Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Plusieurs études ont obtenu comme résultat qu’une faible dose d’acide acétylsalicylique débutée au début de grossesse permettrait d’améliorer le processus de développement placentaire et de diminuer le risque de prééclampsie dans les populations à risque élevé. Bien qu’il soit recommandé de débuter une prise quotidienne d’acide acétylsalicylique au 1er trimestre de grossesse chez les femmes avec antécédent de prééclampsie, la dose optimale à utiliser demeure controversée. Nous avons développé un essai clinique randomisé auprès de femmes ayant un antécédent de prééclampsie afin de déterminer si une dose de 160 mg d’acide acétylsalicylique est associée à une amélioration supérieure de la fonction placentaire qu’une dose de 80 mg et si cette différence entre les deux doses pourrait être associée à l’agrégation plaquettaire. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer chez 30 participantes de l’essai clinique en cours la faisabilité d’un tel essai clinique de plus grande envergure ainsi que l’effet potentiel de la résistance à l’acide acétylsalicylique sur la fonction placentaire à 22 semaines chez 30 participantes de l’essai clinique en cours. / Several studies have shown that low-dose aspirin started in early pregnancy would improve the process of placental development and reduce the risk of preeclampsia in high-risk populations. Although it is recommended to start taking daily aspirin in the first trimester of pregnancy in women with a history of preeclampsia, the optimal dose remains controversial. We developed a randomized clinical trial among women with a history of preeclampsia to determine whether 160 mg of aspirin is associated with a greater improvement of placental function than 80 mg and if the difference between these two doses may be associated with platelet aggregation. The objective of this paper is to evaluate the feasibility of such a trial as well as the potential impact of aspirin resistance on placental function at 22 weeks in 30 participants from this study.

Th. 3e cycle--Sci. pour les ind. chim.--Nancy--I.N.P.L., 1980.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2004). Bibliogr.

Th.--Pharm.--Paris 5, 1980. N°: 46.

L'autophagie est un processus d'auto-digestion durant lequel les cellule dégradent leurs propres composants afin de maintenir l’homéostasie en conditions basales. L'autophagie est donc nécessaire à l’échelle de la cellule et de l’organisme car elle joue un rôle dans l’élimination des organites endommagés et des agrégats de protéines potentiellement nocifs et a la capacité de mobiliser les métabolites essentiels des réserves énergétiques en conditions de stressLa détérioration des fonctions cellulaires et au niveau de l’organisme liée à l'âge est associée à une dérégulation des voies de détection des nutriments ainsi qu’à une autophagie déficiente. La réactivation du flux autophagique peut prévenir ou améliorer ces dysfonctionnements métaboliques liés à l'âge. Les composés non toxiques capables de réduire les taux globaux d'acétylation des protéines et d'induire l'autophagie ont été classés dans la catégorie des agents mimétiques de restriction calorique (CRMs, de l’anglais « caloric restriction mimetic »). Nous montrons ici que l'aspirine et son métabolite actif, le salicylate, induisent une autophagie en raison de leur capacité à inhiber l'activité acétyltransférase de EP300. Alors que le salicylate stimule le flux autophagique dans les cellules « Wild Type », il ne permet pas d’augmenter le niveau d'autophagie dans les cellules déficientes en EP300, ni dans les cellules dans lesquelles EP300 endogène a été remplacé par les mutants EP300 résistants au salicylate. En conséquence, l'activité pro-autophagique de l'aspirine et du salicylate sur le nématode Caenorhabditis elegans est perdue lorsque l'expression de l'orthologue EP300 cpb-1 est réduite. Ces résultats permettent de conclure que l'aspirine est un CRM dont le mécanisme est conservé au cours de l’évolution. / Autophagy is a self-digestion process in which cell degrades its own components in order to maintain homeostasis in basal conditions; autophagy is required for the maintenance of cellular and organismal fitness due to its role in eliminating damaged organelles and potentially harmful protein aggregates, as well as its unique capacity to mobilize essential metabolites from complex energy stores in conditions of stress.The age-associated deterioration in cellular and organismal functions associates with dysregulation of nutrient-sensing pathways and disabled autophagy. The reactivation of autophagic flux may prevent or ameliorate age-related metabolic dysfunctions. Non-toxic compounds endowed with the capacity to reduce the overall levels of protein acetylation and to induce autophagy have been categorized as caloric restriction mimetics (CRMs). Here, we show that aspirin or its active metabolite salicylate induce autophagy by virtue of their capacity to inhibit the acetyltransferase activity of EP300. While salicylate readily stimulates autophagic flux in control cells, it fails to further increase autophagy levels in EP300-deficient cells, as well as in cells in which endogenous EP300 has been replaced by salicylate-resistant EP300 mutants. Accordingly, the pro-autophagic activity of aspirin and salicylate on the nematode Caenorhabditis elegans is lost when the expression of the EP300 ortholog cpb-1 is reduced. Altogether, these findings identify aspirin as an evolutionary conserved CRM.

Des études suggèrent que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antihypertenseurs préviendraient peut-être le développement du cancer de la prostate. La confirmation de ces observations pourrait conduire à l'élaboration de mesures de chimioprévention de ce cancer. Pour vérifier si l'usage de ces médicaments est associé au risque de développer un cancer de la prostate, nous avons réalisé une étude cas-témoins avec appariement sur l'âge. La population participante comportait 2221 cas et 11 105 témoins. La durée rétrospective d'observation s'étendait sur huit ans. Les renseignements sur la maladie et l'exposition médicamenteuse provenaient des banques de données informatisées de la Régie de l'assurance maladie du Québec et du Fichier des tumeurs du Québec. Nous avons observé que ceux recevant 80 mg ou plus d'acide acétylsalicylique (AAS) quotidiennement, depuis 8 ans, avaient 18 % moins de risque de développer un cancer de la prostate que les non-exposés (rapport de cotes (RC) = 0,82, intervalle de confiance à 95 % (IC) = 0,71-0,95). L'association entre l'AAS et le cancer de la prostate démontrait des gradients durée-réponse et dose-réponse consistants. Par ailleurs, nous avons observé que l'effet protecteur de l'AAS s'estompait rapidement lorsque cessait l'exposition. Ceci laisse croire que l'AAS pourrait retarder plutôt que prévenir le développement du cancer de la prostate. Le risque de néoplasie prostatique était indépendant de l'usage des AINS autres que l'AAS. Un biais de classification explique peut-être cette dernière constatation. Par ailleurs, par rapport aux non-exposés, le risque de cancer de la prostate chez les exposés aux antihypertenseurs était de 0,98 (IC, 0,88-1,08). Lorsque analysé par classe, seule l'exposition aux bêta-bloquants s'est avérée associée au risque de néoplasie prostatique (RC=0,86, IC=0,77-0,96). Par rapport aux non-exposés, le risque était de 0,89 (0,75-1,05), 0,91 (0,75-1,09), et 0,82 (0,69-0,96) chez ceux ayant cumulé moins d'un an, un à quatre ans et plus de quatre ans d'exposition aux bêta-bloquants, respectivement. De plus, les hommes exposés pendant au moins quatre ans à l'AAS et à un bêta-bloquant présentaient 31 % (RC=0,69, IC=0,50-0,97) moins de cancer de la prostate que les non-exposés. L'usage d'AAS de même que l'usage de bêta-bloquants serait donc, selon nos résultats, associé à une réduction du risque de survenue d'un cancer de la prostate.

La tétraploïdie – cellule contenant le double du génome d’une cellule diploïde – est considérée comme un état métastable, à l’origine de l’aneuploïdie des cancers. Présentes dans les lésions précancéreuses, les cellules tétraploïdes sont associées à la progression tumorale. Etant donné le rôle clé de la tétraploïdie au cours de l’oncogenèse, le développement d’agents pharmacologiques éliminant spécifiquement les cellules tétraploïdes pourrait permettre de prévenir et limiter l’évolution vers un état cancéreux. Afin d'identifier des composés délétères pour les cellules tétraploïdes, nous avons développé une méthode de criblage basée sur la vidéomicroscopie à fluorescence automatisée. La chimiothèque de l'Institute of Chemistry and Cell Biology (ICCB) a été criblée, et nous avons mis en évidence plusieurs hits aux effets cytostatiques et/ou cytotoxiques préférentiels pour les cellules tétraploïdes. En raison de ses propriétés chimiopréventives, le resvératrol est le premier composé dont nous avons choisi de poursuivre la caractérisation. Sa sélectivité pour les cellules tétraploïdes a été confirmée sur différents types cellulaires, stables ou en cours de polyploïdisation. L’étude du mécanisme d’action anti-tétraploïde du resvératrol a permis d’identifier le senseur de la charge énergétique 5’-adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK), comme une cible moléculaire responsable de la mort sélective des cellules tétraploïdes. Une série d’agents pharmacologiques activant directement ou indirectement AMPK – parmi lesquels l’aspirine et son métabolite le salicylate, dont l’action chimiopréventive a été établie par plusieurs études épidémiologiques et essais cliniques – a montré une toxicité préférentielle pour les cellules tétraploïdes. De la même manière que le resvératrol, ces agents éliminent les cellules tétraploïdes stables et limitent la polyploïdisation. Finalement, l’effet anti-tétraploïde du resvératrol et de l’aspirine a été évalué in vivo. L’administration orale de ces deux composés aux doses décrites comme chimiopréventives, réduit le développement des cellules épithéliales tétraploïdes et aneuploïdes des cryptes intestinales des souris ApcMin/+, le modèle murin de la polypose adénomateuse familiale. Collectivement les résultats de cette étude suggèrent que l’action chimiopréventive du resvératrol et de l’aspirine est associée à l’élimination des cellules tétraploïdes précurseur de tumeurs. / Tetraploidy – cells that contain twice the normal amount of chromosomes – is a metastable state leading to aneuploidy in cancer. Tetraploid cells have been observed in precancerous lesions and constitute a step toward tumor progression. Given the importance of tetraploidization for oncogenesis, developing drugs that selectively target tetraploid cells should prevent cancer.To discover compounds toxic to tetraploid cells, we developed an assay-system based on automatic fluorescence videomicroscopy. We screened the Institute of Chemistry and Cell Biology (ICCB) chemical library and identified several hits exerting a selective cytostatic and/or cytotoxic effect on tetraploid cells. Due to its well known chemopreventive properties, resveratrol was the first compound we further characterized. Its selectivity for tetraploid cells was confirmed on various stable or polyploidizing cancer cell lines, as well as primary epithelial cells. The mechanism accounting for the preferential killing of tetraploid cells involves the 5’-adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK) signaling pathway. A series of additional agents that stimulate AMPK – including aspirin and salicylate whose chemopreventive action have been established by several epidemiological studies and clinical trials – display a selective toxicity toward tetraploid cells. Similar to resveratrol, these drugs eliminate stable tetraploid cells and reduce polyploidization. Finally, we validated the anti-tetraploid effect of resveratrol and aspirin in vivo. Oral treatment with either of these two compounds at chemopreventive doses, repressed the accumulation of tetraploid and subsequently aneuploid intestinal epithelial cells from the crypts of the ApcMin/+ mouse model of familial adenomatous polyposis.Collectively, our results suggest that the chemopreventive action of resveratrol and aspirin involves the elimination of tetraploid cancer cell precursors.

L'aspirine est l'anti-plaquettaire le plus largement prescrit à la phase aiguë de l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique. Cependant, la survenue de récidives, malgré cette prescription, est fréquente. La description de l'effet de l'aspirine sur l'activité plaquettaire durant cette phase n'a jamais été réalisée. Elle pourrait mettre en évidence une moindre réponse plaquettaire et aider à établir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cinquante patients, ont reçu par voie orale 300 mg d'aspirine, suite à un AVC ischémique. Ensuite, des prélèvements sanguins ont été réalisés : entre 2 et 3 heures (T1), entre 23 et 24 heures (T2) après la prise d'aspirine et, pour des patients déjà traités quotidiennement par une dose inférieure, avant la prise d'aspirine (T0). Les concentrations sériques de thromboxane (TX) B2 ont été mesurées, ainsi que les agrégations induites par l'acide arachidonique, par le collagène à la concentration de 2µg/L (Col2) et 20 µg/L (Col20). Afin de diminuer l'effet des variations de condition d'expérience, les résultats pour Col2 ont été rapportés à ceux pour Col20 (Col2/20). Tous les patients ont présenté une réponse à l?aspirine visible à T1 avec de plus, des concentrations de TXB2 abaissées en comparaison à T0. Il existe une récupération de l'activité plaquettaire à T2 comparée à T1, montrée par les concentrations de TXB2 et le rapport Col2/20. La dose orale de 300 mg d'aspirine, donnée à la phase aiguë de l'AVC, entraîne une inhibition plaquettaire, mais avec une récupération visible sur 24 heures. Pour les patients déjà traités quotidiennement par une dose inférieure, elle permet de compléter l'inhibition de la voie TXA2 dépendante / Aspirin is the most commonly used antiplatelet treatment during the acute phase of cerebral ischemic events. But, despite this protection, early ischemic recurrences are frequent, and considered as clinical failures of this therapy. We studied laboratory parameters of the first 300 mg oral dose of aspirin given, within 48 hours, after ischemic cerebral event. Fifty patients were included. For all patients, two blood sampling were performed, the first, during the third hour after aspirin intake (T1) and the second during the twenty-fourth hour (T2). For patients already treated with a daily dose of aspirin, a supplementary withdrawn was done before aspirin intake (T0). Platelet reactivity was studied on the basis of serum thromboxane (TX) B2 levels and light transmission aggregometry after stimulation of platelet-rich plasma by acid arachidonic and collagen 2µg/mL reported to results with collagen 20 µg/mL (ratio Col2/20). Inhibition of platelet activity was observed, at T1, for all patients. There is a significant increase of TXB2 values, and of relative values of the ratio Col2/20, at T2 as compared to T1. For already aspirin treated patients, there is a significant decrease of TXB2 levels at T1 as compared to T0. There is a platelet reactivity recovery within 24 hours, following the first 300 mg oral dose of aspirin, during the acute phase of a cerebral ischemic event, and demonstrated by TXB2 levels and ratio Col2/20. This fact would favour early ischemic recurrences. However, this dose is able to complete the inhibition of the TXA2 pathway for already aspirin treated patients

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 74-84. Publ. aussi en version électronique.