Thèse (M.Med.Exp.) -- Université du Québec à Chicoutimi, programme en extension de l'Université Laval, 2005. / Bibliogr.: f. [57]-72. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Thèse (M.Med.Exp.) -- Université du Québec à Chicoutimi, programme en extension de l'Université Laval, 2005. / Bibliogr.: f. [79]-94. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 93-104. Publ. aussi en version électronique.

L'obésité abdominale et ses comorbidités métaboliques sont associées à une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire, d'insuffisance cardiaque, et une capacité cardiorespiratoire abaissée. Des anomalies de la fonction cardiaque peuvent être reconnues dans la phase asymptomatique (maladie cardiaque préclinique) à l'aide d'imagerie cardiaque avancée. Une fonction cardiaque préclinique anormale et une capacité cardiorespiratoire abaissée sont associées de façon indépendante à un risque augmenté de maladies cardiovasculaires et d'insuffisance cardiaque. Cependant les relations entre la capacité cardiorespiratoire et la fonction cardiaque préclinique demeurent encore inconnues. Ce projet de maîtrise vise donc à documenter les associations entre l'adiposité viscérale, la capacité cardiorespiratoire et la fonction cardiaque préclinique auprès d'hommes et de femmes avec obésité abdominale et sans maladie cardiovasculaire connue. La composition corporelle et la distribution du tissu adipeux des participants (69 femmes et 23 hommes) ont été évaluées par absorptiométrie biphotonique (DEXA). Également, la capacité cardiorespiratoire (VO₂[indice max]) et la fonction cardiaque préclinique (strain global longitudinal) ont été mesurées lors d'une épreuve d'effort maximal sur tapis roulant avec mesure des échanges gazeux et une échocardiographie speckle-tracking, respectivement. Les résultats démontrent que comparativement aux individus avec une capacité cardiorespiratoire supérieure, ceux avec une faible capacité cardiorespiratoire présentent des anomalies de la fonction cardiaque préclinique plus marquées, une accumulation préférentielle de tissu adipeux viscéral, un profil cardiométabolique défavorable et pratiquent moins d'activité physique. Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire soutiennent qu'une bonne capacité cardiorespiratoire pourrait favorablement influencer les conséquences néfastes de l'adiposité viscérale sur la fonction cardiaque préclinique. / Abdominal obesity and its associated metabolic disturbances are associated with lower cardiorespiratory fitness as well as a higher risk of cardiovascular disease and heart failure. Obesity is frequently associated with abnormalities in cardiac structure and function that can be recognized by imaging in the asymptomatic phase of the cardiac involvement (e.g.: subclinical cardiac function) using advanced cardiac imaging. Both a low cardiorespiratory fitness and an abnormal subclinical cardiac function are independently associated with increased risk of heart failure and adverse outcomes. However, little is known about the relationship between cardiorespiratory fitness and subclinical cardiac function in adults characterized by abdominal obesity and without cardiovascular disease. This Master's degree project therefore aims at describing the associations between visceral adipose tissue, cardiorespiratory fitness and subclinical cardiac function among men and women with abdominal obesity who are free of cardiovascular disease. Body composition and fat distribution of participants (69 women and 23 men) were assessed using dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA). Cardiorespiratory fitness (VO₂[subscript max]) and subclinical cardiac function (global longitudinal strain) were measured using a maximal treadmill exercise test combined with ventilatory gas exchange analysis and speckle-tracking echocardiography imaging, respectively. Results show that compared to individuals with a higher cardiorespiratory fitness, those with a low cardiorespiratory fitness had greater abnormalities of subclinical cardiac function, more visceral adipose tissue accumulation, an adverse metabolic profile and engaged in less physical activity. This work highlights that a higher cardiorespiratory fitness may partially mitigate the subclinical cardiac dysfunction observed in individuals with excessive visceral fat accumulation.

L'hypertension artérielle et la sténose aortique (SA) font partie des maladies cardiovasculaires qui sont le plus répandues dans les pays à revenus élevés. La SA affecte 2% des adultes de plus de 65 ans et son incidence augmente avec l'âge. L'hypertension est une comorbidité qui affecte de 30% à 80% des patients atteints de SA. Elle a un impact sur le développement et la progression de la SA. Chez les patients atteints des deux maladies, le ventricule gauche (VG) fait face à une double charge ce qui accélère son remodelage et sa perte de fonction. Ainsi, l'hypertension est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de SA. Jusqu'à aujourd'hui, il n'y a pas de traitement pharmacologique pour arrêter ou réduire la progression de la SA, la dysfonction systolique du VG et le remodelage ventriculaire conséquents à la maladie. Quelques études ont montré que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (BRA), qui sont un des traitements principaux de l'hypertension, peuvent avoir un impact bénéfique sur les mécanismes physiopathologiques de la SA et aussi un effet protecteur contre la dysfonction systolique du VG. Peu d'études ont évalué l'impact des BRA sur la progression de la SA et la dysfonction systolique du VG simultanément. De plus, aucun essai clinique n'a étudié les effets des traitements hypertenseurs par les BRA sur la progression de la SA ainsi que sur la dysfonction systolique du VG causée par ces deux maladies. Par conséquent, l'hypothèse principale de ce projet de maîtrise est que les BRA réduisent la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. L'objectif principal est de déterminer l'impact des traitements hypertenseurs (BRA) sur la progression de la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. / Hypertension and aortic stenosis (AS) are two cardiovascular diseases with elevated prevalence in high-income countries. AS affects 2% of adults over 65 years old and its incidence increases with age. Hypertension is a comorbidity that affects 30% to 80% of patients with AS. It has an impact on the development and the progression of AS. In patients with both diseases, the left ventricle (LV) faces a double load, accelerating its remodeling and function impairment. Thus, hypertension is linked to worse clinical outcomes and prognosis in those patients. To date, there is no pharmacological treatment to stop or reduce the progression of AS, LV systolic dysfunction, or LV remodeling produced by this disease. Some previous studies have shown that angiotensin receptor blockers (ARBs), one of the first-line treatments of hypertension, may have a beneficial impact on the physiopathological mechanism of AS and a protective effect on LV systolic function as well. Few studies have evaluated the impact of ARBs on AS progression and LV systolic dysfunction at the same time. Moreover, no clinical trial has studied the effect of antihypertensive treatment by ARBs on the AS progression and the LV systolic dysfunction caused by both diseases. Therefore, the principal hypothesis of this master project is that the ARBs reduce the LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS. The principal objective of this pilot study is to determine the impact of antihypertensive treatment with ARBs on the progression of LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS.

Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé. / Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

À ce jour, on estime que 10,9 personnes par 100 000 par année sont atteintes d'un anévrisme de l'aorte thoracique. Bien que cette prévalence soit faible, la maladie est très mortelle et un suivi adéquat avec une prise en charge précoce de la condition aortique est hautement important. Ainsi, selon le récent guide de pratique de YAmehcan Heart Association, la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire devrait faire partie intégrante du suivi de la maladie aortique. D'après nos observations, les individus atteints d'une maladie de l'aorte thoracique ne sont pas pris en charge de façon optimale quant à leur tension artérielle, leur dyslipidémie et leur obésité abdominale lorsque comparé à un groupe contrôle en prévention secondaire. À long terme, une prise en charge plus agressive de ces facteurs de risque aurait peut-être le potentiel de freiner la progression de la maladie.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La maladie cardiovasculaire (MCV) constitue la première cause de mortalité au Canada. Une meilleure compréhension des composantes héréditaires et nutritionnelles impliquées et de l'interaction entre ces composantes est nécessaire pour établir des stratégies de prévention et de traitement appropriées. Dans cette thèse, des facteurs génétiques et nutritionnels ainsi que des effets d'interaction gène-diète influençant le profil de risque cardiovasculaire ont été identifiés. Une intervention nutritionnelle a démontré une amélioration du profil lipidique de femmes suite à une supplémentation en son d'avoine. Dans une étude transversale, les variations génétiques -115G>A, -840OA et -1830T>C du gène codant pour le Récepteur hépatique nucléaire X (LXRa) étaient associées à des concentrations élevées de cholestérol total et modulaient la relation controversée entre l'apport en cholestérol et le profil lipidique. Des gènes candidats du métabolisme des acides gras (les facteurs de transcription PPARoc, PPARS, la protéine de liaison des acides gras (LFABP) et l'enzyme limitante de la (3-oxydation des acides gras (CPT1)) ont été étudiés pour vérifier leur association avec le profil de risque cardiovasculaire et les effets d'interaction avec l'apport en gras. Lorsque l'apport en gras n'était pas considéré, le polymorphisme LFABP T94A n'était pas associé au profil de risque de la MCV. Par contre, le polymorphisme LFABP T94A ainsi que l'interaction entre le polymorphisme et l'apport en matières grasses expliquaient un pourcentage significatif de la variance observée dans les concentrations plasmatiques d'apolipoprotéine B. Des variations génétiques contenues dans les gènes PPARoc, PPARS et CPT1 étaient associées à plusieurs facteurs de risque de la MCV et l'apport alimentaire en gras interagissait avec ces variations génétiques pour moduler des caractéristiques du syndrome métabolique. Cependant, l'obésité viscérale et ses complications métaboliques n'étaient pas modulées par des variations génétiques du gène codant pour une enzyme du métabolisme des glucocorticoïdes, la lip-HSDl. Finalement, le profil de risque cardiovasculaire était modulé par plusieurs effets d'interaction entre l'apport en gras et des gènes de différentes voies métaboliques de facteurs de risque de la MCV. Ces résultats devront être confirmés dans d'autres études mais suggèrent que des effets d'interaction gène-diète modulent le profil de risquecardiovasculaire. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in Canada. The identification of genetic and nutritional factors as well as interaction effects between these components is needed to implement prevention and treatment strategies. In the present thesis, genetic and nutritional factors as well as gene-diet interaction effects modulating the CVD risk profile have been identified. First, a nutritional intervention has been conducted and we observed an improvement in the lipid profile of women consuming an oat bran-rich supplement. In a cross-sectional study, genetic variations -115G>A, -840C>A and -1830T>C within the gene encoding Liver X Receptor (LXRa) were associated with increased plasma total cholesterol levels and modulated the controversial relationship between cholesterol intake and the lipid profile. The association between variants within candidate genes involved in fatty acid metabolism (transcription factor PPARoc, PPARÔ, the liver fatty acid-binding protein (LFABP) and the rate-limiting enzyme in fatty acids P-oxidation (CPT1)) and their interaction effects with dietary fat intake on the CVD risk profile was examined. When fat intake was not taken into account, the polymorphism LFABP T94A was not associated with CVD risk factors. However, the LFABP T94A polymorphism as well as the interaction between the polymorphism and fat intake explained a significant percentage of the variance in plasma total apolipoprotein B levels. PPARoc, PPARô and CPT1 genetic variations were associated with several CVD risk factors and fat intake interacts with these genetic variations to modulate some features of the metabolic syndrome. Conversely, visceral obesity was not influenced by genetic variations within the gene encoding an enzyme involved in glucocorticoïd metabolism, 11(3-HSD1. Finally, the CVD risk profile was modulated by several interaction effects between dietary fat intake and genes involved in different metabolic pathways of CVD risk factors. These results need to be confirm in other studies but suggest that gene-diet interaction effects modulate the CVD risk profile.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Les jeunes adultes apparemment en santé, chez qui la prévalence d’athérosclérose asymptomatique est étonnamment élevée, devraient pouvoir bénéficier de stratégies préventives efficaces en matière de santé cardiométabolique. Notre étude a examiné la pertinence et la façon d’évaluer l’adiposité régionale chez les jeunes adultes apparemment en santé en mesurant les associations qui existent entre les différents tissus adipeux (sous-cutané abdominal, viscéral abdominal et épicardique) et les marqueurs du profil de risque cardiométabolique, ainsi que les associations qui existent entre les différents tissus adipeux et les mesures anthropométriques (indice de masse corporelle, tour de taille et ratio taille/hanche). Nos résultats suggèrent la pertinence d’évaluer spécifiquement les quantités de tissu adipeux viscéral abdominal et épicardique chez les jeunes adultes apparemment en santé. Notre étude a également déterminé qu’en plus de simplement calculer l’indice de masse corporelle, mesurer le tour de taille chez les jeunes adultes apparemment en santé permet de mieux discriminer les individus avec une accumulation de tissu adipeux viscéral et épicardique augmentée.

Se basant sur les données d’un large registre américain, le National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) des années 2005-2006, nous avons réalisé une étude transversale où 3406 hommes et femmes âgés entre 20 et 69 ans ont été retenus. L’objectif était d’évaluer l’association entre l’arthrite et les maladies cardiovasculaires (MCV) ainsi que les effets du sexe et de la vitamine D sur cette association. L’arthrite et les maladies cardiovasculaires étaient rapportées dans un questionnaire médical, et l’exposition à la vitamine D était mesurée à partir des concentrations sériques de la 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D). Des ajustements pour diverses variables confondantes ont été considérés dans les modèles multivariés. Les analyses statistiques ont été stratifiées par niveau sérique de vitamine D (déficient et suffisant) et appliquées séparément chez les hommes et les femmes. La régression logistique multiple a été utilisée pour évaluer l'association entre l'arthrite et les MCV ; des rapports de cotes (RC) avec leurs intervalles de confiance à 95% ont été calculés. Le modèle complet comprenait un terme d'interaction triple entre l'arthrite, le sexe et la vitamine D, et ce, dans le but d’étudier les possibles effets modifiants du sexe et des concentrations sériques de vitamine D sur l'association entre l'arthrite et les MCV. Pour mesurer ces effets, nous avons calculé des rapports des RC (RRC) avec leurs intervalles de confiance à 95% ; un RRC de 1 signifiant une absence d’effet modifiant. Nous avons observé une double association statistiquement significative entre le diagnostic auto-déclaré de l'arthrite et celui des MCV, mais cette association n'a pas été différente en fonction des concentrations sériques de vitamine D, ni en fonction du sexe. / Based on data from a large nationwide American survey, the National Health and Nutrition Examination Survey for 2005-2006, we conducted a cross-sectional study in which 3406 men and women aged between 20 and 69 years were selected. The objective was to evaluate the association between arthritis and cardiovascular diseases (CVD) and the modifying effects of sex and vitamin D on this association. Arthritis and CVD were reported in a medical questionnaire and measurement of vitamin D was based on serum concentrations of 25 hydroxyvitamin D (25(OH)D). Adjustments for various confounders were considered in the multivariate models. Statistical analyses were stratified by serum vitamin D levels (deficient and sufficient) and applied separately for men and women. Multiple logistic regression was used to assess the association between arthritis and CVD; odds ratios (OR) with 95% confidence intervals were calculated. The complete model included a triple interaction term between arthritis, sex and vitamin D, and that was in order to study the possible modifying effects of sex and serum vitamin D on the association between arthritis and CVD. To measure such effects, we calculated ratios of OR (ROR) with their 95% confidence intervals; here, a ROR of 1 meaning no effect modification. We found a statistically significant association between arthritis and CVD but this association was not different according to serum vitamin D concentrations, nor sex.