Els avenços que a les darreres dècades han protagonitzat les tècniques de genotipatge i de seqüenciació, unit al desenvolupament de tècniques estadístiques especialitzades i sofisticades, han permès elaborar noves vies de recerca per comprendre l’etiologia de malalties complexes l’origen de les quals, en molts casos, és multifactorial. Així com s’han establert factors ambientals que poden modular el risc de patir certes malalties, també s’han detectat variants genètiques que hi poden estar involucrades. Patologies com la diabetis, el càncer, l’esquizofrènia o l’asma es veuen influenciades per factors genètics en interacció amb factors ambientals. Al capdavant d’aquestes investigacions es troben els mapes de polimorfismes. El polimorfisme més comú al genoma humà és la variació en una sola base de la seqüència genòmica, l’anomenat ”Single Nucleotide Polimorphismï conegut per les seves inicials ”SNP”. Degut a la seva abundància, els SNPs són molt adients per generar mapes genètics i han esdevingut els marcadors més utilitzats en estudis d’associació genètica. Si bé des de fa dècades l’estudi del genoma humà s’ha centrat principalment en analitzar les variacions en la seqüència genòmica, des d’inicis de l’any 2000 sabem per diversos estudis que aquestes variacions tendeixen a donar-se en bloc. D’altra banda, també s’ha demostrat que les recombinacions genètiques que es donen al llarg del genoma no es produeixen de manera uniforme. Per aquest motiu, el genoma presenta zones que es transmeten en bloc, de progenitors a descendents, i que poden incloure blocs de variacions. Aquestes zones de baixa recombinació que es segreguen en bloc són els anomenats haplotips. Els haplotips poden facilitar el descobriment de gens relacionats amb malalties que pateixen els éssers humans. L’inter`Les en l’assignació d’haplotips i l’anàlisi de l’associació entre haplotips i malaltia en mostres d’individus no relacionats ha crescut incommensurablement als darrers anys degut a l’èmfasi que projectes com HapMap han situat sobre l’anàlisi d’haplotips. Ara bé, la deter-minació dels haplotips donada una mostra de genotips per un conjunt d’individus no sempre és immediata, havent de recórrer a tècniques específiques per tal de separar els cromosomes. Les tècniques de tipus molecular són les que aporten menys error però desafortunadament són cares i això dificulta el seu ús, sobretot en estudis poblacionals que tracten amb mostres grans. Per superar aquesta limitació, les investigacions han tendit a utilitzar la inferència estadística com a via més usual a l’hora de determinar els haplotips. La inferència sobre les freqüències haplotípiques és una bona solució per reconstruir la mostra haplotípica, però cal tenir present els efectes que el fet de treballar amb estimacions comportarà sobre tots els càlculs que es realitzin amb la mostra. En aquest sentit, resulta interessant dedicar esfor¸cos per tal d’intentar minimitzar la propagació d’aquests errors en les anàlisis d’associació genètica amb haplotips. Tot i que existeix diversitat de programes per fer anàlisis haplotípiques aplicables a mostres d’individus no relacionats, molts d’ells presenten limitacions que esdevenen una bona mo-tivació per intentar cercar d’altres alternatives teòriques i computacionals per tractar més eficientment la problemàtica dels haplotips. En aquesta tesi doctoral es presenta el desenvolupament i la implementació informàtica d’un mètode per estimar haplotips i els efectes associats a diversos tipus de fenotips. El marc teòric amb que s’ha treballat és la inferència Bayesiana combinada amb tècniques de Markov Chain Monte Carlo que optimitzin les qües-tions computacionals. L’eina resultat és el paquet BayHap, publicada com a paquet a l’entorn estadístic R. El programa s’ha validat sobre escenaris de dades simulats i sobre dades reals. L’aplicació mostra millores en l’estimació d’efectes associats a haplotips amb baixa freqüència i alhora ofereix la possibilitat de dur a terme l’anàlisi d’haplotips sota un punt de vista bayesià amb les avantatges que aquest fet ofereix. / Nowadays, haplotypic information has become vitally important to clarify the genetic basis of the etiology of some common diseases. Comparing DNA of healthy and diseased individuals let us to describe changes in the genomic sequence that could modify the risk of su ering from the disease. Association studies are the framework where this class of analysis are carried out. The DNA variations more often analyzed due to its high frequency along the genome are the Single Nucleotide Polimorphisms. One \SNP" is the change in only one nucleotide between individuals at the same position of their genomes. Is well known that there are zones in the genomic sequence with a low rate of recombinations, that are inherited as a block by the o spring. These zones are called haplotypes, and everyone carries two of them. On the other hand, in the last decade researchers have stated that mutations as SNPs are also transmitted in blocks, situated in haplotypic zones. For all of this, the knowledge of haplo- types corresponding to a sample of genotypes observed for some SNPs of a set of unrelated individuals could be very helpful to better understand the genetic association with a phe- notype of interest. Initiatives as the international HapMap project have strongly motivated the scienti c community to use haplotypes in association analysis. Unfortunately, in the absence of family data, obtaining haplotypic information is not straightforward. Since every cell of the human organism contains 22 pairs of homologous chromosomes, plus the sexual chromosome, for each chromosomical location at the autosomal chromosomes there are two bases, one for each homologous chromosome at the same position of the DNA sequence. Given that current lab techniques usually only report genotypic data and do not provide the chromosome for each base, individuals with two or more heterozygous sites have uncertain haplotypes because there is more than one possible haplotype pair compatible with their genotype. To overcome this limitation, research has tend to use statistical inference as the most common way to determine haplotype information. Although statistical inference of haplotypes frequencies is a good solution to reconstruct the haplotypes sample researchers have to take into account the error propagation in posterior analysis. This is an encouraging situation to apply e orts in order to minimize unwanted e ects. Even though there are some programs to do haplotypic analysis over unrelated individuals, most of them have unresolved questions as could be the estimation of association between disease and low frequency haplotypes. In this work we develop and implement a method to infer haplotypes and association with many types of phenotypes. The theoretical frame- work in which we based our algorithm is the bayesian inference and Markov Chain Monte Carlo techniques. The resulting application is an R package called BayHap available from de repository of packages of this free statistical environment. The program was validated through computational simulations and also applied over real data. The application shows better performance than other algorithms in case of low frequencies haplotypes. In addition, the package o ers the chance of make analysis through a bayesian point of view, with all the strength this fact can suppose.

Per tal de determinar el rol dels gens DOR i AIB3 en la diabetis de tipus 2 o en l'obesitat, es van fer dos estudis d'associació genètica amb mostres d'individus normotolerants i d'individus amb diabetis de tipus 2.Es van seleccionar diferents SNPs (un total de 15) localitzats en els dos gens i es van seleccionar 6 SNPs marcadors d'haplotip (htSNPs), segun criteris descrits en la bibliografia especialitzada. En total es van genotipar 542 individus control (dels quals 188 tenien un ÍMC inferior a 25) i 655 individus amb diabetis de tipus 2.Els resultats de l'estudi mostren associacions dèbils amb ÍMC per a dos polimorfismes localitzats en el gen AIB3 (p=0.021 y p=0.031). Igualment existeixen correlacions entre algun dels polimorfismes estudiats i paràmetres clínics en els individus no diabètics (n=214) com triglicèrids (p=0.010), i índex cadera-cintura (p=0.001). Aquests resultats suggereixen un possible rol d'aquests gens en la patologia de la diabetis l'obesitat, pel que es van iniciar diferents estudis funcionals. El primer, la generació d'un ratolí KO per a DOR; el segon l'estudi de l'expresió del gen en diferents patologies i en models animals. Els estudis en el ratolí KO hauran de permetre determinar el rol de DOR en diabetis i en obesitat.Pel que fa als estudis d'expressió s'observen diferències significatives en diferents situacions. / "Screening of susceptibility to type 2 diabetes: DOR and AIB3"To determine the role of DOR and AIB3 genes in type 2 diabetis or obesity, two genetic association studies were designed. To perform these studies, DNA samples from normoglucemic individuals and type 2 diabetic subjects were collected.Different SNPs (15) localized on the genes were selected, and following the guidelines published in specialized bibliography, 6 haplotype tagging SNPs (htSNPs) were selected to perform the association studies.Es van seleccionar diferents SNPs (un total de 15). 542 control subjects, and 655 diabetic subjects were genotyped for each polymorphism.The results of this study showed weak associations of two polymorphisms located on the AIB3 gene and BMI (p=0.021 y p=0.031). laso, some correlations with clinical data were observed within the control group. The results suggest a putative role of these genes in the pathology of type 2 diabetis and obesity. Following the genetic results some functional studies were done. First, the generation of a KO mouse for the DOR gene was started; and second, the expression of the genes DOR and AIB3 was evaluated in samples from control subjects and diabetic ones, and indeed in different animal models of pathology. The findings in these studies showed an strong regulation of the expression of the genes under some circumstances.

La realidad vivida por muchos adolescentes hijos e hijas de familias inmigradas en el contexto de Cataluña comporta una gran cantidad de factores de vulnerabilidad que pueden estar vinculados a la exclusión de su entorno social más cercano. En la primera parte de la presente tesis se analiza como los centros abiertos responden a estos posibles factores de exclusión a través de la propuesta de generar espacios de participación, de relación. donde ejercer derechos y obligaciones y poder potenciar un sentimiento de pertenencia al nuevo contexto social. Esta exploración se lleva a cabo en los centros abiertos que la Institución Salesiana tiene en la provincia de Barcelona a través de un diseño descriptivo basado en un cuestionario dirigido a los educadores, una entrevista semiestructurada a los responsables de estas plataformas y un análisis de la documentación generada por estas entidades.Aún valorando el trabajo que desde los centros abiertos se realiza, se detectan, en este estudio exploratorio inicial, elementos de mejora a concretar en un territorio y desde un tejido asociativo. Sant Boi de Llobregat es la ciudad escogida donde se realiza un análisis de la propuesta que entidades y asociaciones dan a este sector de la población. La entrevista en profundidad con los responsables de las diferentes entidades es la estrategia de recogida de información utilizada. Una vez realizado este estudio diagnóstico, y ante las potencialidades y deficiencias halladas, se inicia una segunda parte de esta tesis doctoral, donde introducir cambios al respecto en una entidad que trabaja en el medio abierto y en la realidad asociativa analizada, Sant Boi.La segunda parte de esta tesis doctoral responde a la evaluación participativa transformadora llevada a cabo en el Centre Obert Don Bosco. El propio equipo educativo de la entidad es el responsable de realizar un análisis de necesidades de la atención socioeducativa que se ofrece a los adolescentes inmigrados en la plataforma educativa. Ante los elementos de mejora detectados se propone la sistematización en un plan de acogida de las actuaciones a llevar a cabo con los propios destinatarios y sus familias, pero también con el equipo de educadores, con la institución y con el entorno.Es el equipo educativo quien prioriza las diferentes líneas de trabajo planteadas y decide dotar de recursos personales y de organización del centro para llevar a la práctica una de las propuestas realizadas en este plan de acogida; en concreto, el acompañamiento entre iguales. La entidad constituye una comisión de trabajo que tras la formación correspondiente, diseña qué significa una tutoría entre iguales en medio abierto. Así, ésta se divide en dos partes significativas; en primer lugar, la formación de los adolescentes que llevan más tiempo viviendo en Cataluña y que pueden configurarse como los compañeros-guía que ayudaran a la incorporación de nuevos adolescentes. Tras esta formación, se inicia la fase de acompañamiento, tanto en el centro abierto como en el acceso de los recursos de la comunidad o en el propio ámbito social más informal.La tesis doctoral recoge tanto el diseño del programa formativo como compañeros-guía como la evaluación de la implementación en la propia entidad. Esta evaluación, basada en el proceso y los resultados obtenidos, también refleja el proceso de formación y empoderamiento del equipo educativo protagonista que lleva adelante la innovación pedagógica. Los resultados altamente satisfactorios reflejan un doble proceso. Por un lado la satisfacción por una propuesta centrada en los propios adolecentes protagonistas de la acogida de nuevos compañeros y el enriquecimiento que supone para ellos la participación activa en su entorno social y relacional. Por otro lado, la vigencia de una metodología de investigación basada en el cambio colectivo como base para la transformación social, y como la innovación pedagógica viene dada al proporcionar al propio equipo elementos para la reflexión y la formación y el proceso de empoderamiento ante las decisiones a tomar en la realidad en la que están comprometidos.PALABRAS CLAVE: (356) Inmigración / (539) Educación ciudadana / (535) Participación social / (100) Asociación

Aquesta tesi doctoral té com a orígen la confluència de dos temes: l'educació en valors i el paper de l'Associació de Mestres "Rosa Sensat" en la renovació pedagògica en la Catalunya dels anys seixanta i setenta. Amb aquest doble objectiu, ens van proposar fer una anàlisi dels valors presents en els diaris de l'Escola d'Estiu de l'Assocació "Rosa Sensat", en el període comprés entre el 1969 i el 1979. Vam escollir aquesta dècada perquè a banda que l'informació continguda en els diaris d'aquesta època era molt enriquidora, el context en què es van escriure era ple d'esdeveniments que anunciaven un canvi decisiviu en molts àmbits de la realitat cuotidiana, amb el pas del franquisme a la democràcia.Per tal de dur aquest treball de recerca, la metodologia ha combinat la consulta de material escrit (articles, llibres, programes, diaris de l'escola) amb alguns testimonis personals tan importants per al món de la Pedagogia com ara Marta Mata i Mercè Fluvià, la primera com a veritable ànima de l'Associació i la segona com a alumna dels cursos d'estiu als anys setanta. La tesi es divideix en tres grans apartats: En el primer, anomenat "Rosa Sensat i contextualització", fa un esforç per a situar el personatge que donà nom a l'associació en el context polític, social, ideològic i educatiu de l'època. També es descriu com es va crear l'institució, quins eren els seus òrgans de gestió i quines van ser les seves etapes de funcionament més importants. Es fa un esment especial a la creació de les Escoles d'Estiu i el seu valor pedagògic per a la renovació del pensament pedagògic català. El segon gran bloc del treball ("Recull d'articles dels diaris de les Escoles d'Estiu") fa una anàlisi de l'ideari pedagògic que guiava les activitats de l'institució (el paper atorgat a la llengua, a la lectura o la lectura) i dels tipus d'educació que apareixen esmentats als diaris: l'educació permanent, l'educació integral, l'educació intel·lectual i educació dels sentits. També s'estudia quin era el rol assignat al mestre i quin era l'acolliment als professionals vinguts de fora de Catalunya. Per últim, el tercer apartat ("Valors") està format per una introducció al concepte de valors, la seva jerarquització i de quina manera es troben presents en els diaris de l'Escola d'Estiu. Una selecció de referències bibliogràfiques emprades per a l'elaboració del treball tanca aquest aparat. La tesi conté, a més, un seguit d'annexos, on es presenten un seguit de dades quantitatives del període analitzat, el guió de les entrevistes realitzades a Marta Mata i Mercè Fluvià i una reproducció de documents relacionats amb l'Escola d'Estiu.

La cocaïna i l’èxtasi (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) són drogues psicoestimulants que incrementen l’activitat del sistema nerviós central i perifèric amb efectes com l’augment de l’estat d’alerta, la resistència, la productivitat, la motivació, la locomoció, el ritme cardíac i la pressió sanguínia. Ambdues drogues tenen efectes sobre l’estat d’ànim, tot induint sentiments d’eufòria i provocant plaer i recompensa. El seu consum, principalment per part d’adolescents i adults joves, té conseqüències greus per a la salut, i a la llarga el consum reiterat pot esdevenir crònic donant lloc a abús o dependència. Tant la cocaïna com l’MDMA actuen principalment activant els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica en els circuits neuronals de plaer i de recompensa. La genètica juga un paper molt important en la transició del consum a l’abús i a la dependència: d’una banda totes dues drogues indueixen canvis en l’expressió gènica que estan a la base de les neuroadaptacions i del remodelatge dels circuits neuronals que condueixen al consum crònic, i de l’altra hi ha factors genètics de predisposició a la dependència que poden afavorir el desenvolupament d’aquest fenomen en certs individus. El treball que es presenta en aquesta Tesi Doctoral ha permès identificar variacions en el genoma que predisposen a la dependència de cocaïna, així com alteracions en el transcriptoma de cèl•lules neuronals (in vitro) o de determinades estructures cerebrals (in vivo) causades per l’acció de la cocaïna o de l’MDMA. Així, s’ha estudiat la participació de variants genètiques de susceptibilitat a la dependència de cocaïna mitjançant estudis d’associació de tipus cas–control cobrint sistemes gènics sencers implicats en la neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica, en el control de l’alliberament de neurotransmissors i factors neurotròfics i els seus receptors. S’han avaluat un total 446 variants polimòrfiques en 52 gens, seleccionades mitjançant criteris de cobertura genètica. Els resultats més remarcables són la identificació de dos haplotips de risc per la dependència a cocaïna als gens 5-HT1E i NSF (que codifiquen per un receptor de serotonina i per una proteïna implicada l’alliberament de vesícules de neurotransmissor, respectivament). En el cas de l’haplotip de risc del gen NSF, a més predisposa a la dependència ràpida (en dos o menys anys des de l’inici del consum). També s’ha avaluat l’efecte del tractament agut amb cocaïna sobre l’expressió gènica en cèl•lules humanes SH-SY5Y diferenciades a neurones dopaminèrgiques mitjançant microarrays i l’estudi mostra alteracions en la transcripció de gens implicats en la regulació de la transcripció i expressió gènica, moviment cel•lular i adaptacions neuronals. I finalment, s’ha estudiat l’efecte de l’administració activa i passiva d’MDMA sobre la transcripció gènica en quatre estructures cerebrals de ratolí implicades en el fenomen de recompensa. L’estudi de l’efecte directe del MDMA sobre l’expressió gènica mitjançant la comparació de ratolins que reben una solució salina de forma passiva i ratolins que reben MDMA de forma passiva o activa, mostra alteracions en la transcripció de gens implicats principalment en la funció immunitària i en processos inflamatoris a les quatre estructures cerebrals estudiades. La comparació entre el consum actiu i passiu d’MDMA ha permès identificar canvis d’expressió relacionats amb neuroadaptacions i canvis de plasticitat sinàptica a hipocamp i als nuclis dorsals de rafe. En aquesta última regió cal destacar quatre gens que se sobreexpressen com a conseqüència del consum actiu d’MDMA, tots ells implicats en la plasticitat sinàptica, els canvis en la morfologia de les espines dendrítiques i processos neuronals relacionats amb la memòria i l’aprenentatge: Camk2a, Kalrn, Ddn i Egr3. Aquesta troballa reforçaria la idea que aquesta estructura cerebral podria estar involucrada en el comportament de cerca activa d’MDMA, tot recolzant el potencial addictiu d’aquesta droga. / Cocaine and ecstasy (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) are psychostimulant drugs that activate the central and peripheral nervous system increasing alertness, energy and motor activity, motivation, cardiac rate and blood preassure. Both drugs have effects on mood, inducing feelings of well-being, euphoria, pleasure and reward. Cocaine and ecstasy use, mainly used by young people, has serious detrimental health effects, and repeated use can become chronic leading to abuse or dependence. Both drugs exert their main psychostimulant effects by activating the dopaminergic and serotoninergic neurotransmission systems in the brain circuits involved in pleasure and reward. Genetics play an important role in the transition from use to abuse and dependence: on one hand, both drugs induce changes in gene expression that are on the basis of neuroadaptations and neuronal circuit remodeling that lead to the chronic use, on the other hand, there are genetic risk factors that predispose to dependency that can drive the development of addiction in some individuals. The work presented in this Doctoral Thesis has allowed to identify genomic variants that predispose to cocaine dependence, as well as gene expression changes in the transcriptome in in vitro and in vivo models. For this purpose, the participation of susceptibility genetic variants to cocaine dependence have been studied using case-control association studies, covering whole gene systems involved in dopaminergic and serotoninergic neurotransmission, in the control of neurotransmitter release, and also encoding neurotrophic factors and their receptors. It has also been evaluated gene expression changes in a human dopaminergic neuronal model after an acute exposure to cocaine. Finally the effect of active and passive MDMA administration on gene expression in mice has been evaluated in four brain structures involved in reward and reinforcing effects of the drug.