI à partir de 2014 ont été sélectionnés. Le modèle de Cox structurel marginal a permis de voir l’effet du changement de traitement vers le dolutégravir + 2 INTI en comparaison avec ceux qui sont restés sur IP/r + 2 INTI. Pour l’objectif 3, les patients avec une histoire d’échec virologique documenté ou d’exposition à une thérapie sous-optimale qui étaient sous traitements de fond standards (abacavir/lamivudine, ténofovir disoproxil/emtricitabine, ténofovir disoproxil/lamivudine) avec un agent autre qu’un INTI à partir du 1er janvier 2006 ont été retenus. Le modèle multivarié proportionnel de Cox a été utilisé afin de comparer l’issue virologique des patients passés à un régime de thérapie inhabituelle à base d’ABC/TDF par rapport à ceux qui sont restés sur traitement de fond standard. L’article 1 a montré une efficacité similaire du dolutégravir chez les patients stables avec ou sans histoire d’échec virologique documenté ou d’exposition à une thérapie sous-optimale (Hazard ratio ajusté (HRa)=0,84 (IC95% : 0,35 - 2,01)). Dans l’article 2, aucune preuve d'un risque accru d'échec virologique n’a été trouvée chez les patients stables ayant déjà eu un échec virologique antérieur ou une exposition à une thérapie sous-optimale qui ont eu un changement de régime vers le dolutégravir en comparaison avec ceux qui ont maintenu leur régime IP/r (HRa=0,57 (IC95% : 0,21 - 1,52)). Dans l’article 3, une réduction non significative du risque d’échec virologique avec le traitement de fond non standard à base d’ABC/TDF a été trouvée par rapport au traitement de fond standard (HRa=0,45 (IC95% : 0,06 - 3,36)). En conclusion, les résultats de cette thèse n’ont pas montré un effet de la présence d’échec virologique antérieur ou d’exposition à une thérapie sous-optimale sur l’efficacité du dolutégravir. Par ailleurs, les résultats ont permis de constater que le changement vers le dolutégravir + 2 INTI pour des patients stables sur un régime IP/r + 2 INTI peut être envisagé malgré la présence ou la suspicion de mutation de résistance aux INTI. Ces résultats sont importants puisqu’ils devraient permettre de faire changer les guides cliniques concernant le dolutégravir chez les patients stables. Par contre, nos résultats n’ont pas réussi à montrer un avantage significatif à utiliser le traitement de fond à base d’ABC/TDF en comparaison au traitement de fond standard chez des patients présentant une histoire d’échec virologique ou d’exposition à la thérapie sous-optimale. / Significant progress has been made in treatment for people living with HIV (PLHIV) with the development of increasingly effective antiretroviral (ARV) therapy, safe with good tolerability. However, clinicians can sometimes face treatment challenges related to the monitoring of PLHIV whose HIV could carry genetic mutations conferring resistance to treatments either because of a history of virologic failure or because of previous exposure to mono/bitherapy to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) (suboptimal therapy that was provided before the era of triple therapy). In these patients, clinicians can sometimes try less studied combinations in the hopes to better control viral load or reduce side effects in these patients. Therefore, this thesis by articles had three objectives aiming to evaluate less studied therapies that are used in these patients. The first objective (Paper 1) was to determine whether the efficacy of ARV regimen with dolutegravir in stable patients (whose viral load is controlled) varied in the presence of a history of virologic failure or with a previous exposure to suboptimal therapy regimen. The second objective (Paper 2) was to study virologic outcome after switching to dolutegravir compared to remaining on a boosted protease inhibitor (PI/r) regimen in stables PLHIV with prior documented virologic failure or exposure to mono/dual NRTI. Finally, the third objective (Paper 3) was to compare the risk of virologic failure for PLHIV who have previous documented virologic failure or prior exposure to suboptimal therapy taking an ARV therapy composed of abacavir/tenofovor (ABC/TDF) with a third agent of a different class, versus an ARV regimen composed of a standard backbone also with a non-NRTI third agent. We used data from the Quebec HIV cohort which brings together clinical information from 10,219 PLHIV followed in four clinical care centers in Montreal including the “Clinique de médecine urbaine du Quartier Latin (CMUQL)”, “Clinique médicale l’Actuel (CMA)”, the “Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)” and the “McGill University Health Center (MUHC)”. A restriction to some patients in the cohort was made with regards to each objective of this thesis. Patients with an undetectable viral load who had received therapy with dolutegravir +2 NRTI from 2013 were selected for the objective 1. A Cox proportional hazard model with propensity score was used to compare the virologic outcome of patients on dolutegravir according to the exposure. For objective 2, patients with an undetectable viral load with an history of documented virologic failure or exposure to suboptimal therapy who were on PI/r + 2 NRTI from 2014 were selected. A marginal structural Cox model was used to measure the effect of switching to dolutegravir +2 NRTI compared to those who remained on PI/r + 2 NRTI therapy. For objective 3, patients with a documented virologic failure or exposure to suboptimal therapy in standard backbone (abacavir/lamivudine, tenofovir disoproxil/emtricitabine, tenofovir disoproxil/lamivudine) with another agent from January 01, 2006 were selected. A Cox proportional multivariate model was used to compare the virologic outcome of patients who switched to a non-standard regimen including ABC/TDF therapy versus those who remained on standard backbone. The article 1 suggested similar virologic efficacy of dolutegravir in stables patients with or without an history of documented virologic failure or exposure to suboptimal therapy (adjusted Hazard Ratio (aHR)=0,84 (95%CI: 0,35 - 2,01)). In article 2, no evidence of an increased risk of virologic failure was found in stables patients who had a regimen switched to dolutegravir compared to those who maintained their regimen with PI/r in patients who have had previous virologic failure or exposure to suboptimal therapy (aHR=0,57 (95%CI: 0,21 - 1,52)). In article 3, a non-significant reduction in the risk of virologic failure with the non-standard backbone including ABC/TDF was found compared to standard backbone (aHR=0,45 (95%CI: 0,06 - 3,36)). In conclusion, the results of this thesis first suggested no effect of the presence of previous virologic failure or exposure to suboptimal therapy on the efficacy of dolutegravir in stables patients. In addition, the results showed that the switch to dolutegravir +2 NRTI for patients with an undetectable viral load on PI/r +2NRTI regimen can be considered despite the presence of proved or suspected NRTI resistance mutation. These results are of great importance as they should lead to changes the clinical guidelines for the use of dolutegravir in stable patients. On the other hand, our results failed to show a significant advantage to the use of the backbone ABC/TDF instead of standard backbones in patients with prior documented virologic failure or previous exposure to suboptimal therapy.