Notre travail constitue une contribution au développement de méthodes statistiques pouvant aider à la compréhension de deux phénomènes biologiques quantifiables au travers de données provenant d’examens médicaux. Le premier de ces deux phénomènes biologiques est la microcirculation dans le système de circulation sanguine générale, le deuxième est la sensibilité de souches de parasite, liés au paludisme, pour une molécule thérapeutique. L’objectif est d’extraire des informations, à partir des observations, pour aider les praticiens à interpréter de manière plus objective les données issues d’examens médicaux. Le dispositif médical qui existe aujourd’hui pour visualiser la microcirculation est composé d’un outil d’imagerie dynamique et d’une injection de produit de contraste. Les données recueillies sont des séries spacio-temporelles d’images volumiques. Pour un volume donné, et une unité de l’image, nous avons accès à des observations dépendant des temps de l’examen médical. Une telle série de nombre est couramment appelée rehaussements tissulaires. Le premier objectif de cette thèse fut de modéliser une série de rehaussements tissulaires à l’aide d’un modèle de convolution non paramétrique. Le produit de convolution dépend d’une constante inconnue, d’une fonction de survie inconnue et du rehaussement tissulaire observée dans l’artère afférente au voxel étudié. Nous avons modélisé le produit entre, la constante et la fonction de survie, à l’aide d’un mélange de lois Gamma à poids positifs. L’estimation des paramètres des lois Gamma ainsi que des poids positifs est réalisée à l’aide d’un algorithme itératif que nous avons développé qui visent à minimiser le critère des moindres carrés associé. Cet algorithme est basé sur un test de positivité et de négativité qui avait été développé par Yannick Baraud, Sylvie Huet et Béatrice Laurent. Un des moyens de surveiller la résistance des souches de parasite aux molécules thérapeutiques est d’étudier l’activité ex-vivo du parasite pour différentes concentrations de molécule. Pour un patient et une molécule thérapeutique donnée, l’activité du parasite est mesurée à l’aide de tests isotopiques, les observations associées à ses mesures sont généralement appelées effets et elles dépendent des concentrations de la molécule testée. La mesure de référence pour la surveillance est la concentration de molécule permettant d’inhiber 50% de l’activité du parasite. L’hypothèse généralement établie est qu’un patient est infecté par une souche détectable de parasite. Certains biologistes émettent l’hypothèse que des patients sont infectés par plus d’une souche de parasite. Nous avons modélisé les effets d’une molécule thérapeutique pour un échantillon de sang contenant deux souches de parasites de sensibilité différentes à l’aide d’un modèle de régression non-linéaire admettant quatre paramètres et mis en place un algorithme d’estimation des paramètres. Dans un deuxième temps nous nous sommes intéressés à établir un critère de sélection permettant d’établir, à partir des données observées, si un patient est infecté par une souche détectable de parasite ou deux souches de parasites ayant une sensibilité différente pour la molécule thérapeutique. / Our work is a contribution to the development of statistical methods to assist in the understanding of two biological quantifiable phenomena through data from medical examinations. The first of these two biological phenomena is microcirculation in the general bloodstream system, the second is the sensitivity of parasite strains associated with malaria, for a therapeutic molecule. The goal is to collect information, extract from observations, to help physician to interpret more objectively/accurately the data collected from medical examinations. The medical device that exists today to display microcirculation is composed of a dynamic range imaging tool and injection of a contrast agent. The data collected are space-time series of volume images. For a given volume, and a unit of the image, we have access to observations dependant of medical examination times. Such a series of number is commonly known as « tissue enhancements ». The first objective of this thesis was to model a series of tissue enhancements using a non-parametric convolution model. The convolution product depends on an unknown constant, an unknown survival function and tissue enhancement observed in the artery afferent to the studied voxel. We have modeled the product between the constant and survival function, using a mixture of Gamma survival function with positive weight. The estimate of the parameters of Gamma and positive weight is performed using an iterative algorithm that we developed that aim to minimize the criterion of least squares associated. This algorithm is based on a non negativity test and non positivity that had been developed by Yannick Baraud, Sylvie Huet and Béatrice Laurent. One way to monitor the resistance of the parasite strains to the therapeutic molecules is to study the ex-vivo activity of the parasite for different concentrations of molecules. For a patient and a given therapeutic molecule, the activity of the parasite is measured using isotopic tests, observations related to these measures are generally reffered to as effects and are dependant of the concentrations of the tested molecule. The reference measurement for monitoring is the molecule concentration enabling to inhibit 50 % of the activity of the parasite. The assumption is generally established that a patient is infected with a detectable strain of parasite. Some biologists are making assumptions that patients are infected with more than one strain of parasite. We have modeled the effects of a therapeutic molecule in a sample of blood containing two different sensitivity of parasite strains using a nonlinear regression model assuming four parameters and set up a parameter estimation algorithm. In a second step we have been interested in developing a selection criteria for establishing, from observed data, if a patient is infected with a detectable strain of parasite or two parasite strains that have different sensitivity to the therapeutic molecule.

Στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η μελέτη, ο σχεδιασμός και η υλοποίηση μίας Γραφικής Διεπαφής μέσω της οποίας μπορεί ο χρήστης αυτής να επεξεργαστεί μία ψηφιακή εικόνα τομογραφίας ανθρώπινου δακτύλου. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται μία εισαγωγή στην επιστήμη της Βιομετρικής και στους λόγους που οδήγησαν στην ανάπτυξη μεθόδων και συστημάτων τα οποία μετράνε τα φυσικά χαρακτηριστικά ενός ατόμου. Στο δεύτερο κεφάλαιο αναλύονται οι αλγόριθμοι εξαγωγής της αγγειακής δομής από εικόνες δακτύλων ή παλάμης αλλά και του αμφιβληστροειδούς. Κάθε ένας από αυτούς τους αλγορίθμους βασίζεται στην εφαρμογή, επάνω στην εικόνα, διαφόρων φίλτρων και τεχνικών επεξεργασίας εικόνας. Στο τρίτο κεφάλαιο αναφέρονται οι βασικές εφαρμογές των συσκευών που εξάγουν την αγγειακή δομή. Τέτοιες συσκευές συναντάμε ως επί το πλείστον σε Συστήματα Ταυτοποίησης και Ασφαλείας. Ωστόσο χρησιμοποιούνται επίσης και για ιατρικούς σκοπούς σε διαγνωστικές και θεραπευτικές διαδικασίες. Στο τέταρτο κεφάλαιο αναλύονται οι βασικές τεχνικές φιλτραρίσματος και οι βασικές τεχνικές επεξεργασίας εικόνας, οι οποίες είναι και αυτές που μπορεί να εφαρμόσει ο χρήστης της Γραφικής Διεπαφής που υλοποιήθηκε. Στο πέμπτο και τελευταίο κεφάλαιο δίνεται ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη του Γραφικού Περιβάλλοντος για την επεξεργασία εικόνας. Δίνεται η τελική μορφή της Γραφικής Διεπαφής και ο τρόπος λειτουργίας αυτής. / In this diploma work we studied, designed and created a Graphical User’s Interface in MATLAB environment through which a user can process a digital image tomography of a human finger. In the first chapter an introduction in Biometrics is made and we study the reasons that led in the development of methods and systems which recognize and measure the physical characteristics of a person. In the second chapter we analyze the algorithms which extract the vascular patterns from finger vein images and images of the palm dorsa and also from retinal images. Each one of them is based on the implementation, on the image, of several filters and image processing techniques. In the third chapter we mention the basic implementations of the devices which extract the vascular pattern. These devices are found mostly in Safety and Authentication Systems. However, they are also used for medical purposes in diagnostics and treatment’s procedures. In the fourth chapter we study the basic image filtering techniques and the basic image processing techniques. These techniques are also the options which are given to the user to implement on an image with the Graphical User’s Interface we created. In the fifth and last chapter the design and the creation of the Graphical User’s Interface for the image processing are given. Lastly, the final form of the Graphical User’s Interface and the way it can be used are given.

Ο αυξανόμενος αριθμός χρήσης συστημάτων αναγνώρισης βιομετρικών δεδομένων κάνει επιτακτική την ανάγκη για ανάπτυξη λογισμικών με τα οποία θα επιτυγχάνεται τόσο η αξιοπιστία όσο και η ταχύτητα στην αναγνώριση των βιομετρικών δεδομένων ώστε ο χρήστης να έχει μεγαλύτερη ασφάλεια και να υφίσταται λιγότερη ταλαιπωρία. Σκοπός αυτή της ειδικής επιστημονικής εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός λογισμικού για αναγνώριση δακτυλικών αποτυπωμάτων. Το συγκεκριμένο σύστημα χρησιμοποιεί για την αναγνώριση, τον δείκτη του δεξιού χεριού του χρήστη. Ουσιαστικά το δακτυλικό αποτύπωμα χρησιμοποιείται είτε για αναζήτηση της ταυτότητας του χρήστη από μια βάση δεδομένων με δακτυλικά αποτυπώματα είτε σαν κωδικός χρήστη για την πρόσβαση του χρήστη. Στην συγκεκριμένη εργασία αναπτύχθηκε ένα καινούργιο χαρακτηριστικό το οποίο βασίζεται στην κατεύθυνση της γραμμής (Line Directionality). Η εξαγωγή του χαρακτηριστικού αυτού είναι ιδιαίτερα γρήγορη με αποτέλεσμα ο χρόνος επεξεργασίας του συστήματος να μειώνεται αρκετά. Η ανάλυση του χαρακτηριστικού αυτού γίνεται στο τρίτο κεφάλαιο της εργασίας αυτής. Η εργασία αυτή αποτελείται από τέσσερα κεφάλαια. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται εισαγωγή στα δακτυλικά αποτυπώματα και στα συστήματα αναγνώρισης βιομετρικών δεδομένων. Ακολούθως στο δεύτερο κεφάλαιο αναλύεται το σύστημα συλλογής δακτυλικών αποτυπωμάτων που αναπτύχθηκε προκειμένου να υλοποιηθεί η βάση με τα δακτυλικά αποτυπώματα, η οποία θα χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση του συστήματος αναγνώρισης δακτυλικών αποτυπωμάτων. Στην συνέχεια στο τρίτο κεφάλαιο αναλύονται όλοι οι αλγόριθμοι του συστήματος αναγνώρισης δακτυλικών αποτυπωμάτων που αναπτύχθηκε σε αυτήν την εργασία . Το τέταρτο κεφάλαιο αποτελεί τον επίλογο της εργασίας αυτής όπου ερμηνεύονται τα αποτελέσματα της εφαρμογής του συστήματος στην βάση δακτυλικών αποτυπωμάτων και παρατίθενται τα κυριότερα συμπεράσματα που προέκυψαν. Επιπροσθέτως γίνονται προτάσεις για μελλοντική έρευνα. Οι κώδικες υλοποίησης του συστήματος αναγνώρισης δακτυλικών αποτυπωμάτων παρατίθενται στο παράρτημα της εργασίας αυτής. / Fingerprint acquisition, preprocessing and recognition consist one of the most important aspects in biometric recognition technologies. They are far and away one of the most widely used from all the various biometrics because they are non invasive and the acquisition uses low cost sensors. In this master thesis we developed a biometric recognition system based on fingerprints. An efficient fingerprint pre-processing and recognition algorithm was implemented in this biometric recognition system. A software application was developed using a Pc , the TMS320C6713 DSP starter kit module, along with the Authentec AFS 8600 fingerprint sensor, in order to create a fingerprint database for the evaluation of the fingerprint recognition system. Forty four people apart of the fingerprint database by enrolling 20 images of their fingerprints of the index finger of their right hand. Every fingerprint image has 96x96 pixels in a 250 ppi resolution, at 8-bit gray level. Biometric recognition system was developed by software in Matlab. The fingerprint acquisition software was developed in C and visual C++. First fingerprint images were subjective to a frequency and orientation processing. That was achieved using gabor filters that provided an image with best quality. Secondly, a method has been developed in order to extract the critical parameters of the fingerprint image which provides the features. Feature extraction base on line directionality. Core point of fingerprint image was detected in order to derive local information around core point. Finally classification algorithms were developed, which include training as well as evaluating phase. The type of classifier used was the Quadratic Bayesian, kNN , Probabilistic Neural Network and Single Hypothesis testing. A classification accuracy of 97,39% was achieved for the verification task and 93,2% for identification task.

Το αντικείμενο της διπλωματικής εργασίας είναι η εξαγωγή σχεδίου φλεβών από φωτογραφίες ανθρώπινων δακτύλων με τη χρήση ενός αλγορίθμου κορυφογραμμής. Στην αρχή, αναλύουμε κάποιες μεθόδους προσωπικού προσδιορισμού. Στη συνέχεια, αναφερόμαστε στη μέθοδο Hitachi και στις αρχές που την διέπουν. Κατόπιν, εξάγουμε τον αλγόριθμο της κορυφογραμμής και τον εφαρμόζουμε σε δεδομένες φωτογραφίες. Παραθέτουμε τα συμπεράσματα και τις παρατηρήσεις μας. Τέλος, στο παράρτημα εκθέτουμε το σύνολο του αλγορίθμου γραμμένο σε κώδικα MATLAB. / This study focus on the extraction of vein pattern from human fingers images with the use of an algorithm ridge. Firstly, we analyze certain methods of personal definition. Secondly, we make a reference to the method Hitachi and the principles is governed by. Then, we extract the algorithm ridge and we apply it on certain images. We cite our conclusions and comments. Finally, in the Appendix we present an overview of the algorithm using the MATLAB code.

L’un des défis actuels de la lutte contre la tuberculose est de développer un traitement plus court et plus efficace. La modélisation mathématique constitue une approche qui peut nous aider à comprendre les problèmes actuels et favoriser les innovations thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de construire un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques. La mise en application du modèle pharmacodynamique a été précédée d’une étude théorique sur l’équation de Hill. Cette synthèse a permis de dégager les bases rationnelles de son utilisation en modélisation pharmacologique. En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en rifampicine dans le plasma et le poumon chez 34 sujets. Le modèle a ensuite été utilisé pour analyser la valeur d’indices pharmacodynamiques corrélés à l’effet chez 10 000 sujets fictifs, par simulation de Monte Carlo. Les résultats indiquent que la dose de standard de rifampicine conduit à des concentrations globalement peu efficaces et pouvant favoriser la résistance bactérienne. Un premier modèle mathématique du traitement de la tuberculose par la rifampicine, incluant un modèle physiopathologique formel, a enfin été construit. Il permet de simuler la dynamique bactérienne du premier jour de l’infection au dernier jour de traitement. L’ensemble des résultats conduit à une remise en question de la dose standard de rifampicine et suggère une nouvelle hypothèse sur les causes de la persistance de Mycobacterium tuberculosis au cours du traitement antituberculeux / There is a critical need for a shorter tuberculosis treatment to improve tuberculosis control. Mathematical models may be helpful to understand current problems associated with tuberculosis therapy and to suggest innovation resources. The objective of this study is to set up a full mathematical model of tuberculosis treatment by rifampin, based on pharmacokinetic, pharmacodynamic and physiological submodels. Prior to its application in the pharmacodynamic modeling framework, the Hill equation has been the focus of a theoretical study. The various properties of this equation have been reviewed and the rationale of its use in pharmacological modelling has been clarified. Rifampin pharmacokinetics in plasma and lungs was modelled in a population of 34 volunteers by use of a nonparametric population approach. Then, a 10,000 subject Monte Carlo simulation was performed to explore Mycobacterium tuberculosis killing effect and prevention of resistance by rifampin. The results suggest that rifampin pulmonary concentrations obtained with the standard dose are too low to be highly effective and prevent drug resistance in most subjects. Finally, a full mathematical model of tuberculosis treatment, including a physiological model, has been implemented. The model is able to simulate the time-course of bacterial counts from the first day of infection to the last day of treatment. Overall results of this modelling effort indicate that current dosage regimens of rifampin may be optimized. In addition, this work suggests a new hypothesis regarding the bacterial persistence during tuberculosis treatment.

Les anticorps monoclonaux ont constitué une révolution dans le traitement desmaladies inflammatoires chroniques, mais ils présentent des inconvénients majeurs (effetssecondaires, coûts élevés, résistances).Notre équipe développe des inhibiteurs du TNFα par deux approches : immunisationactive contre des peptides de cytokine pour générer des anticorps neutralisants et petitesmolécules chimiques pouvant inhiber directement le TNFα.J’ai évalué in vitro les meilleurs composés d’un criblage de chimiothèque in silico, etnotamment identifié une petite molécule qui a protégé les animaux dans deux modèles demaladies in vivo (choc septique et colite au DSS). J’ai aussi réalisé l’analyse d’analogueschimiques des meilleurs composés identifiés in vitro.J’ai également évalué l’immunogénicité de plusieurs peptides de TNFα mais lesanticorps générés n’étaient pas neutralisants in vitro et nous n’avons donc pas testé lespeptides in vivo.Mon travail s’est situé à l’interface de la bioinformatique, de la chimie, et de labiologie et m’a permis de bien comprendre les enjeux du développement moderne dumédicament. / Monoclonal antibodies have been a revolution for the treatment of chronicinflammatory diseases but present several drawbacks (secondary effects, prohibitive costs,resistance)Our team develops TNFα inhibitors using two approaches : active immunizationagainst cytokine peptides and small compounds having a direct inhibition on TNFα.I have evaluated in vitro the best compounds selected after in silico screening of achemical library and I have identified a small molecule which was protective in two animalmodels (septic shock and DSS induced colitis). I have also analyzed chemical analogues ofthe best compounds found in vitro.I have also tested the immunogenicity of TNFα peptides but they did not yieldneutralizing antibodies in vitro, and we thus did not test them in vivo.My work was at the interface of bioinformatics, chemistry and biology, and this hasenabled me to understand the key issues in the modern development of drugs.

La médecine actuelle, basée sur les preuves, et la recherche de standardisation qui l’accompagne, sont-elles compatibles avec la variabilité intra- et interindividuelle de la réponse au traitement observée chez les patients ? Au travers de trois interrogations successives (1- La variabilité est-elle significative en infectiologie ; 2- Peut-on décrire et modéliser cette variabilité ; 3- Comment utiliser ces connaissances pour évaluer l’intérêt de stratégies thérapeutiques), nous montrons qu’il ne semble pas possible d’ignorer cette variabilité, que la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique permet de la décrire de manière satisfaisante, et que nombre de stratégies thérapeutiques actuelles la prennent insuffisamment en compte. Ces résultats remettent en cause les pratiques actuelles de calculs des posologies, dont l’usage exclusif de covariables, et soulignent l’intérêt du suivi thérapeutique et de l’individualisation des posologies / Are Evidence-Based Medicine and its associated search for standardization compatible with the patient intra- and interindividual variability in therapeutic response? Through three successive questions (1 – Is variability significant in infectious diseases ; 2 – Is it possible to describe and model this variability ; 3 - How can we apply this information to evaluate the usefulness of therapeutic strategies), we show that it does not seem possible to ignore this variability, and that pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling can describe it adequately. This study also shows that many current treatment strategies do not take into account this variability sufficiently. These findings challenge the relevance of current practices in drug dosage regimens calculation, including the exclusive use of covariates, and underline the interest of therapeutic drug monitoring and individualized drug therapy

En écologie comme dans bien d’autres domaines, les échantillons de données de comptage comprennent souvent de nombreux zéros et quelques abondances fortes. Leur distribution est particulièrement surdispersée et asymétrique. Les méthodes les plus classiques d’inférence sont souvent mal adaptées à ces distributions, à moins de disposer d’échantillons de très grande taille. Il est donc nécessaire de s’interroger sur la validité des méthodes d’inférence, et de quantifier les erreurs d’estimation pour de telles données. Ce travail de thèse a ainsi été motivé par un jeu de données d’abondance de poissons, correspondant à un échantillonnage ponctuel par pêche électrique. Ce jeu de données comprend plus de 2000 échantillons, dont chacun correspond aux abondances ponctuelles (considérées indépendantes et identiquement distribuées) d’une espèce pour une campagne de pêche donnée. Ces échantillons sont de petite taille (en général, 20 _ n _ 50) et comprennent de nombreux zéros (en tout, 80% de zéros). Les ajustements de plusieurs modèles de distribution classiques pour les données de comptage ont été comparés sur ces échantillons, et la distribution binomiale négative a été sélectionnée. Nous nous sommes donc intéressés à l’estimation des deux paramètres de cette distribution : le paramètre de moyenne m, et le paramètre de dispersion, q. Dans un premier temps, nous avons étudié les problèmes d’estimation de la dispersion. L’erreur d’estimation est d’autant plus importante que le nombre d’individus observés est faible, et l’on peut, pour une population donnée, quantifier le gain en précision résultant de l’exclusion d’échantillons comprenant très peu d’individus. Nous avons ensuite comparé plusieurs méthodes de calcul d’intervalles de confiance pour la moyenne. Les intervalles de confiance basés sur la vraisemblance du modèle binomial négatif sont, de loin, préférables à des méthodes plus classiques comme la méthode de Student. Par ailleurs, ces deux études ont révélé que certains problèmes d’estimation étaient prévisibles, à travers l’observation de statistiques simples des échantillons comme le nombre total d’individus, ou le nombre de comptages non-nuls. En conséquence, nous avons comparé la méthode d’échantillonnage à taille fixe, à une méthode séquentielle, où l’on échantillonne jusqu’à observer un nombre minimum d’individus ou un nombre minimum de comptages non-nuls. Nous avons ainsi montré que l’échantillonnage séquentiel améliore l’estimation du paramètre de dispersion mais induit un biais dans l’estimation de la moyenne ; néanmoins, il représente une amélioration des intervalles de confiance estimés pour la moyenne. Ainsi, ce travail quantifie les erreurs d’estimation de la moyenne et de la dispersion dans le cas de données de comptage surdispersées, compare certaines méthodes d’estimations, et aboutit à des recommandations pratiques en termes de méthodes d’échantillonnage et d’estimation. / In ecology as well as in other scientific areas, count samples often comprise many zeros, and few high abundances. Their distribution is particularly overdispersed, and skewed. The most classical methods of inference are often ill-adapted to these distributions, unless sample size is really large. It is thus necessary to question the validity of inference methods, and to quantify estimation errors for such data. This work has been motivated by a fish abundance dataset, corresponding to punctual sampling by electrofishing. This dataset comprises more than 2000 samples : each sample corresponds to punctual abundances (considered to be independent and identically distributed) for one species and one fishing campaign. These samples are small-sized (generally, 20 _ n _ 50) and comprise many zeros (overall, 80% of counts are zeros). The fits of various classical distribution models were compared on these samples, and the negative binomial distribution was selected. Consequently, we dealt with the estimation of the parameters of this distribution : the parameter of mean m and parameter of dispersion q. First, we studied estimation problems for the dispersion. The estimation error is higher when few individuals are observed, and the gain in precision for a population, resulting from the exclusion of samples comprising very few individuals, can be quantified. We then compared several methods of interval estimation for the mean. Confidence intervals based on negative binomial likelihood are, by far, preferable to more classical ones such as Student’s method. Besides, both studies showed that some estimation problems are predictable through simple statistics such as total number of individuals or number of non-null counts. Accordingly, we compared the fixed sample size sampling method, to a sequential method, where sampling goes on until a minimum number of individuals or positive counts have been observed. We showed that sequential sampling improves the estimation of dispersion but causes the estimation of mean to be biased ; still, it improves the estimation of confidence intervals for the mean. Hence, this work quantifies errors in the estimation of mean and dispersion in the case of overdispersed count data, compares various estimation methods, and leads to practical recommendations as for sampling and estimation methods.

Les technologies actuelles permettent d'explorer le génome entier pour identifier des variants génétiques associés à des phénotypes particuliers, notamment de maladies. C’est le rôle de la bioinformatique de répondre à cette problématique. Dans le cadre de cette thèse, un nouvel outil logiciel a été développé qui permet de mesurer avec une bonne précision le nombre de marqueurs génétiques effectivement indépendants correspondant à un ensemble de marqueurs génotypés dans une population donnée. Cet algorithme repose sur la mesure de l’entropie de Shannon contenue au sein de ces marqueurs, ainsi que des niveaux d’information mutuelle calculés sur les paires de SNPs choisis au sein d’une fenêtre de SNPs consécutifs, dont la taille est un paramètre du programme. Il a été montré que ce nombre de marqueurs indépendants devient constant dès que la population est homogène avec une taille suffisante (N > 60 individus) et que l'on utilise une fenêtre assez grande (taille > 100 SNPs). Ce calcul peut avoir de nombreuses applications pour l'exploitation des données.Une analyse génome-entier a été réalisée sur le photo-vieillissement. Elle a porté sur 502 femmes caucasiennes pour lesquelles un grade de photo-vieillissement a été évalué selon une technologie bien établie. Les femmes ont été génotypées sur des puces Illumina OmniOne (1M SNPs), et deux gènes ont été identifiés (STXBP5L et FBX040) associés à un SNP passant le seuil de Bonferroni, dont l'implication dans le photo-vieillissement était jusqu'alors inconnue. De plus, cette association a aussi été retrouvé dans deux autres phénotypes suggérant un mécanisme moléculaire commun possible entre le relâchement cutané et les rides. On n'observe pas de réplication au niveau du critère lentigines, la troisième composante étudiée du photo-vieillissement.Ces travaux sont en cours de publication dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture. / New technologies allow the exploration of the whole genome to identify genetic variants associated with various phenotypes, in particular diseases. Bioinformatics aims at helping to answer these questions. In the context of my PhD thesis, I have first developed a new software allowing to measure with a good precision the number of really independent genetic markers present in a set of markers genotyped in a given population. This algorithm relies on the Shannon's entropy contained within these markers and on the levels of mutual information computed from the pairs of SNPs chosen in a given window of consecutive SNPs, the window size is a parameter of the program. I have shown that the number of really independent markers become stable as soon as the population is homogeneous and large enough (N > 60) and as soon as the window size is large enough (size > 100 SNPs). This computation may have several applications, in particular the diminution of the Bonferroni threshold by a factor that may reach sometimes 4, the latter having little impact in practice.I have also completed a genome-wide association study on photo-ageing. This study was performed on 502 Caucasian women characterized by their grade of photo-ageing, as measured by a well-established technology. In this study, the women were genotyped with OmniOne Illumina chips (1M SNPs), and I have identified two genes (STXBP5L et FBX040) associated with a SNP that passes the Bonferroni threshold, whose implication in photo-ageing was not suspected until now. Interestingly, this association has been highlighted with two other phenotypes which suggest a possible common molecular mechanism between sagging and wrinkling. There was no replication for the lentigin criteria, the third component studied of photo ageing.These studies are on the process to be published in international peer-reviewed scientific journals.

Nous avons proposé dans cette thèse une nouvelle approche de modélisation des réponses cellulaire et tumorale durant la radiothérapie. Cette modélisation est fondée sur les chaînes de Markov. Elle se situe dans le cadre de la théorie de cible qui suppose qu'il existe dans la cellule des régions sensibles appelées cibles, qui doivent toutes être désactivées pour tuer la cellule. Un premier travail est consisté à proposer un modèle à temps discret en tenant compte non seulement des phases de réparations cellulaires entre les fractions de dose mais également de l'hétérogénéité des dommages cellulaires.Nous avons ensuite proposé un modèle stochastique de la durée de vie cellulaire. Cette modélisation fut également étendue à une population de cellules et a permis d'établir de nouvelles expressions des probabilités d'efficacité et de complication thérapeutique. Nos derniers travaux portent sur le développement d'un modèle de type chaîne de Markov à temps continu qui pourrait être appliqué aux réponses des tumeurs traitées par la thérapie photodynamique / In this thesis, we have proposed a Markov chain modeling of the cell and tumor behaviors during radiotherapy. Our approach is based on the target theory where it is assumed that the cell contains a number of sensitive sites called targets which must be all deactivated to produce the cell death. A first task was to provide a discrete-time model taking cell repair between dose fractions and the heterogeneity of cellular damage into account. Then, we proposed a stochastic model of the cell lifespan. This model was also extended to a cell population and allowed to derive new expressions of the efficiency and complication probabilities of the treatment. Finally, we focused on the development of a model based on Markov chain in continuous time which could be applied to the responses of tumors treated by photodynamic therapy