Depuis plusieurs années, les résultats d'études diverses convergent pour montrer que l'initiation précoce du traitement antirétroviral (ARV) chez les personnes infectées par le VIH pourrait présenter des bénéfices, tant au niveau individuel que populationnel. En conséquence, la stratégie de prévention Tester et Traiter suscite un vif espoir quant à son potentiel à infléchir l'épidémie de VIH, en particulier dans le contexte de l'Afrique subsaharienne. Cette stratégie repose sur un dépistage universel du VIH couplé à une initiation immédiate du traitement ARV pour les personnes diagnostiquées VIH-positives. Elle soulève différents enjeux, en particulier en ce qui concerne ses dimensions socio-comportementales. À partir de deux études réalisées en Côte d'Ivoire, l'objectif de cette thèse est d'appréhender certains des enjeux socio-comportementaux de l'extension du dépistage VIH et du traitement ARV. Sur la base d'un essai d'intervention d'une part, nous avons étudié l'impact d'un traitement ARV précoce sur les comportements sexuels et le risque de transmission du VIH au sein d'une population d'adultes engagés dans divers types de partenariats sexuels. D'autre part, l'analyse des données d'une enquête représentative à l'échelle nationale nous a permis d'identifier les principales barrières socio-comportementales et contextuelles au dépistage VIH au sein de la population générale ivoirienne. Les résultats de cette thèse mettent en évidence les bénéfices préventifs importants, à la fois comportementaux et biologiques, d'une entrée précoce dans les soins et d'une initiation précoce du traitement ARV. Les analyses conduites en population générale ont également permis de mesurer les efforts qu'il reste à fournir en termes de dépistage VIH pour potentialiser ces bénéfices. L'ensemble de ce travail permet de mieux appréhender les conditions de succès et l'efficacité en situation réelle de la stratégie Tester et Traiter dans le contexte ouest-africain.

Depuis 2010, l’OMS recommande de traiter tous les enfants infectés par le VIH avant deux ans, et pour ceux ≤ trois ans avec traitement antirétroviral précoce (TAP) à base de lopinavir/ritonanir (LPV/r). En Afrique de l’Ouest (AO), peu de données existent sur l’accès à un TAP et sur la réponse à ce traitement. L’objectif de ce travail était de documenter le devenir à moyen terme (25 mois) et ses facteurs associés des enfants recevant un TAP avant l’âge de deux ans dans le contexte du projet MONOD ANRS 12206 en AO. Mon travail a consisté à évaluer la faisabilité du TAP basé sur le LPV/r, d’évaluer sa réponse clinique, immunologique, virologique et sa tolérance, d’évaluer la possibilité d’une simplification en remplaçant le LPV/r par de l’Efavirenz (EFV) chez des enfants en succès virologique, et de décrire le profil de résistance aux antirétroviraux. Nos résultats montrent que le TAP à base de LPV/r chez les enfants est faisable en AO, mais l’accès au traitement reste encore trop tardif avec une mortalité pré et post initiation du TAP élevée. Malgré cet accès tardif, le traitement est bien toléré et est efficace avec un taux de succès virologique après 12 mois de 78 %, et de 74 % à 25 mois. Chez les enfants en succès virologique à M12, le LPV/r peut être remplacé par EFV à condition de disposer d’une charge virale en routine et demaintenir une bonne observance. Cependant, chez les enfants en échec virologique, la fréquence des mutations de résistances aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosiques de la transcriptase inverse était préoccupante. Il demeure urgent de développer des interventions innovantes pour accroitre l’accès au diagnostic, au TAP, et faciliter l’observance. / The WHO 2010 guidelines recommended to treat all HIV-infected children < 2 years of age, and for those < three years, a lopinavir/ritonavir (LPV/r) based antiretroviraltherapy (ART) is recommended. But, less is known about its field implementation and effectiveness in West Africa (WA) settings. Our objective was to document the midterm (25 months) outcomes of the early ART (EART) initiation in West-African HIVinfected infants before the age of two years and its correlates. We assessed thefeasibility of EART; to assess its clinical, immunological, virological outcomes and its tolerance; to assess its simplification by switching to a protease inhibitor-sparingtherapy based on efavirenz (EFV) in virologically suppressed infants; and to describe the HIV drug resistance profile in those with virological failure. Our findings show thatin WA settings, EART is feasible, but access to early infant HIV diagnosis and EART remains too late with a high rate of competing mortality before and after ART initiation.Despite this delay, LPV/r-based EART is well tolerate and effective in mid-term with viral suppression reaching 78% 12-month and 74% at-24-months. In virologically suppressed children, LPV/r-based ART could be simplify with EFV-based ART, but this simplification strategy needs implementation in adherent infants with a closely viralload monitoring. In children with virological failure, resistance analyses highlighted a high frequency of nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsresistance mutations. It is urgent to develop innovative interventions to improve early HIV-infected infant diagnosis and EART and to strengthen lifelong treatment adherence in WA.

L’épidémie du VIH/SIDA a particulièrement touché l’Afrique Sub-Saharienne. En 1998, le gouvernement sénégalais a mis en place une cohorte observationnelle d’adultes infectés par le VIH-1 afin d’évaluer l’impact des antirétroviraux donnés au sein de l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux (ISAARV). Plus spécifiquement, cette évaluation portait sur l’efficacité clinique et biologique des traitements, leur tolérance clinique et biologique, l’observance et l’émergence de résistances virales. La cohorte ANRS 1215 a été mise en place entre 1998 et 2002 à partir des 404 premiers patients inclus dans l’ISAARV. Cette thèse a utilisé les données recueillies au sein de cette cohorte pour analyser certains aspects de la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux en Afrique. Dans la première partie de ce travail, différents aspects de l’infection par le VIH en Afrique Sub-Saharienne et les questions relatives à la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux ont été passés en revus. Dans la seconde partie, les aspects méthodologiques de l’analyse des données longitudinales de cohorte ainsi que les problématiques associées ont été étudiés. Enfin, différents aspects de la réponse bio-cliniques après initiation des antirétroviraux ont été analysés au travers de 5 articles portant sur la mortalité précoce, la reconstitution immunologique, la survenue d’évènements classant, la réponse et la tolérance à deux régimes thérapeutiques différents. / Sub-Saharan Africa has been heavily affected by the HIV/AIDS epidemic. In 1998, the Sengalese government launched an observational cohort of HIV-1 infected adults that aimed to assess the impact of antiretroviral therapy (ART) provided by the “l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux” (ISAARV). This assessment focused more specifically on the clinical and biological effectiveness of ART, on the clinical and biological tolerance and on the emergence of virological resistances. The cohort was made of the first 404 patients included in the ISAARV between 1998 and 2002. The data collected through this cohort have been used to analyse in this work various aspects of biological and clinical answer to ART in Africa. In the first section, different aspects of the HIV/AIDS infection in Sub-Saharan countries have been reviewed with an emphasis put on the remaining bio-clinical questions. In the second, methodological aspects of the analysis of longitudinal data and related questions have been studied. Then, various aspects of the biological and clinical answer to ART have been analysed through five articles about early mortality, immune reconstitution, AIDS-defining illness occurrence, and the effectiveness and tolerance of two regimen.

Le VIH-1 groupe O (VIH-1/O) est un groupe divergent de VIH-1, endémique au Cameroun, 140 cas ont été identifiés en France depuis 1990. L’objectif de ce travail était d’évaluer l’impact de la diversité du VIH-1/O sur les caractéristiques épidémiologiques, l’évolution naturelle de l’infection et sur la réponse immuno-virologique aux traitements.En France, le recueil de données de suivi uniques portant sur 101 patients ont permis de mettre en évidence que l’évolution naturelle des VIH-1/O était intermédiaire entre celle des VIH-1/M et celle des VIH-2. La résistance aux INNTI des patients VIH-1/O a été confirmée in vivo. La réponse immuno-virologique aux traitements a été comparée entre les VIH-1/O et les VIH-1/M suivis dans des cohortes en France et dans le cadre d’un essai clinique au Cameroun.Une des caractéristiques des VIH-1/O est une CVp significativement plus faible que celle des VIH-1/M avant l’initiation du traitement. Cela n’a pas d’impact sur la survenue de l’indétectabilité, qui est similaire dans les deux groupes après un an de traitement. La réponse immunologique des patients VIH-1/O est globalement proche de celle des patients VIH-1/M en France. Cependant, la comparaison entre deux populations appariés suivis au Cameroun a montré une réponse immuno-virologique plus faible des patients VIH-1/O, sans que cela ait d’impact clinique.La prise en charge des patients VIH-1/O suivant les recommandations mises en place pour les VIH-1/M est donc efficace si elle ne comporte pas d’INNTI. / HIV-1 group O (HIV-1/O) is genetically distinct from HIV-1/M and is endemic in Cameroon while in France 140 HIV-1/O were diagnoses since 1990. The aim of this work was to characterize HIV-1/O epidemiological characteristics, infection natural evolution and immuno-virological response to treatment.In France, based on a large series of 101 HIV-1/O patients, we demonstrated that the natural evolution of HIV-1/O was in between the evolution of HIV-2 and HIV-1/M, but closer to HIV-1/M. We also confirmed in vivo HIV-1/O natural resistance to INNTI treatment. Then, we compared HIV-1/O and HIV-1/M immune-virological response to ARV treatment. In France, we compared data from two cohorts and a clinical trial was performed in Cameroun. One of the HIV-1/O characteristic is the lower CVp before treatment compared to HIV-1/M in naïve patient. This difference had no impact on the virological responses to cART. The proportion of patients with an undetectable pVL was similar between the two groups one year after the beginning of the treatment. Immunological response was close between HIV-1/O and HIV-1/M in France. But when the two populations were compared in Cameroon, the immunological response to cART was lower for HIV-1/O patients than for HIV-1/M patients, although this diffence didn’t had clinical consequences.HIV-1/O medical care based on HIV-1/M guidelines is highly efficient if the treatment doesn’t include NNRTI treatment.

Introduction : Depuis 2015, l’OMS recommande la mise sous traitement antirétroviral systématique de tous les enfants infectés par le VIH pour réduire la mortalité précoce liée au VIH chez les nourrissons en l’absence de traitement. Cependant, malgré la disponibilité des tests de dépistage et des médicaments antirétroviraux, l’initiation précoce de ces traitements reste un défi majeur dans les pays à ressources limitées. L’étude ANRS 12140-PEDIACAM est mise en place pour évaluer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance en routine du traitement précoce des enfants infectés par le VIH au Cameroun. Objectifs : Les objectifs de cette thèse visaient à étudier la mortalité et la réponse virologique à deux et quatre ans après l’initiation précoce d’un traitement antirétroviral chez les nourrissons infectés par le VIH, et à identifier les facteurs associés à l’obtention et au maintien d’un succès virologique.Méthodes : Les analyses ont porté sur les 190 enfants infectés par le VIH traités avant l’âge de 1 an (médiane=4 mois), inclus dans les trois sites cliniques du Cameroun participant à la cohorte prospective ANRS PEDIACAM initiée en 2007. La première étude a évalué les performances d’un critère basé sur le nombre de doses manquées de traitement rapporté dans un questionnaire d’observance pour dépister un échec virologique chez les nourrissons. La seconde étude portait sur l’estimation de la fréquence et des facteurs associés à l’obtention d’un succès virologique et à la mortalité à deux ans du traitement, utilisant un modèle de survie à risque compétitif. La troisième concernait l’évolution de la réponse virologique entre 2 et 4 ans du traitement selon le statut virologique obtenu à deux ans.Résultats : Les performances du questionnaire d’observance administré à l’accompagnant du nourrisson s’avèrent limitées, avec une valeur prédictive positive trop faible pour dépister un échec virologique en l’absence de charge virale disponible. La mortalité reste élevée à un an du traitement précoce (18,0% [IC95% : 13,0 - 24,0]). Elle est de 3,3% [IC95% : 0,4 - 6,2] entre 2 et 4 ans de traitement. La probabilité d’atteindre au moins un succès virologique avant 2 ans de traitement est de 80% environ, mais celle d’obtenir une suppression virologique maintenue sur au moins 6 mois n’est que de 67% au seuil de 1000 copies/mL, et de 60% au seuil de 400 copies/mL. A 4 ans du traitement initial, la proportion de charge virale contrôlée (<400 copies/mL) est de 75,2% [68,3-82,1]) chez les 144 enfants toujours vivants et suivis, mais pour 12% la charge virale n’a pas été mesurée. Le seul facteur associé significativement au succès virologique dans les 2 ans du traitement initial est la bonne observance rapportée par l’accompagnant. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion : Même si l’intérêt du traitement précoce des nourrissons infectés par le VIH est démontré, le succès virologique à moyen et long terme passe par des stratégies favorisant l’administration quotidienne soutenue des médicaments et une surveillance régulière de la réponse virologique. L’évaluation de l’observance par questionnaire présente une trop faible performance pour dépister précocement un échec virologique. Il est urgent de donner un accès large à la mesure de la charge virale en routine dans les pays à ressources limitées pour dépister rapidement les échecs virologiques chez les enfants recevant un traitement antirétroviral. / Introduction: Since 2015, the WHO recommends to start antiretroviral treatment promptly in all HIV-infected children in order to reduce HIV related mortality. Despite increasing availability of screening tests and antiretroviral drugs, early initiation of antiretroviral treatment (ART) remains challenging in resource-limited countries. The ANRS 12140-Pediacam study assesses feasibility, effectiveness and tolerability in routine practice of early treatment of HIV-infected children in Cameroon. Objectives: The objectives of this thesis are to study mortality and virologic response at 2 and 4 years of early initiation of ART in HIV-infected infants and identify factors associated with virologic success. Methods: The analysis concerned the 190 HIV-infected infants who have initiated ART no later than 1 year (median=4 months) and were enrolled in the 3 Cameroon clinical sites involved in the PEDIACAM prospective cohort study since 2007. The first study evaluated adherence criterium based on the number of missed doses as reported through an adherence questionnaire in oerder to detect virologic failure in infants. The second study concerned the evaluation of the frequency and the factors associated with virologic success and mortality at 2 years of ART initiation, using competing risk regression. The third study concerned the evolution of virologic response between 2 and 4 years of QRT initiation depending on virologic status achieved at 2 years of ART initiation. Results: The performances of adherence questionnaire administered to the infant's caregiver are limited; the positive predictive value is low for detecting virologic failure in the absence of viral load exam. The mortality is high at 1 year after early ART initiation (18.0% [95% CI: 13.0 – 24.0]). The mortality is 3.3% [95%CI: 0.4 – 6.2] between 2 and 4 years of ART initiation. The probability of achieving at least once virologic success within the first 2 years of ART is around 80.0% but the probability of maintaining virologic success for at least 6 months was 67% for threshold=1000 copies/mL and 60% for threshold=400 copies/mL. At 4 years of ART initiation, the proportion of virologic success (viral load<400 copies/mL) is 75.2% [68.3-82.1]) in the 144 children still alive among whom viral load exam was not performed. The only factor associated with virologic success at 2 years of ART initiation is good adherence as reported by the caregiver. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion: Although the interest of early ART in HIV-infected infants is demonstrated, the mid and long term virologic success pass through strategies enhancing supporting steady and daily administration of drugs and regular monitoring of virologic response. The steady evaluation of adherence as reported by questionnaire has a very low performance for early detecting virologic failure. It is urgent to widely get access to routine viral load exam in resource-limited countries for quickly detecting virologic failures in children receiving antiretroviral treatment.

Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.

L'épidémie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) constitue une crise majeure en santé publique de nos jours. Les efforts de la communauté internationale visent à rendre les traitements antirétroviraux (TARV) plus accessibles aux personnes vivant avec le VIH, particulièrement dans les contextes à ressources limitées. Une observance quasi-parfaite aux TARV est requise pour tirer le maximum de bénéfices thérapeutiques à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle. Cependant, l’accroissement de la disponibilité des TARV s'effectue dans des pays africains qui disposent de systèmes de santé fragiles et sous-financés. Ceux-ci souffrent également d'une pénurie de personnel de santé, lequel joue un rôle central dans la mise en oeuvre et la pérennité des interventions, notamment celle du soutien à l'observance thérapeutique. La présente étude ethnographique relate l'expérience de personnel de santé dans la fourniture des services de soutien à l'observance dans un contexte de ressources limitées et d'accroissement de l'accès aux TARV. L'étude a été menée dans deux centres hospitaliers de la capitale du Burkina Faso, Ouagadougou. Trois conclusions principales sont mises au jour. Tout d'abord, une bonne organisation – tant logistique que matérielle – dans la provision de services de soutien à l'observance est capitale. L’infrastructure d’observance doit aller au-delà des unités de prise en charge et s’intégrer au sein du système de santé pour assurer un impact durable. De plus, la provision des TARV dans le cadre d'une prise en charge médicale exhaustive est essentielle pour un soutien à l'observance efficace. Ceci implique la présence de professionnelles de santé en nombre suffisant et disposant d‘outils pour soutenir leur pratique clinique (tests de laboratoire, traitements pour infections opportunistes), ainsi que des mécanismes pour leur permettre d’aider les patients à gérer la vie quotidienne (gratuité des services, programmes d’alphabétisation et soutien psychosociale). Enfin, une amélioration de la coordination des programmes VIH au niveau national et international est nécessaire pour assurer une prise en charge cohérente au niveau local. La programmation conçue dans les pays étrangers qui est incomplète et de courte durée a un impact majeur sur la disponibilité de ressources humaines et matérielles à long terme, ainsi que sur les conditions de travail et de prestation de services dans les unités de soins. / The human immunodeficiency virus (HIV) epidemic is the most pressing public health crisis of modern times. Present international focus targets expanding access to life-saving antiretroviral treatment (ART) for people living with HIV/AIDS – referred to as treatment scale-up- in contexts with limited resources. Near perfect adherence to ART regimens is required to maximize individual and public health outcomes. ART is being scaled-up in African countries with under-funded, fragile health systems. These health systems are further plagued by a shortage of health professionals who play a critical role in the implementation and sustainability of ART programmes, including the provision of adherence support. This ethnographic study sought to explore the experience of health providers in addressing adherence to ART in settings of limited resources where ART is being scaled-up. The study took place in two hospital centres in the capital city of Burkina Faso; Ouagadougou. The study led to three broad conclusions. First, good organization is imperative in the delivery of adherence support services, both in terms of logistics and materiality. This infrastructure must extend beyond the level of the hospital ward, to the level of the health sector in order to ensure a sustainable impact. Second, the provision of ART within a comprehensive package of care is an essential component of effective adherence support. This involves equipping providers with tools to assist them in their clinical practice (laboratory monitoring, treatment for opportunistic infections, and additional staff) as well as mechanisms for them to help patients negotiate the trials of daily life (gratuity of care, literacy support, psychosocial support). Third, there is a need for improved coordination of nationally and internationally-led HIV programming for coherent service provision at the local level. Limited and short-term external funding affects the long-term availability of material and human resources, as well as working conditions and service provision on the wards. The results of the study contribute to the existing academic literature on ART adherence, to the design of future research projects, and to the organization of adherence support services.

Nous avons effectué ce travail afin d’évaluer l’impact d’une utilisation accrue des antirétroviraux (ARV) sur l’émergence de la résistance dans le cadre d’une cohorte de sujets infectés par le VIH-1, enrôlés au Mali pour recevoir la thérapie antirétrovirale. La première partie de ce travail a évalué la résistance primaire auprès de 101 sujets naïfs aux ARV. Cette étude a démontré que la majorité des sujets (71,3%) étaient infectés par le sous-type CRF02_AG. La prévalence de la résistance primaire était de 9,9%. Ce chiffre dépasse largement la moyenne de 5,5% observée dans les pays en développement et le seuil des 5% fixé par l’OMS dans le cadre de la surveillance de la résistance. Les mutations associées aux analogues de la thymidine ou « Thymidine-associated Mutations » (TAMs): M41L, D67N, L210W, T215A/Y, K219E liées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) ainsi que les mutations K103N, V108I, V179E et Y181C impliquées dans la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) étaient majoritairement observées. Ces mutations sont compatibles avec les régimes de traitement de première ligne utilisés au Mali, composés de stavudine/lamivudine/nevirapine. Nous n’avons pas trouvé de mutations majeures aux inhibiteurs de protéase (IP), probablement du fait que cette classe d’ARV est rarement utilisée au Mali. Cependant plusieurs polymorphismes au niveau du gène de la protéase, particulièrement L10I et L10V ont été observés à une fréquence très élevée (18,80%). Compte tenu de ces premiers résultats, une suite logique de ce travail était de savoir comment des souches de sous-type CRF02_AG évolueraient sous la pression de sélection des ARV. Nous avons abordé ces questions dans une étude de cohorte de 132 sujets infectés majoritairement avec le sous-type CRF02_AG débutant une thérapie de première ligne. Nos résultats suggèrent que la présence de mutation de résistance primaire pourrait avoir un effet sur l’efficacité du traitement. Par exemple, la présence d’une seule mutation INNTI avant traitement comme K103N ou V179E était suffisante pour mener à l’échec au traitement (charge virale supérieure à 400 copies/ml). Par ailleurs, nous avons effectué des expériences in vitro pour mieux évaluer l’impact du polymorphisme L10I/V chez le sous-type CRF02_AG. Il faut savoir que le rôle de ce polymorphisme reste incertain chez le sous-type CRF02_AG, car aucune étude in vitro n’avait été réalisée auparavant. Nos résultats indiquent chez le sous-type sauvage CRF02_AGwt_10L une légère augmentation de la concentration inhibitrice 50% (IC50) pour le darunavir, le lopinavir et le nelfinavir comparativement au sous-type de référence B HXB2_10L avec respectivement un « Fold Change » (FC) de 1,2, 1,3 et 1,5. Cette augmentation est plus importante pour le lopinavir avec un FC (1,3) très proche de son seuil biologique (1,6). Comparativement au type sauvage CRF02_AGwt_10L, nos deux mutants CRF02_AGL10I et CRF02_AGL10V ont démontré une légère augmentation d’IC50 pour l’indinavir (avec respectivement un FC de 1,3 et 1,2) et une diminution pour le lopinavir (avec respectivement un FC de 0,78 et 0,75). Toutes ces observations suggèrent que la mutation en position 10 pourrait avoir un impact chez le sous-type CRF02_AG. Toutefois, la signification clinique de ces observations doit être déterminée. En conclusion, nos résultats supportent d’une part la nécessité de renforcer la surveillance de la résistance aux ARV et d’autre part, il fournit des informations nécessaires à l’amélioration des stratégies thérapeutiques afin de prévenir les échecs aux traitements chez les sous-types non B, particulièrement le CRF02_AG. / We conducted this study to assess the impact of an increased use of antiretroviral (ARV) treatment on the emergence of resistance in a cohort of subjects infected with HIV-1 enrolled in Mali to receive antiretroviral therapy. The first part of this work evaluated the incidence of primary resistance with 101 ARV treatment naive subjects. We demonstrated that the majority of subjects (71.3%) were infected with subtype CRF02_AG. The prevalence of primary resistance was 9.9%. This rate exceeds the average of 5.5% observed in developing countries and the 5% threshold set by the WHO as part of the HIV drug resistance surveillance. The thymidine-associated mutations (TAMs) M41L, D67N, L210W, T215A/Y, K219E, which are associated with resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), and K103N, V108I, Y181C and V179E, which are involved in resistance to none nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), were predominantly observed. These mutations are compatible with the first line regimens used in Mali, including stavudine, lamivudine, and nevirapine. We did not find major mutations associated with resistance to protease inhibitors (PI) probably because this class of drugs is rarely used in Mali. However, several polymorphisms in the protease gene such as L10I and L10V were observed at a very high frequency (18.80%). Given these initial results, a logical extension of this work was to evaluate how these strains evolve under the selective pressure of ARV treatment. We have addressed these issues in a cohort study of 132 subjects predominantly infected with the subtype CRF02_AG that started a first-line therapy. Our results suggest that the presence of primary resistance mutation could affect treatment efficacy. For example, the presence of a single NNRTI mutation K103N or V179E before treatment initiation was sufficient to lead to treatment failure (viral load > 400 copies/ml). Otherwise, the role of L10I/V polymorphism remains uncertain in the CRF02_AG subtype. Therefore, we performed in vitro experiments to assess the impact of this polymorphism in subtype CRF02_AG on resistance to PI. Our results indicate in wild type CRF02_AGwt_10L a slight increase of the half maximal inhibitory concentration (IC50) for darunavir, lopinavir and nelfinavir compared with subtype B reference HXB2_10L with a Fold Change (FC) 1.2, 1.3 and 1.5, respectively. This increase was the greatest for lopinavir with a FC (1.3) very close to his biological threshold (1.6). Compared to wild type CRF02_AGwt_10L, the two mutants CRF02_AGL10I and CRF02_AGL10V showed a slight increase of IC50 for indinavir (FC of 1.3 and 1.2, respectively) and lower for lopinavir (FC of 0.78 and 0.75, respectively). All these findings suggest that the mutation at position 10 may have an impact on resistance to PI in subtype CRF02_AG. However, the clinical significance of these observations remains to be determined. In conclusion, our results support the need for strengthening HIV drug resistance surveillance and provide information toward the improvement of therapeutic strategies to prevent treatment failure in non-B subtype, particularly the subtype CRF02_AG.

Approfondir les connaissances sur l'évolution et les facteurs associés aux comportements sexuels chez les PVVIH exposées aux traitements antirétroviraux en Afrique subsaharienne. Données collectées dans le cadre d'un essai randomisé conduit dans neuf hôpitaux de district ruraux au Cameroun. 459 PVVIH éligibles au traitement inclus et suivis sur 24 mois. Régression logistique à effets mixtes utilisée pour analyser les facteurs associés aux différentes variables réponses étudiées.La proportion des patients sexuellement actifs augmente de 32% à l'inclusion à 56% après 24 mois de traitement. Une augmentation supplémentaire du temps depuis l'initiation du traitement de 6 mois augmente de 30% de la probabilité de déclarer une activité sexuelle sous ARV. Proportion des patients ayant des comportements sexuels à risque (CSR) baisse significativement de 76% à l'inclusion à 66% au 24e mois, les patients obervants au traitement étaient moins susceptibles de rapporter les CSR. La proportion des patients susceptibles de transmettre le VIH par voie sexuelle (STVIH) baisse de 76% à l'inclusion à 27% après 24 mois de traitement ARV. Une augmentation du temps depuis l'initiation du traitement de 6 mois réduit de 66% la STVIH. Mes travaux montrent un impact positif des ARV sur l'activité sexuelle des PVVIH, les CSR et la STVIH, suggérant un effet positif de l'exposition des PVVIH aux traitements ARV sur la prévention de la transmission sexuelle du VIH. Mais, le risque potentiel de transmission du VIH persiste nécessitant le renforcement des interventions de réduction des risques dans les programmes d'accès aux ARV. / To evaluate the evolution and factors associated with sexual behavior among PLWHA exposed to antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa. Data collected as part of a randomized trial conducted in nine rural district hospitals in Cameroon. 459 PLWHA eligible for treatment included and followed for 24 months. Mixed effects logistic regression used to analyze factors associated with different response variables studied. Proportion of patients sexually active increased from 32% at baseline to 56% after 24 months of treatment. An additional 6 months increase of the time since initiation of treatment increase in 30% the probability of reporting sexual activity. Proportion of patients with sexual risk behavior (SRB) decreased significantly from 76% at baseline to 66% at 24 months and patient obervants to treatment were less likely to report CSR. Proportion of patients likely to transmit HIV through sexual intercourse (STVIH) decrease from 76% at baseline to 27% after 24 months of HAART. Analyses shown that increasing in 6 months of time since initiation of treatment reduced STVIH by 66%. My dissertation show a positive impact of ART on sexual activity, CSR and STVIH among PLWHA, suggesting a positive effect of exposure to HAART on the prevention of sexual transmission of HIV. However, the potential risk of transmission of HIV persists requiring strengthening risk reduction interventions in HAART access programs.

Les recommandations de l’OMS sur la prise en charge des enfants nés de mères infectées par le VIH évoluent en fonction des nouvelles données scientifiques souvent issues d’essais thérapeutiques. Leur application en routine, surtout dans les pays à ressources limitées, devrait prendre en compte les contraintes opérationnelles locales pour guider les pratiques. Ce travail de thèse a été développé dans cette optique, avec pour objectif d’évaluer l’ensemble du processus de prise en charge de ces enfants avant l’âge de sept mois, depuis le dépistage précoce de l’infection VIH jusqu’à la mise en œuvre du traitement antirétroviral (ARV) systématiquement proposé dès le diagnostic de l’infection VIH, et leurs réponses aux vaccins administrés dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV). Ce travail est issu de l’analyse des données collectées dans deux enquêtes : la cohorte ANRS-PEDIACAM initiée en 2007 et toujours en cours, menée dans trois hôpitaux urbains du Cameroun, et l’enquête transversale ACIP-EPIPEV, menée de novembre 2004 à Mai 2005 dans cinq hôpitaux du Cameroun et de la République Centrafricaine. Nos résultats ont montré que le diagnostic précoce du VIH et l’initiation des ARV chez les nourrissons étaient faisables et largement acceptés en routine dans les services de pédiatrie urbains. Parmi les nourrissons nés de mères séropositives inclus dans PEDIACAM, 89,7% ont été ramenés pour le test VIH à un âge médian de 1,5 mois (IQ : 1,4-1,6) et 83,9% ont complété le processus de diagnostic en revenant chercher les résultats du test avant l’âge de 7 mois. Les facteurs associés au processus incomplet reflétaient plus la qualité des soins prénataux et l’urgence du contexte obstétrical que les conditions environnementales. Parmi les nourrissons infectés par le VIH, 83,5% ont initié les ARV avant l’âge de 7 mois. Mais le processus d’initiation précoce des ARV a été considéré comme suboptimal chez environ un tiers d’entre eux. Les facteurs associés à ce retard étaient liés au système de soins, à la gestion des prélèvements et des résultats du test VIH. Enfin, dans l’étude EPIPEV, nous avons observé des proportions plus faibles de réponses vaccinales adéquates chez les enfants infectés que non infectés par le VIH, nés de mères séropositives. Cette différence était plus marquée pour le vaccin contre la rougeole (20% vs 60%). Le niveau de réponse observé chez les enfants non infectés nés de mères séropositives était néanmoins faible par rapport à celui attendu chez les enfants en population générale. Ce dernier résultat suggérerait que l’exposition au VIH pendant la grossesse pourrait entrainer un dysfonctionnement immunologique, même en l’absence de transmission du VIH à l’enfant. L’ensemble de ces travaux nous ont permis de cibler certains aspects pour améliorer le processus de prise en charge précoce des nourrissons exposés au VIH, portant sur l’organisation des sites, l’application effective des recommandations établies et la mise en place d’une coordination active. / The world health organization (WHO) recommendation updates regarding care of HIV-infected children reflects new scientific findings in clinical trials. Their implementation in routine practice, especially in resource-limited countries, should consider local operational constraints in order to direct good clinical practice guidelines. We put in place this work in order to evaluate the early care process of HIV-exposed infants aged less than 7 months including: early diagnosis of HIV, initiation of antiretroviral therapy (ART), and immune responses to vaccines administered by the Expanded Program on Immunization (EPI). Our data were collected from two surveys: the current ANRS-PEDIACAM cohort which started in 2007, in three urban hospitals located in Cameroon, and the ACIP-EPIPEV cross sectional study conducted from November 2004 to May 2005, in five urban hospitals based in Cameroon and the Central African Republic. Our results strongly suggested that both early HIV diagnosis and initiation of ART in infants were feasible and well accepted in “real pediatric world urban settings”. Among HIV-exposed infants enrolled in the PEDIACAM study, 89.7% were tested for HIV at a median age of 1.5 months and 83.9% completed the process by returning for the result before 7 months of age. Incomplete process was associated to factors related to the quality of antenatal care and obstetrical emergency than environmental ones. Among HIV-infected infants identified, 83.5% started ART before 7 months of age. However, ART initiation was considered as suboptimal in approximately one third of them. Risk factors associated with this delay were related to the care delivery system, including delays in sample collection and turn around procedures. Finally, the EPIPEV study showed that antibody levels to EPI vaccines in HIV-uninfected children born to HIV-infected mothers were higher compared to levels in HIV-infected children (60% vs 20% concerning measles vaccine), but lower than the levels described for children born to HIV-uninfected mothers. This result suggested an immunological dysfunction of HIV-exposed children which occurred during pregnancy and could affect their survival. Overall, our studies contributed in providing findings that could help in improving early care in HIV-exposed infants. These include the structural and functional organization of health structures, the effective implementation of current recommendations, and of active coordination.