L'objectif général de cette thèse est d'étudier l'impact de la perte de poids chez des sujets sévèrement obèses sur la fonction cardiaque et d'explorer les mécanismes reliés à des peptides circulants impliqués dans la relation entre l'obésité et les maladies cardiovasculaires. Dès le départ, devant la difficulté de prélever du sang veineux chez les sujets sévèrement obèses, nous avons trouvé deux occasions alternatives nous permettant d'obtenir du sang. Cependant, les sites de prélèvement étaient alors artériels, or la littérature concernant les différents peptides que nous allions étudier rapporte des concentrations veineuses. L'impact du site de prélèvement sur la concentration plasmatique de différentes molécules fait l'objet de débats dans la littérature. Ainsi, nous avons mesuré des concentrations artérielles et veineuses de substrats et de peptides d'intérêt et nous n'avons trouvé aucune différence dans les concentrations. Par la suite, devant les longues listes d'attente pour la chirurgie bariatrique, considérant le fardeau qu'impose l'obésité sévère sur le système cardiovasculaire, nous avons mesuré l'impact d'une perte de poids modeste induite par de l'Orlistat sur la fonction cardiaque et nous avons observé des améliorations significatives de la fonction diastolique ventriculaire gauche et la variabilité de la fréquence cardiaque. Finalement, nous avons investigué l'impact d'une importante perte de poids induite par la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale (DBP-CD) sur la fonction diastolique du ventricule gauche et sur les concentrations plasmatiques de NT-proBNP, un marqueur clinique pour le diagnostic d'insuffisance cardiaque. Nous avons observé que chez des sujets sévèrement obèses avec une fonction systolique normale, les concentrations de NT-proBNP diminuent dans le temps, alors que suite à une DBP-CD et malgré des améliorations significatives de la fonction diastolique, les concentrations de NT-proBNP augmentent.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la principale cause de décès au monde. Chez la femme, les MCV représentent un fardeau puisque les manifestations et la pathophysiologie des MCV sont en partie différentes de celles des hommes. La lipoprotéine(a) (Lp[a]), une lipoprotéine semblable à une lipoprotéine de faible densité (LDL), est l’un des facteurs de risques génétiques associés aux MCV. Cependant, les études portant sur l’impact de la Lp(a) sur les MCV en fonction du sexe sont rares. Nos hypothèses étaient que les niveaux sanguins élevés de Lp(a) génétiquement déterminés et mesurés sont associés aux à la sténose aortique (SA), l’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et aux maladies coronariennes (MC), autant chez les hommes que chez les femmes, et que l’association entre les niveaux sanguins de Lp(a) élevés génétiquement déterminés et chacune des trois maladies était indépendante des niveaux sanguins de LDL spécifique au sexe. Nos résultats révèlent qu’il y a une association entre les niveaux de Lp(a) mesurés et le risque de SA et de MC chez l’homme et la femme, mais pas pour l’AVC ischémique. Les résultats d’associations entre les concentrations de Lp(a) génétiquement déterminées et le risque de ces trois maladies vont dans la même direction que les résultats d’analyses observationnelles. Finalement, nous avons déterminé qu’il existe une relation de cause à effet probable entre les niveaux élevés de Lp(a) et le risque de SA chez la femme et de SA et de MC chez l’homme indépendamment des niveaux de LDL. L’ensemble de ces résultats suggère qu’il existe une relation causale probable entre les concentrations élevées de Lp(a) et le risque de SA et de MC pour les hommes et les femmes. Notre étude démontre que l’inhibition de la Lp(a) pourrait avoir des effets bénéfiques sur le risque de plusieurs MCV autant chez l’homme que chez la femme. / Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death globally. CVD represents an important burden in women because clinical manifestations, mechanisms and risk factors for CVD may be different from those of men. Lipoprotein(a) (Lp[a]), similar to low density lipoprotein (LDL), is one of the genetic risk factors associated with CVD. Unfortunately, sex-specific studies of the impact of Lp(a) impact on CVD sex-specific are rare. Our hypotheses were that genetically elevated Lp(a) levels and plasma Lp(a) levels are associated with aortic stenosis (AS), ischemic stroke (IS) and coronary heart disease (CAD) in men and women, and the association between genetically-elevated Lp(a) plasma levels and each disease was independent of LDL plasma levels in men and women. Our results suggest that the association between Lp(a) plasma levels and the risk of AS and CAD in men and women separately, but not for IS. The results of the association between genetically-elevated Lp(a) plasma levels and the risk of these three diseases point in the same direction as the results of observational analyzes. Finally, we determined that there is a causal effect relationship between elevated concentration of Lp(a) and the risk of AS in women and AS and CAD in men regardless of LDL plasma levels. Together these results suggest that there is a causal relationship between high Lp(a) plasma levels and the risk of AS and CAD for men and women. Our study shows that Lp(a)-lowering therapy could be useful in reducing CVD risk in both men and women with high Lp(a) levels.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 45-50.

Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont complexes et leur risque est modulé par de nombreux facteurs tels que le bagage génétique et l’alimentation. Dans le cadre de ce projet, une cohorte de 210 participants a été recrutée. Deux profils alimentaires ont été identifiés, le profil Prudent caractérisé par une consommation plus élevée de légumes, fruits, produits céréaliers à grains entiers et de gras non-hydrogénés et le profil Western caractérisé par une consommation plus élevée de produits céréaliers raffinés, desserts, sucreries et viandes transformées. Ces deux profils alimentaires modulaient l’expression de gènes impliqués dans le système immunitaire, la réponse inflammatoire, le cancer et/ou les MCV. Le profil alimentaire Western était également associé à un profil de métabolites constitué de concentrations plus élevées de certains acides aminés et d’acylcarnitines à courtes chaînes. Afin d’étudier la variabilité interindividuelle dans la réponse à un nutriment, une supplémentation de 6 semaines en huile de poisson a été réalisée chez les 210 participants. Des SNPs de gènes reliés aux voies de la lipogénèse de novo et la bêta-oxydation des acides gras (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) affectaient seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. La variabilité génétique présente dans le gène sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) expliquait une partie des différences interindividuelles observées dans la réponse des concentrations d’insuline suite à la supplémentation en huile de poisson. Dans une seconde cohorte de 691 individus, des associations entre des SNPs, identifiés à l’aide d’un GWAS réalisé sur la cohorte des 210 individus ayant pris la supplémentation en huile de poisson, et les concentrations de TG et d’acides gras dans les phospholipides plasmatiques ont été observées. Cette thèse comprend un volet d’application des connaissances où l’attitude a été identifiée comme le principal déterminant de l’intention des diététistes de discuter de nutrigénétique avec leurs patients/clients. Globalement, ces résultats démontrent que les profils alimentaires influencent le métabolisme à différents niveaux et que la réponse à l’huile de poisson peut être variable tout dépendamment du bagage génétique et de l’alimentation. / Chronic diseases such as cardiovascular diseases (CVD) are complex and their risk factors are regulated by many factors, for example the genetic background and dietary intakes. In this project, 210 participants were recruited. Two dietary factors were identified, the Prudent dietary pattern which was characterised by higher intakes of vegetables, fruits, whole grain products and non-hydrogenated fats and the Western dietary pattern, characterised by higher intakes of refined grain products, desserts, sweets and processed meats. Both dietary patterns modulated the expression of genes related to the immune system, inflammatory response, cancer and/or CVD. The Western dietary pattern was also associated with a metabolite profile which comprised greater concentrations of certain amino acids as well as small chain acylcartinines. To examine the interindividual variability in the response to a nutrient, a 6 week fish oil supplementation was conducted among the 210 participants. SNPs related to genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid beta-oxidation (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) were associated alone or in an interaction effect with dietary intakes with the plasma triglyceride (TG) response to the fish oil supplementation. The genetic variability within sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) gene was associated with differences in the response of insulin concentrations following fish oil supplementation. In a second cohort of 691 participants, associations between SNPs, identified in a previous GWAS conducted among the 210 participants supplemented with fish oil, and TG as well as plasma phospholipid fatty acid concentrations were observed. This thesis also comprises a knowledge transfer section where the attitude was identified as the main determinant of the intention of dietitians to discuss nutrigenetics with their patients/clients. Globally, these results demonstrate that dietary patterns modulate the metabolism at several levels and that the response to fish oil is variable depending upon genetic profile and dietary intakes.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 44 f. : ill. Bibliogr. f. 41-44.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Pharmacologie cardiovasculaire : Lyon 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. f. 149-170.

Thèse doctorat : Acoustique : Villeurbanne, INSA : 2003. / Les chapitres 3 et 4 sont rédigés en anglais. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 137-154.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.