Le TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts) est le traitement de référence au cours de l'hémorragie digestive par rupture de varices, ou dans le traitement de l'ascite réfractaire chez les patients atteitns de cirrhose. Il peut entraîner une encéphalopathie hépatique (EH), dans 35% des cas environ. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale est l'examen de référence pour le diagnostic et le pronostic des maladies neurologiques. L'IRM multimodale combine la spectroscopie, l'imagerie par tenseur de diffusion, et l'IRM fonctionnelle de repos. La combinaison de ces différentes techniques a un intérêt pour le pronostic neurologique après traumatisme crânien ou arrêt cardio-respiratoire. Dans la première partie de ce travail, nous ferons une revue de la littérature sur l'EH en 2017. Nous décrirons les bénéfices du TIPS dans la prise en charge des complications de la cirrhose telles que l'hémorragie digestive et l'ascite, et aussi la probabilité de développer une EH après TIPS. La deuxième partie de ce travail sera consacrée à l'IRM cérébrale mutimodale. Nous en expliquerons les principes généraux, puis nous décrirons les données publiées dans la cirrhose. Enfin, nous présenterons les résultats obtenus en IRM cérébrale multimodale chez des patients candidats à la pose d'un TIPS. Nous décrirons en particulier qu'il existe des facteurs prédictifs de développement d'une EH après TIPS. En effet, la fraction d'anisotropie est plus basse dans notre série avant TIPS chez les aptients qui vont développer une EH après TIPS. Ainsi, le tenseur de diffusion pourrait aider à discrimier les patients qui sont les plus à risque de développer une EH. / TIPS placement is required for the management of variceal bleeding or ascites in cirrhosis. However, hepatic encephalopathy (HE) may occur in 35% of patients after TIPS placement. Magnetic resonance imaging (MRI) is the best exam for the diagnosis and the prognosis of several neurological diseases. Multimodal MRI combines spectroscopy, diffusion tensor imaging and resting state. It has been proven to help for neurological prognostic in comatose patients after traumatic brain injury or cardiac arrest. In this manuscript, we will explain HE pathophysiology and management of HE in 2017. We will also describe results obtained with TIPS placement in patients with variceal bleeding. The second part of the manuscript will be dedicated to multimodal MRI: we will clarify each technique and what has been published in the setting of cirrhosis. Last, we will explain our results obtained in patients who are candidate for non urgent TIPS placement and will suggest that a low fractional anisotropy before TIPS may help to identify patients that are at risk of developing HE after TIPS.

Introdução. Cirrose hepática (CH) pode cursar com perda de massa muscular (MM) e sarcopenia. A avaliação de sarcopenia em pacientes com CH é limitada pela presença de ascite e edema em membros inferiores (EMI), que prejudicam o desempenho dos métodos disponíveis para estimativa de MM. A hipótese da presente investigação considerou que o diagnóstico de sarcopenia na CH possa ser realizado com uso da absorciometria radiológica de dupla energia para obtenção do índice de massa muscular esquelética apendicular (IMMA-DXA), que não inclui a região abdominal em seu cálculo. Objetivo. Avaliar se IMMA-DXA é influenciado por ascite e/ou EMI, sua capacidade em identificar baixa MM, seu valor no diagnóstico de sarcopenia e prognóstico para mortalidade, de forma isolada e/ou combinada com a medida da força muscular, em pacientes com CH. Métodos. O IMMA-DXA [calculado através da soma da massa magra dos membros estimada por DXA (kg) / altura2 (m)] e a medida da força muscular [estimada através da medida de força do aperto de mão não-dominante (FAM-ND) por dinamometria (kg)] foram obtidos em 144 homens com CH e ascite, e em 20 voluntários saudáveis. Em 20 dos indivíduos cirróticos, o IMMA-DXA também foi calculado 30 minutos após paracentese. A mortalidade foi registrada por telefonemas efetuados até 36 meses do início do estudo. A possível influência de ascite sobre IMMA-DXA foi verificada pela comparação entre valores de IMMA-DXA obtidos em 20 pacientes antes e após paracentese. A capacidade do IMMA-DXA em identificar baixa MM foi avaliada através da comparação entre valores de IMMA-DXA obtidos nesses 20 pacientes com 20 voluntários saudáveis (pareados por idade, peso e altura). A possível influência de EMI sobre IMMA-DXA foi avaliada, na amostra total, pela comparação de valores de IMMA-DXA de pacientes com e sem EMI. A capacidade de IMMA-DXA diagnosticar sarcopenia e apresentar valor prognóstico para mortalidade foi avaliada em 129 pacientes, pela análise de interação entre IMMA-DXA e FAM-ND com sobrevida; e da capacidade de IMMA-DXA, isolada e conjunta com FAM-ND, em predizer mortalidade em pacientes cirróticos. Ponto de corte para mortalidade foram obtidos pelos tercis dos valores de IMMA-DXA e FAM-ND. A probabilidade de sobrevivência de pacientes com sarcopenia, diagnosticada por este ponto de corte, foi calculada e comparada com ponto de corte proposto pelo Consenso Europeu sobre definição e diagnóstico de sarcopenia [(EWGSOP), IMMA-DXA < 7,26 kg/m2 + FAM-ND < 30 kg]. Resultados. Não houve diferença entre IMMA-DXA pré e pós-paracentese [-0,01 kg/m2, IC de 95% (-0,09; 0,07); p > 0,050] e obtiveram-se bons coeficientes de correlação de concordância de Lin (0,99 kg/m2) e limites de concordância de 95% (-0,33 a 0,31 kg/m2) entre essas medidas. Foram identificados valores menores de IMMA-DXA e FAM-ND em pacientes com cirrose, comparado aos valores obtidos no grupo controle (p < 0,001). A diferença média dos valores de IMMA-DXA não diferiu entre pacientes com EMI e sem EMI (0,30 kg/m², p = 0,068). Morte em consequência da cirrose aconteceu em 55 (38%) dos 144 pacientes avaliados, durante 32 meses de seguimento, em mediana e com intervalo interquartil de 17,52 - 33,96 meses. Encontrou-se interação significativa de IMMA-DXA com FAM-ND (p = 0,028) e bom desempenho da combinação de ambas as ferramentas para prever mortalidade [razão de risco relativo (HR) 1,03; IC 95% (1,00 - 1,05)]. Óbitos ocorreram com maior frequência em pacientes que apresentaram, em conjunto IMMA-DXA <= 7 kg/m² e FAM-ND <= 25 kg, do que em indivíduos com valores superiores a este ponto de corte. A frequência de mortalidade prevista pelo novo ponto de corte e o EWGSOP foi de 73,70% e 54,80%, respectivamente. O novo ponto de corte para diagnóstico de sarcopenia identificou pacientes com maior risco de mortalidade, em relação ao ponto de corte de EWGSOP. Conclusão. Em pacientes cirróticos, o uso de DXA para estimativa do IMMA mostrou bom desempenho na identificação de baixa MM, independente da presença de ascite e EMI, e boa aplicabilidade no diagnóstico de sarcopenia, com importante valor prognóstico na predição de mortalidade, principalmente, quando associado à medida de força muscular / Introduction. Cirrhosis can lead to muscle mass loss and sarcopenia. Ascites and lower limb edema (LLE) limit the ability to evaluate muscle mass in patients with liver cirrhosis. Our hypothesis considers that the diagnosis of sarcopenia in cirrhosis can be accomplished with the use of dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) to calculate the appendicular skeletal muscle mass index (DXA-ASMI), which excludes the abdominal region where ascites is present. Aim. This study aimed to evaluate whether ASMI calculated by DXA (DXA-ASMI) is influenced by ascites and/or LLE, if it is able to identify low muscle mass (LMM), and if it is able, either alone or combined with muscle force, to diagnose sarcopenia in liver cirrhosis patients. Methods. DXA-ASMI (kg/m2) was calculated by summing the lean mass of limbs estimated by DXA divided by the squared height. Muscle strength (kg) was estimated by the nondominant hand grip strength (ND-HGS) measured by dynamometry. DXA-ASMI and muscle strength measurements were obtained from 144 men with cirrhosis and ascites (including 20 patients who underwent paracentesis) and 20 healthy volunteers (control group; matched by age, height, and weight). DXA-ASMI was calculated before and 30 minutes after paracentesis, when performed. Mortality was recorded by the end of the study. To analyze the influence of ascites on DXA, we compared DXA-ASMI values before and after paracentesis in the paracentesis subgroup. To analyze the ability of DXA-ASMI to identify LMM, we compared DXA-ASMI values between the paracentesis subgroup and the control group. To analyze the influence of LLE on DXA, we compared DXA-ASMI values of patients with and without LLE. We analyzed the interaction between DXA-ASMI and ND-HGS with survival, and we calculated their individual and joint capacities to predict mortality in cirrhosis patients. Cutoff points were set as thirds of the DXA-ASMI and ND-HGS values. The survival probability calculated for this cohort of sarcopenia patients was compared to the result with the cutoff point proposed by the EWGSOP (DXA-ASMI< 7.26 kg/m2 + ND-HGS < 30 kg). Results. DXA-ASMI did not differ between before and after paracentesis (-0.01 kg/m2, 95% CI: -0.09-0.07; p > 0.050), and there were good CCC (0.99 kg/m2) 95% limits of concordance (-0.33-0.31 kg/m2) between these measurements. Cirrhosis patients had lower DXA-ASMI and ND-HGS values than healthy volunteers (p < 0.001). The average difference of the DXA-ASMI values did not differ between patients with and without LLE (0.30 kg/m², p = 0.068). Patients were tracked for a mean of 32 months (interquartile interval: 17.52-33.96 months). Death due to cirrhosis occurred in 55 patients (38%). We found a significant interaction between DXA-ASMI and ND-HGS (p = 0.028). Combined, these instruments showed good ability to predict mortality (relative hazard ratio: 1.03; 95% CI: 1.00-1.05). Death occurred more frequently in patients who had a combination of DXA-ASMI <= 7 kg/m² and ND-HGS <= 25 kg than in those with values higher than the cutoff. Predicted frequencies of death with the new cutoff point and the EWGSOP cutoff were 73.70% and 54.80%, respectively. Compared to the EWGSOP cutoff, the new cutoff point for diagnosing sarcopenia identified patients with a higher risk of death. Conclusion. In cirrhotic patients, DXA-ASMI demonstrated good results, independent of the ascites or LLE presence, and successfully identified LMM. The method had good applicability to sarcopenia diagnosis with an important prognostic value in predicting mortality, especially when combined with the ND-HGS measurement

Introdução. Cirrose hepática (CH) pode cursar com perda de massa muscular (MM) e sarcopenia. A avaliação de sarcopenia em pacientes com CH é limitada pela presença de ascite e edema em membros inferiores (EMI), que prejudicam o desempenho dos métodos disponíveis para estimativa de MM. A hipótese da presente investigação considerou que o diagnóstico de sarcopenia na CH possa ser realizado com uso da absorciometria radiológica de dupla energia para obtenção do índice de massa muscular esquelética apendicular (IMMA-DXA), que não inclui a região abdominal em seu cálculo. Objetivo. Avaliar se IMMA-DXA é influenciado por ascite e/ou EMI, sua capacidade em identificar baixa MM, seu valor no diagnóstico de sarcopenia e prognóstico para mortalidade, de forma isolada e/ou combinada com a medida da força muscular, em pacientes com CH. Métodos. O IMMA-DXA [calculado através da soma da massa magra dos membros estimada por DXA (kg) / altura2 (m)] e a medida da força muscular [estimada através da medida de força do aperto de mão não-dominante (FAM-ND) por dinamometria (kg)] foram obtidos em 144 homens com CH e ascite, e em 20 voluntários saudáveis. Em 20 dos indivíduos cirróticos, o IMMA-DXA também foi calculado 30 minutos após paracentese. A mortalidade foi registrada por telefonemas efetuados até 36 meses do início do estudo. A possível influência de ascite sobre IMMA-DXA foi verificada pela comparação entre valores de IMMA-DXA obtidos em 20 pacientes antes e após paracentese. A capacidade do IMMA-DXA em identificar baixa MM foi avaliada através da comparação entre valores de IMMA-DXA obtidos nesses 20 pacientes com 20 voluntários saudáveis (pareados por idade, peso e altura). A possível influência de EMI sobre IMMA-DXA foi avaliada, na amostra total, pela comparação de valores de IMMA-DXA de pacientes com e sem EMI. A capacidade de IMMA-DXA diagnosticar sarcopenia e apresentar valor prognóstico para mortalidade foi avaliada em 129 pacientes, pela análise de interação entre IMMA-DXA e FAM-ND com sobrevida; e da capacidade de IMMA-DXA, isolada e conjunta com FAM-ND, em predizer mortalidade em pacientes cirróticos. Ponto de corte para mortalidade foram obtidos pelos tercis dos valores de IMMA-DXA e FAM-ND. A probabilidade de sobrevivência de pacientes com sarcopenia, diagnosticada por este ponto de corte, foi calculada e comparada com ponto de corte proposto pelo Consenso Europeu sobre definição e diagnóstico de sarcopenia [(EWGSOP), IMMA-DXA < 7,26 kg/m2 + FAM-ND < 30 kg]. Resultados. Não houve diferença entre IMMA-DXA pré e pós-paracentese [-0,01 kg/m2, IC de 95% (-0,09; 0,07); p > 0,050] e obtiveram-se bons coeficientes de correlação de concordância de Lin (0,99 kg/m2) e limites de concordância de 95% (-0,33 a 0,31 kg/m2) entre essas medidas. Foram identificados valores menores de IMMA-DXA e FAM-ND em pacientes com cirrose, comparado aos valores obtidos no grupo controle (p < 0,001). A diferença média dos valores de IMMA-DXA não diferiu entre pacientes com EMI e sem EMI (0,30 kg/m², p = 0,068). Morte em consequência da cirrose aconteceu em 55 (38%) dos 144 pacientes avaliados, durante 32 meses de seguimento, em mediana e com intervalo interquartil de 17,52 - 33,96 meses. Encontrou-se interação significativa de IMMA-DXA com FAM-ND (p = 0,028) e bom desempenho da combinação de ambas as ferramentas para prever mortalidade [razão de risco relativo (HR) 1,03; IC 95% (1,00 - 1,05)]. Óbitos ocorreram com maior frequência em pacientes que apresentaram, em conjunto IMMA-DXA <= 7 kg/m² e FAM-ND <= 25 kg, do que em indivíduos com valores superiores a este ponto de corte. A frequência de mortalidade prevista pelo novo ponto de corte e o EWGSOP foi de 73,70% e 54,80%, respectivamente. O novo ponto de corte para diagnóstico de sarcopenia identificou pacientes com maior risco de mortalidade, em relação ao ponto de corte de EWGSOP. Conclusão. Em pacientes cirróticos, o uso de DXA para estimativa do IMMA mostrou bom desempenho na identificação de baixa MM, independente da presença de ascite e EMI, e boa aplicabilidade no diagnóstico de sarcopenia, com importante valor prognóstico na predição de mortalidade, principalmente, quando associado à medida de força muscular / Introduction. Cirrhosis can lead to muscle mass loss and sarcopenia. Ascites and lower limb edema (LLE) limit the ability to evaluate muscle mass in patients with liver cirrhosis. Our hypothesis considers that the diagnosis of sarcopenia in cirrhosis can be accomplished with the use of dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) to calculate the appendicular skeletal muscle mass index (DXA-ASMI), which excludes the abdominal region where ascites is present. Aim. This study aimed to evaluate whether ASMI calculated by DXA (DXA-ASMI) is influenced by ascites and/or LLE, if it is able to identify low muscle mass (LMM), and if it is able, either alone or combined with muscle force, to diagnose sarcopenia in liver cirrhosis patients. Methods. DXA-ASMI (kg/m2) was calculated by summing the lean mass of limbs estimated by DXA divided by the squared height. Muscle strength (kg) was estimated by the nondominant hand grip strength (ND-HGS) measured by dynamometry. DXA-ASMI and muscle strength measurements were obtained from 144 men with cirrhosis and ascites (including 20 patients who underwent paracentesis) and 20 healthy volunteers (control group; matched by age, height, and weight). DXA-ASMI was calculated before and 30 minutes after paracentesis, when performed. Mortality was recorded by the end of the study. To analyze the influence of ascites on DXA, we compared DXA-ASMI values before and after paracentesis in the paracentesis subgroup. To analyze the ability of DXA-ASMI to identify LMM, we compared DXA-ASMI values between the paracentesis subgroup and the control group. To analyze the influence of LLE on DXA, we compared DXA-ASMI values of patients with and without LLE. We analyzed the interaction between DXA-ASMI and ND-HGS with survival, and we calculated their individual and joint capacities to predict mortality in cirrhosis patients. Cutoff points were set as thirds of the DXA-ASMI and ND-HGS values. The survival probability calculated for this cohort of sarcopenia patients was compared to the result with the cutoff point proposed by the EWGSOP (DXA-ASMI< 7.26 kg/m2 + ND-HGS < 30 kg). Results. DXA-ASMI did not differ between before and after paracentesis (-0.01 kg/m2, 95% CI: -0.09-0.07; p > 0.050), and there were good CCC (0.99 kg/m2) 95% limits of concordance (-0.33-0.31 kg/m2) between these measurements. Cirrhosis patients had lower DXA-ASMI and ND-HGS values than healthy volunteers (p < 0.001). The average difference of the DXA-ASMI values did not differ between patients with and without LLE (0.30 kg/m², p = 0.068). Patients were tracked for a mean of 32 months (interquartile interval: 17.52-33.96 months). Death due to cirrhosis occurred in 55 patients (38%). We found a significant interaction between DXA-ASMI and ND-HGS (p = 0.028). Combined, these instruments showed good ability to predict mortality (relative hazard ratio: 1.03; 95% CI: 1.00-1.05). Death occurred more frequently in patients who had a combination of DXA-ASMI <= 7 kg/m² and ND-HGS <= 25 kg than in those with values higher than the cutoff. Predicted frequencies of death with the new cutoff point and the EWGSOP cutoff were 73.70% and 54.80%, respectively. Compared to the EWGSOP cutoff, the new cutoff point for diagnosing sarcopenia identified patients with a higher risk of death. Conclusion. In cirrhotic patients, DXA-ASMI demonstrated good results, independent of the ascites or LLE presence, and successfully identified LMM. The method had good applicability to sarcopenia diagnosis with an important prognostic value in predicting mortality, especially when combined with the ND-HGS measurement

INTRODUÇÃO: Lesão renal aguda (LRA) é uma complicação comum da cirrose frequentemente desencadeada por infecções bacterianas. A mortalidade de pacientes com cirrose e LRA varia de 10 a 100% a depender do estádio da cirrose, etiologia e progressão da LRA e tratamento recebido. Pacientes com LRA que progride possuem mortalidade intra-hospitalar consideravelmente maior do que aqueles que não progridem. Os critérios diagnósticos da LRA baseiam-se na creatinina sérica. Porém, esse biomarcador tem acurácia diagnóstica limitada, já que demora até 48 horas para se alterar e não distingue a etiologia da LRA. Essa última limitação é particularmente importante em pacientes com suspeita de síndrome hepatorrenal (SHR), já que o seu tratamento envolve o uso de medicações de alto custo (albumina e terlipressina) e eficácia limitada. O NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) é um biomarcador de necrose dos túbulos renais e sua dosagem tem sido proposta como marcador diagnóstico mais acurado da LRA na cirrose, pois se altera mais precocemente e seus níveis urinários variam conforme a etiologia e gravidade da LRA. OBJETIVOS: Os objetivos primários do trabalho foram avaliar a acurácia do NGAL urinário para predizer: a) desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; b) resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com diagnóstico estabelecido de SHR. Os objetivos secundários foram: a) acurácia de marcadores de disfunção hemodinâmica em cirrose (atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica) na predição do desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; b) acurácia de marcadores de função hepática, parâmetros hemodinâmicos, marcadores inflamatórios e testes laboratoriais de lesão renal tradicionalmente utilizados na prática clínica na predição do desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; c) acurácia de marcadores de disfunção hemodinâmica em cirrose (atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica) na predição de resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com diagnóstico estabelecido de SHR; d) acurácia de marcadores de função hepática, parâmetros hemodinâmicos, marcadores inflamatórios e testes laboratoriais de lesão renal tradicionalmente utilizados na prática clínica na predição de resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com diagnóstico estabelecido de SHR; e) comparar o conceito tradicional de LRA em cirrose com a nova classificação ICA-AKI para predizer mortalidade intra-hospitalar, em 30 e 90 dias em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; f) acurácia do NGAL para predizer mortalidade intra-hospitalar em pacientes com cirrose e infecção bacteriana. PACIENTES E MÉTODOS: Critérios de inclusão: a) cirrose; b) ascite e/ou hidrotórax hepático; c) idade maior que 18 anos; d) concordância em participar no estudo; e) LRA e/ou infecção bacteriana. Critérios de exclusão: a) comorbidades graves; b) choque; c) nefropatia intrínseca; d) uso de drogas nefrotóxicas; e) diálise prévia; f) transplante hepático. Foram coletadas amostras de urina para dosagem de NGAL e sangue para dosagem de atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica no momento da inclusão do paciente no estudo. Os pacientes com SHR receberam o tratamento padrão atual com albumina e terlipressina. RESULTADOS: Foram incluídos 199 pacientes: 179 com infecção bacteriana para avaliação de desenvolvimento ou progressão da LRA e 58 com SHR para avaliação da resposta ao tratamento (38 pacientes foram avaliados nas duas partes do estudo). O NGAL urinário apresentou associação com a progressão da LRA (AUC: 0,67; p=0,002), mas não com o seu desenvolvimento (p=0,973). Outras variáveis associadas à progressão da LRA foram INR (p=0,033), MELD (p=0,012), FEUr (p=0,026) e relação proteinúria/creatinina urinária (p=0,023). Houve associação entre NGAL urinário e a resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com SHR (AUC: 0,70; p=0,007). Outras variáveis associadas à resposta ao tratamento da SHR foram INR (p=0,028), MELD (p=0,004) e relação proteinúria/creatinina urinária (p=0,003). Combinando o MELD com o NGAL urinário foi possível identificar subgrupos de pacientes com taxas de resposta ao tratamento com albumina e terlipressina distintas (9,1% x 48,1% x 80,0%, p < 0,001). Tanto o conceito tradicional de LRA na cirrose quanto a classificação ICA-AKI foram capazes de predizer mortalidade intra-hospitalar, em 30 e 90 dias (p < 0,05). O NGAL urinário também foi capaz de predizer mortalidade intra-hospitalar (AUC: 0,71; p < 0,001). CONCLUSÕES: a) NGAL urinário aumentado foi associado à progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; b) atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica não se correlacionaram ao desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; c) NGAL urinário foi preditor de resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com SHR; d) atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica não se correlacionaram à resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com SHR; e) tanto o conceito tradicional de LRA em cirrose quanto a classificação ICA-AKI mostraram-se adequados para predizer mortalidade intra-hospitalar, em 30 e 90 dias em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; f) NGAL urinário aumentado foi associado à maior mortalidade intra-hospitalar em pacientes com cirrose e infecção bacteriana / INTRODUCTION: Acute kidney injury (AKI) is a frequent complication of cirrhosis, and is often triggered by bacterial infection. The mortality of patients with cirrhosis and AKI varies from 10 to 100%, depending on the stage of cirrhosis, etiology and progression of AKI, and treatment. Patients with AKI that progresses have a higher in-hospital mortality than those with AKI that does not progress. AKI diagnostic criteria are based on serum creatinine. However, this biomarker has limited diagnostic accuracy, taking up to 48 hours to rise, and does not distinguish the etiology of AKI. This latter limitation is particularly important in patients with suspected hepatorenal syndrome (HRS), because treatment involves high cost medication (albumin and terlipressin) with limited efficacy. NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) is a biomarker of renal tubular necrosis which has been proposed as a more accurate AKI biomarker in cirrhosis because it rises earlier than creatinine and its urinary levels vary according to the etiology of AKI. OBJECTIVES: The primary endpoints were the establishment of the accuracy of urinary NGAL to predict: a) development or progression of AKI in patients with cirrhosis and bacterial infection; b) response to treatment with albumin and terlipressin in patients with diagnosed HRS. The secondary endpoints were: a) accuracy of biomarkers of hemodynamic dysfunction in cirrhosis (renin plasma activity and serum noradrenaline) to predict AKI development or progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; b) accuracy of biomarkers of hepatic function, hemodynamics, inflammation and kidney injury routinely used in clinical practice to predict AKI development or progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; c) accuracy of biomarkers of hemodynamic dysfunction in cirrhosis (renin plasma activity and serum noradrenaline) to predict response to treatment with albumin and terlipressin in patients with diagnosis of HRS; d) accuracy of biomarkers of hepatic function, hemodynamics, inflammation and kidney injury routinely used in clinical practice to predict response to treatment with albumin and terlipressin in patients with diagnosis of HRS; e) compare the traditional definition of AKI in cirrhosis with the new classification ICA-AKI to predict in-hospital, 30-day and 90-day mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection. f) accuracy of urinary NGAL in predicting in-hospital mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection. PATIENTS AND METHODS: Inclusion criteria: a) diagnosis of cirrhosis; b) presence of ascites and/or hepatic hydrothorax; c) age over 18 years old; d) consent to participate in the study; e) AKI and/or bacterial infection. Exclusion criteria: a) severe systemic comorbidities; b) shock; c) intrinsic nephropathy; d) nephrotoxic drug use; e) previous dialysis; f) liver transplantation recipient. Urine and blood samples were collected for urinary NGAL and renin plasma activity and serum noradrenaline measurement at the inclusion. Patients with HRS received standard treatment with albumin and terlipressin. RESULTS: 199 patients were included: 179 with bacterial infection for the analysis of AKI development or progression and 58 with HRS for the analysis of response to treatment (38 patients were analyzed in both parts of the study). Urinary NGAL was associated with AKI progression (AUC: 0.67, p=0.002), but not with AKI development (p=0.973). Other variables associated with AKI progression were INR (p=0.003), MELD (p=0.012), FEUr (p=0.026) and proteinuria/urinary creatinine ratio (p=0.023). There was also an association of urinary NGAL with response to HRS treatment with albumin and terlipressin (AUC: 0.70, p=0.007). Other variables associated with response to HRS treatment were INR (p=0.028), MELD (p=0.004) and proteinuria/urinary creatinine ratio (p=0.003). Combining MELD and urinary NGAL we could identify subgroups of patients with distinct response rates to treatment with albumin and terlipressin (9.1% x 48.1% x 80.0%, p < 0.001). Both the traditional definition of AKI in cirrhosis and the classification ICA-AKI predicted in-hospital, 30-day and 90-day mortality (p < 0.05). Urinary NGAL was also associated with in-hospital mortality (AUC: 0.71, p < 0.001). CONCLUSIONS: a) High urinary levels of NGAL were associated with AKI progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; b) renin plasma activity and serum noradrenaline were not associated with AKI development or progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; c) urinary NGAL was associated with response to combined treatment with albumin and terlipressin in patients with HRS; d) renin plasma activity and serum noradrenaline were not associated with response to combined treatment with albumin and terlipressin in patients with HRS; e) both traditional definition ok AKI in cirrhosis and ICA-AKI classification were able to predict in-hospital, 30-day and 90-day mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection; f) high urinary levels of NGAL were associated with in-hospital mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection

INTRODUÇÃO: Lesão renal aguda (LRA) é uma complicação comum da cirrose frequentemente desencadeada por infecções bacterianas. A mortalidade de pacientes com cirrose e LRA varia de 10 a 100% a depender do estádio da cirrose, etiologia e progressão da LRA e tratamento recebido. Pacientes com LRA que progride possuem mortalidade intra-hospitalar consideravelmente maior do que aqueles que não progridem. Os critérios diagnósticos da LRA baseiam-se na creatinina sérica. Porém, esse biomarcador tem acurácia diagnóstica limitada, já que demora até 48 horas para se alterar e não distingue a etiologia da LRA. Essa última limitação é particularmente importante em pacientes com suspeita de síndrome hepatorrenal (SHR), já que o seu tratamento envolve o uso de medicações de alto custo (albumina e terlipressina) e eficácia limitada. O NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) é um biomarcador de necrose dos túbulos renais e sua dosagem tem sido proposta como marcador diagnóstico mais acurado da LRA na cirrose, pois se altera mais precocemente e seus níveis urinários variam conforme a etiologia e gravidade da LRA. OBJETIVOS: Os objetivos primários do trabalho foram avaliar a acurácia do NGAL urinário para predizer: a) desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; b) resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com diagnóstico estabelecido de SHR. Os objetivos secundários foram: a) acurácia de marcadores de disfunção hemodinâmica em cirrose (atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica) na predição do desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; b) acurácia de marcadores de função hepática, parâmetros hemodinâmicos, marcadores inflamatórios e testes laboratoriais de lesão renal tradicionalmente utilizados na prática clínica na predição do desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; c) acurácia de marcadores de disfunção hemodinâmica em cirrose (atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica) na predição de resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com diagnóstico estabelecido de SHR; d) acurácia de marcadores de função hepática, parâmetros hemodinâmicos, marcadores inflamatórios e testes laboratoriais de lesão renal tradicionalmente utilizados na prática clínica na predição de resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com diagnóstico estabelecido de SHR; e) comparar o conceito tradicional de LRA em cirrose com a nova classificação ICA-AKI para predizer mortalidade intra-hospitalar, em 30 e 90 dias em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; f) acurácia do NGAL para predizer mortalidade intra-hospitalar em pacientes com cirrose e infecção bacteriana. PACIENTES E MÉTODOS: Critérios de inclusão: a) cirrose; b) ascite e/ou hidrotórax hepático; c) idade maior que 18 anos; d) concordância em participar no estudo; e) LRA e/ou infecção bacteriana. Critérios de exclusão: a) comorbidades graves; b) choque; c) nefropatia intrínseca; d) uso de drogas nefrotóxicas; e) diálise prévia; f) transplante hepático. Foram coletadas amostras de urina para dosagem de NGAL e sangue para dosagem de atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica no momento da inclusão do paciente no estudo. Os pacientes com SHR receberam o tratamento padrão atual com albumina e terlipressina. RESULTADOS: Foram incluídos 199 pacientes: 179 com infecção bacteriana para avaliação de desenvolvimento ou progressão da LRA e 58 com SHR para avaliação da resposta ao tratamento (38 pacientes foram avaliados nas duas partes do estudo). O NGAL urinário apresentou associação com a progressão da LRA (AUC: 0,67; p=0,002), mas não com o seu desenvolvimento (p=0,973). Outras variáveis associadas à progressão da LRA foram INR (p=0,033), MELD (p=0,012), FEUr (p=0,026) e relação proteinúria/creatinina urinária (p=0,023). Houve associação entre NGAL urinário e a resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com SHR (AUC: 0,70; p=0,007). Outras variáveis associadas à resposta ao tratamento da SHR foram INR (p=0,028), MELD (p=0,004) e relação proteinúria/creatinina urinária (p=0,003). Combinando o MELD com o NGAL urinário foi possível identificar subgrupos de pacientes com taxas de resposta ao tratamento com albumina e terlipressina distintas (9,1% x 48,1% x 80,0%, p < 0,001). Tanto o conceito tradicional de LRA na cirrose quanto a classificação ICA-AKI foram capazes de predizer mortalidade intra-hospitalar, em 30 e 90 dias (p < 0,05). O NGAL urinário também foi capaz de predizer mortalidade intra-hospitalar (AUC: 0,71; p < 0,001). CONCLUSÕES: a) NGAL urinário aumentado foi associado à progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; b) atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica não se correlacionaram ao desenvolvimento ou progressão da LRA em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; c) NGAL urinário foi preditor de resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com SHR; d) atividade plasmática de renina e noradrenalina sérica não se correlacionaram à resposta ao tratamento combinado com albumina e terlipressina em pacientes com SHR; e) tanto o conceito tradicional de LRA em cirrose quanto a classificação ICA-AKI mostraram-se adequados para predizer mortalidade intra-hospitalar, em 30 e 90 dias em pacientes com cirrose e infecção bacteriana; f) NGAL urinário aumentado foi associado à maior mortalidade intra-hospitalar em pacientes com cirrose e infecção bacteriana / INTRODUCTION: Acute kidney injury (AKI) is a frequent complication of cirrhosis, and is often triggered by bacterial infection. The mortality of patients with cirrhosis and AKI varies from 10 to 100%, depending on the stage of cirrhosis, etiology and progression of AKI, and treatment. Patients with AKI that progresses have a higher in-hospital mortality than those with AKI that does not progress. AKI diagnostic criteria are based on serum creatinine. However, this biomarker has limited diagnostic accuracy, taking up to 48 hours to rise, and does not distinguish the etiology of AKI. This latter limitation is particularly important in patients with suspected hepatorenal syndrome (HRS), because treatment involves high cost medication (albumin and terlipressin) with limited efficacy. NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) is a biomarker of renal tubular necrosis which has been proposed as a more accurate AKI biomarker in cirrhosis because it rises earlier than creatinine and its urinary levels vary according to the etiology of AKI. OBJECTIVES: The primary endpoints were the establishment of the accuracy of urinary NGAL to predict: a) development or progression of AKI in patients with cirrhosis and bacterial infection; b) response to treatment with albumin and terlipressin in patients with diagnosed HRS. The secondary endpoints were: a) accuracy of biomarkers of hemodynamic dysfunction in cirrhosis (renin plasma activity and serum noradrenaline) to predict AKI development or progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; b) accuracy of biomarkers of hepatic function, hemodynamics, inflammation and kidney injury routinely used in clinical practice to predict AKI development or progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; c) accuracy of biomarkers of hemodynamic dysfunction in cirrhosis (renin plasma activity and serum noradrenaline) to predict response to treatment with albumin and terlipressin in patients with diagnosis of HRS; d) accuracy of biomarkers of hepatic function, hemodynamics, inflammation and kidney injury routinely used in clinical practice to predict response to treatment with albumin and terlipressin in patients with diagnosis of HRS; e) compare the traditional definition of AKI in cirrhosis with the new classification ICA-AKI to predict in-hospital, 30-day and 90-day mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection. f) accuracy of urinary NGAL in predicting in-hospital mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection. PATIENTS AND METHODS: Inclusion criteria: a) diagnosis of cirrhosis; b) presence of ascites and/or hepatic hydrothorax; c) age over 18 years old; d) consent to participate in the study; e) AKI and/or bacterial infection. Exclusion criteria: a) severe systemic comorbidities; b) shock; c) intrinsic nephropathy; d) nephrotoxic drug use; e) previous dialysis; f) liver transplantation recipient. Urine and blood samples were collected for urinary NGAL and renin plasma activity and serum noradrenaline measurement at the inclusion. Patients with HRS received standard treatment with albumin and terlipressin. RESULTS: 199 patients were included: 179 with bacterial infection for the analysis of AKI development or progression and 58 with HRS for the analysis of response to treatment (38 patients were analyzed in both parts of the study). Urinary NGAL was associated with AKI progression (AUC: 0.67, p=0.002), but not with AKI development (p=0.973). Other variables associated with AKI progression were INR (p=0.003), MELD (p=0.012), FEUr (p=0.026) and proteinuria/urinary creatinine ratio (p=0.023). There was also an association of urinary NGAL with response to HRS treatment with albumin and terlipressin (AUC: 0.70, p=0.007). Other variables associated with response to HRS treatment were INR (p=0.028), MELD (p=0.004) and proteinuria/urinary creatinine ratio (p=0.003). Combining MELD and urinary NGAL we could identify subgroups of patients with distinct response rates to treatment with albumin and terlipressin (9.1% x 48.1% x 80.0%, p < 0.001). Both the traditional definition of AKI in cirrhosis and the classification ICA-AKI predicted in-hospital, 30-day and 90-day mortality (p < 0.05). Urinary NGAL was also associated with in-hospital mortality (AUC: 0.71, p < 0.001). CONCLUSIONS: a) High urinary levels of NGAL were associated with AKI progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; b) renin plasma activity and serum noradrenaline were not associated with AKI development or progression in patients with cirrhosis and bacterial infection; c) urinary NGAL was associated with response to combined treatment with albumin and terlipressin in patients with HRS; d) renin plasma activity and serum noradrenaline were not associated with response to combined treatment with albumin and terlipressin in patients with HRS; e) both traditional definition ok AKI in cirrhosis and ICA-AKI classification were able to predict in-hospital, 30-day and 90-day mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection; f) high urinary levels of NGAL were associated with in-hospital mortality in patients with cirrhosis and bacterial infection