Cette thèse a pour objectif de contribuer à la compréhension de rôle des valeurs, des attitudes et des stratégies de coping dans le comportement lié à la santé et les symptômes de l'anxiété et de la dépression des adolescents russes et français atteints d'asthme. L'analyse de médiation a étudié les associations entre les valeurs (la valeur de santé, la valeur de la vie excitante) et le comportement (le comportement préventif et le comportement à risque) à travers les facteurs médiateurs : les attitudes affectives (explicites et implicites), cognitives (explicites) chez les adolescents atteints d'asthme et en bonne santé (N = 200). L'analyse de médiation a aussi étudié les associations entre les valeurs et les symptômes de l'anxiété et de la dépression à travers les stratégies de coping. L'étude qualitative, basée sur une méthodologie de recherche anthropologique, a exploré la phénoménologie de l'asthme et de la santé chez les adolescents russes et français (N = 20). Les valeurs sont associées avec le comportement lié à la santé à travers les attitudes affectives et cognitives. En valorisant la santé ou la vie excitante, les adolescents utilisent des stratégies de coping spécifique à l'asthme qui influent sur les symptômes de l'anxiété et de la dépression. En incluant les valeurs dans les programmes éducatifs il est possible de favoriser le comportement préventif et améliorer la qualité de vie chez les adolescents atteints d'asthme. / This thesis aims to help better understand the role of values, attitudes and coping strategies in health behaviors alongside with anxiety/depression symptoms among Russian and French adolescents with asthma. Mediation analysis was employed to study the associations between values (health value, value of exciting life) and health behaviors (preventive and risk behaviors) through affective (explicit and implicit) and cognitive (explicit) attitudes among adolescents suffering from asthma and healthy adolescents (N = 200). Mediation analysis has also been used to reveal the associations between values and anxiety/depression symptoms through coping strategies. Qualitative study based on anthropological research methodology were applied to study the phenomenology of asthma and health among Russian and French adolescents (N = 20). The study confirmed that values are associated with health behaviors through affective and cognitive attitudes. In valuing health or exciting life, adolescents use coping strategies specific to asthma which influence the symptoms of anxiety and depression. Inclusion of the above values in educational programs makes it possible to promote healthy behaviors and ameliorate the quality of life among adolescents with asthma.

Les corticostéroïdes inhalés (ICs) utilisés dans le traitement de l'asthme ont un effet sur le microbiome pulmonaire. Il est toutefois difficile de séparer leurs effets sur les communautés bactériennes via leur rôle immunomodulateur, de leurs effets indirects via l’amélioration de la ventilation. Notre objectif est de déterminer si les ICs altèrent le microbiote pulmonaire indépendamment de leurs effets sur la fonction pulmonaire. Douze chevaux atteints d’asthme en exacerbation ont reçu des bronchodilatateurs à longue durée d'action (LABA, salmétérol) ou une combinaison ICs/LABA (fluticasone/salmétérol) pendant deux semaines. Des tests de fonction pulmonaire et des lavages broncho-alvéolaires (LBA) ont été effectués avant et après traitement. La quantification par PCR et le séquençage du gène codant pour l’ARNr 16S via une plateforme MiSeq-Illumina ont été réalisés sur les LBA. Les données ont été analysées avec mothur. La fonction pulmonaire s’est améliorée dans les deux groupes. Les abondances relatives de familles et genres appartenant au phylum Bacteroidetes ont augmenté suite au traitement ICs/LABA, tandis que les phyla Verrucomicrobia et Actinobacteria se sont appauvris avec les LABA. Une modification de la β-diversité et une diminution de la charge bactérienne ont été observées seulement après le traitement LABA. L’α-diversité n’a en revanche pas varié dans les deux groupes. Les différences observées entre les groupes ICs/LABA et LABA suggèrent que les changements au sein des communautés bactériennes ne sont pas seulement dus à l’amélioration de la ventilation. Il reste toutefois difficile de trancher quant à un effet positif ou bien néfaste des ICs sur le microbiote pulmonaire. / Inhaled corticosteroids (ICs) affect the respiratory microbiome in asthma. It remains difficult to separate the immunomodulatory effects of ICs on bacterial communities from their indirect effects via improvement of ventilation. Our objective was to determine if ICs alter the lung microbiota independently from their effects on lung function. Twelve horses with equine asthma in exacerbation were assigned to receive a long-acting bronchodilator (LABA, salmeterol) or the combination ICs/LABA (fluticasone/salmeterol) for 2 weeks. Lung function and bronchoalveolar lavages (BAL) were performed before and after treatment. 16S rRNA gene quantification and sequencing were performed on BAL fluid, using PCR and the Illumina MiSeq platform. Data were processed using the software package mothur. Lung function improved with both treatments. The relative abundances of families and genera belonging to the Bacteroidetes phylum increased with ICs/LABA, while the Verrucomicrobia and the Actinobacteria phyla decreased with LABA. Furthermore, β-diversity differed from baseline and the bacterial load decreased after LABA only. On the contrary, α-diversity indices did not vary in both groups. The differences observed between the ICs/LABA and LABA groups suggest that the changes in bacterial communities are not only due to improved ventilation. However, it remains difficult to clarify if the effects of ICs are positive or detrimental to the lung environment.

L’asthme équin, une maladie inflammatoire considérée non infectieuse, est néanmoins associé avec la présence de certains streptocoques et Pasteurellaceae. La similarité entre les espèces de Pasteurellaceae complexifie toutefois leur différenciation. L’objectif de cette étude est d’évaluer la présence de différents Pasteurellaceae dans les voies respiratoires de chevaux atteints d’asthme. Des amorces qPCR ont été optimisées pour [Pasteurella] caballi, Nicoletella semolina, Pasteurella multocida et Haemophilus influenzae, mais plusieurs espèces d'intérêt (notamment Actinobacillus spp.) n'ont pas pu être étudiées faute d'amorces spécifiques. Des lavages nasaux, oraux et bronchoalvéolaires de douze chevaux (six sains, six asthmatiques) gardés dans différents environnements ont été analysés. Pour N. semolina, les analyses ont été approfondies chez dix chevaux asthmatiques (phase II : lavages nasaux et bronchoalvéolaires), et chez dix chevaux sains (phase III : lavages nasaux). N. semolina a été identifié dans 0 à 66 % des échantillons et était retrouvé en plus forte quantité dans le nez de chevaux gardés à l’intérieur et nourris avec du foin. Dans les phases II et III, N. semolina a été identifié dans 90 à 100 % des échantillons nasaux, et dans six lavages bronchoalvéolaires. [P.] caballi a été identifié dans la cavité orale de 83 % des chevaux, indépendamment du statut de santé. H. influenzae et P. multocida n’ont pas été détectés. Aucun Pasteurellaceae analysé n’était associé à l’asthme équin sévère. N. semolina était fréquemment retrouvé dans les voies respiratoires et sa charge nasale était influencée par l’environnement. Les amorces synthétisées faciliteront de futures études sur les Pasteurellaceae. / Equine asthma, an inflammatory disease considered non-infectious, is associated with the presence of certain streptococci and Pasteurellaceae. Strong similarities between Pasteurellaceae species prevent specific differentiation. The objective of the study was to evaluate the presence of different Pasteurellaceae in the airways of horses with severe asthma. Quantitative PCR primers were optimized for [Pasteurella] caballi, Nicoletella semolina, Pasteurella multocida and Haemophilus influenzae. Several species of interest (in particular Actinobacillus spp.) could not be studied due to a lack in primer specificity. Nasal, oral and bronchoalveolar lavages from twelve horses (six healthy, six asthmatics) kept in different environments were analyzed. For N. semolina, further investigation was pursued through inclusion of ten asthmatic horses (phase II: nasal washes and bronchoalveolar lavages), and ten healthy horses (phase III: nasal washes). N. semolina was identified in 0 to 66 % of samples and was found in larger loads in the nose of horses kept inside and fed hay. In phases II and III, N. semolina was identified in 90 to 100 % of nasal samples and in six bronchoalveolar lavages. [P.] caballi was only identified in the oral cavity, with 83 % of positive horses regardless of health status. H. influenzae and P. multocida were not detected. No specific Pasteurellaceae studied here were associated with severe equine asthma. N. semolina was identified frequently in respiratory samples and its nasal load was influenced by the horse’s environment. The optimized primers will facilitate future studies on Pasteurellaceae.

S’appuyant sur la démarche d’élaboration de questionnaire proposée par Dussault, Valois et Frenette (2007) inspirée par DeVellis (2003), ainsi que sur le processus d’accumulation de preuves de validité préconisé par Downing (2003) et inspiré de Messick (1994), cette étude vise à développer et obtenir des preuves de validité pour un questionnaire de connaissances sur l’asthme. Cette démarche comprend six étapes : 1- détermination de l’objet de mesure à la lumière d’une revue de littérature, 2- génération d’items, 3- détermination d’un format de mesure, 4- vérification de la clarté des items, 5- prétest, 6- preuves de validité. Le Questionnaire de connaissances sur l’asthme destiné aux patients adultes (QCA-PA) a été validé auprès de 101 adultes asthmatiques fréquentant la clinique spécialisée en asthme de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec. Plusieurs éléments de preuves de validité (contenu, processus de réponse, structure interne, relation avec d’autres variables, conséquences) ont été accumulés. Le QCA-PA présente un bon niveau de cohérence interne et est mieux représenté par une structure unidimensionnelle. Utilisé en clinique, ce questionnaire pourrait augmenter l’efficacité des interventions éducatives des professionnels de la santé.

Le diagnostic de l'asthme professionnel (AP) est toujours un défi. Le test de provocation bronchique spécifique (TPS), comme une méthode de diagnostic de référence, n’est pas aisément accessible. Cette étude diagnostique rétrospective vise à évaluer des outils diagnostiques actuels et à développer des scores cliniques pour AP (définis comme ayant le résultat positif en TPS). Les données concernant les travailleurs soupçonnés d'avoir de l’AP qui, d’une part, ont été exposés aux agents de haut-poids-moléculaire élevé (HPM) (n=139) et à bas-poids-moléculaire (BPM) (n=285), et d’autre part, ont travaillé encore un mois avant de l’évaluation de TPS. Par ailleurs, les modèles de régression logistique sont développés dans chaque groupe d'exposition. Ainsi, concernant des tests objectifs, les valeurs de différents tests distinctifs sont ajoutées aux caractéristiques cliniques, et enfin, le résultat a été évalué. Les modèles ont été testés pour l’exactitude, et pour la validation interne par la procédure bootstrapping. Suite à cela, les modèles finaux sont traduits en scores cliniques et le score total est stratifié en groupes à risque. Chez les travailleurs exposés à des agents BPM, si le test de la méthacholine est fait isolément, le modèle prédictif n'a pas montré de meilleures valeurs diagnostiques que le test de provocation. Cependant, dans le groupe HPM, le modèle final, y compris le sexe, l'âge> 40 ans, la durée des symptômes ≥1 an, la rhinoconjonctivite, l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, le test de provocation à la méthacholine, et le test de la piqûre épidermique spécifique, avait un bon calibrage et une validation interne raisonnable. Par ailleurs, la catégorie de sujets avec une probabilité élevée d’avoir AP avait une meilleure spécificité et une meilleure valeur prédite positive par rapport à la combinaison de test de provocation à la méthacholine et de la piqûre épidermique spécifique dans la détection de l'AP, cependant n'avait pas de signification statistique. En conclusion, ce modèle quantifie la probabilité individuelle d'AP. Dans les centres où l'accès à TPS est difficile ou impossible, notre modèle serait utile dans le diagnostic d’OA, néanmoins, la validation externe du modèle reste nécessaire. Mots-clés : asthme professionnel, modèle diagnostique, prévention, score clinique. / The diagnosis of occupational asthma (OA) is challenging since the use of specific inhalation challenge (SIC) as the reference test is not widely accessible. This retrospective diagnostic study is aimed to evaluate current diagnostic tools and to develop clinical scores for OA (defined as positive SIC). Data from workers with suspected OA who were exposed to high-molecular-weight (HMW) (n=139) and low-molecular-weight (LMW) agents (n=285) and still working one month before the SIC were evaluated. Logistic regression models were developed in each exposure group. The added values of different objective tests to clinical and exposure characteristics were evaluated. The models were tested for accuracy, and, validated internally by the bootstrapping procedure. The final models were translated into clinical score and the sum scores were stratified into risk groups. In workers exposed to LMW agents, the predictive model did not perform better diagnostically than the methacholine challenge test alone. In the HMW group, the final model including sex, age >40 years, symptom duration ≥1 year, rhinoconjunctivitis, inhaled corticosteroid use, the methacholine challenge test, and specific SPT had a good accuracy and reasonable internal validation. The high probability category of the predictive model had a better specificity and positive predicted value compared to the combination of methacholine challenge test and specific SPT in detecting OA but did not reach the statistical significance. Our results suggest that this model could quantify an individual’s probability of OA. This model emphasizes the necessity of performing both tests in order to have a more accurate diagnosis in workers exposed to HMW agents. In centers where access to SIC is difficult or impossible, our model might be of benefit in diagnosing OA. Nevertheless, external validation of the model is necessary. Key words: occupational asthma, diagnostic model, prevention, clinical score.

Introduction : L’asthme professionnel (AP) est diagnostiqué au Québec avec le test de provocation bronchique spécifique (TPS). Le TPS consiste à exposer le patient à un agent causal suspecté en vue de provoquer une réaction asthmatique. Un TPS négatif est possible quand un agent causal a été omis de l’histoire professionnelle du patient. L’évaluation des expositions professionnelles par une expertise en hygiène en santé du travail est considérée comme une méthode précise, lorsque des données de mesure ne sont pas disponibles. Cependant, l'apport de cette méthode dans le diagnostic de l’AP n'a jamais été examiné dans un contexte clinique. Objectifs : Déterminer l'apport de l'évaluation des expositions professionnelles par une expertise en hygiène du travail dans l'investigation de l'AP. Comparer les expositions professionnelles détectées par un clinicien et par un hygiéniste chez 1) des sujets avec de l’AP prouvé par des TPS positifs, 2) chez des sujets avec des TPS négatifs. Méthodes : Une analyse des expositions potentielles par le clinicien a précédé la réalisation du TPS. Une évaluation des expositions professionnelles a été réalisée par un hygiéniste. L’hygiéniste n’avait pas connaissance du diagnostic du patient. Résultats : 120 sujets (TPS positifs : 67 négatifs :53) ont été enrôlés dans l’étude. L’hygiéniste a identifié l’agent causal dans la très grande majorité des TPS positifs. Dans 33 TPS négatifs, l’hygiéniste a détecté des agents sensibilisants non identifiés par le médecin. Conclusion : L’évaluation des expositions professionnelles par une expertise en hygiène du travail est une méthode pouvant compléter l'évaluation clinique pour la détection d’agents sensibilisants associés à l’AP. L’inclusion de cette approche dans l’évaluation clinique de l’AP aurait comme effet de réduire la survenance d’un diagnostic erroné. / Introduction: Occupational asthma (OA) is diagnosed in the province of Quebec with the specific inhalation challenge (SIC) test. The SIC test consists of exposing the patient to a suspected causal agent in order to induce an asthmatic reaction. When a causal agent has been omitted from the occupational history, the SIC test can be negative. An expert assessment of occupational exposures by an occupational hygienist is considered an accurate method when quantitative measurements are not available. However, its contribution has never been evaluated in the diagnosis of OA. Objective: Evaluate the contribution of an occupational exposure assessment by an expert industrial hygienist to the diagnosis of OA. Compare the occupational exposures detected by an occupational hygienist and a clinician in: 1) OA subjects with a positive SIC, 2) Subjects with a negative SIC. Methods: The clinician assessed the workplace exposures during a routine clinical evaluation preceding the performance of the SIC. An expert assessment of work histories was performed by an occupational hygienist blind to the diagnostic status of the patient. Results: 120 subjects (Positive SIC: 67 Negative SIC: 53) were enrolled in this study. The occupational hygienist detected the causal agent in almost all cases of OA. In 33 negative SIC, the occupational hygienist identified sensitizing agents which were not detected by the clinician. Conclusions: An expert assessment of occupational exposures by an occupational hygienist is a method which could complement the clinical assessment for the detection of sensitizing agents associated with OA. This method could be included in the clinical evaluation of OA in order to decrease the probability of misdiagnosis.

La pollution de l’air extérieur est reconnue comme étant une source importante du fardeau économique, environnemental et sanitaire. Bien que les polluants retrouvés dans l’air ambiant soient émis par de nombreuses sources, le transport routier reste une source majeure de pollution particulièrement, les oxydes d’azote. Les polluants issus du trafic routier comme le dioxyde d’azote (NO2) ont été reliés à des problèmes de santé, notamment respiratoires. Cette thèse vise à quantifier l’impact de l’exposition prolongée à la pollution atmosphérique issue du transport routier, dans un contexte québécois, sur la santé respiratoire des enfants âgés de 0 à 12 ans. Afin d’y parvenir, nous avons développé une cohorte de naissances avec des données médicoadministratives et des modèles statistiques pour estimer les associations entre l’exposition prolongée au NO2 et le développement ainsi que l’exacerbation de l’asthme infantile. Nous avons également utilisé des données issues de modèles de transport, d’émissions et de dispersions afin de quantifier les cas d’asthmes incidents attribuables au NO2 issus du transport en 2008 et 2031. L’exposition annuelle ainsi que de l’exposition à la naissance au NO2 a été associée de façon positive au développement de l’asthme. L’exposition annuelle au NO2 a aussi été reliée à l’exacerbation de l’asthme infantile. En plus d’être important, le fardeau de l’asthme infantile attribuable au NO2 issu du transport routier présente une importante variation spatiale dans la région de Montréal. En 2031, on estime que le fardeau absolu ainsi que le fardeau par personne de la pollution issue du trafic routier seront réduits pour l’ensemble de la région. Dans l’ensemble, cette thèse a permis de quantifier l’impact du fardeau du NO2 issu du trafic routier sur la santé respiratoire des enfants. Les résultats de cette recherche suggèrent que des mesures devraient être encouragées pour réduire le fardeau attribuable au transport routier. / Outdoor air pollution is recognized as an important economic, environmental and sanitary burden. Even though air pollutants are emitted by numerous sources, transportation remains an important source of pollutants, particularly nitrous dioxide (NO2). Road traffic pollutants were linked to health issues, chiefly respiratory problems. This thesis aims to quantify the impact of prolonged exposure to road traffic pollutants on respiratory health for children age between 0 to 12 years old, in Québec. We developed a birth cohort using medico administrative data and statistical models in order to estimate the association between prolonged exposure to NO2 and onset or exacerbation of childhood asthma. We also used data obtained from transportation, emission and dispersion models to quantified the burden of asthma attributed to road traffic both in 2008 and 2031. Birth and annual exposure to NO2 are positively linked to childhood asthma onset. Annual NO2 exposure is also associated with the exacerbation of childhood asthma in asthmatic children. In addition of being important the burden associated with transport related air pollution showed important spatial variation in the Montreal region. However the burden associated with road traffic pollution will be reduced in 2031 compared to 2008. Overall this thesis enables us to quantify the burden associated to NO2 generated by road traffic on respiratory health in children. The results of this research suggest that measures should be taken to reduce the burden of road traffic.

Les granulocytes de faible densité (LDGs) sont un sous-type de neutrophiles mis en évidence initialement dans le sang de patients atteints de différentes maladies telles que le lupus érythémateux systémique ou le psoriasis. Cependant, des études rapportent également leur présence chez des individus sains. On connait mal à ce jour les caractéristiques des LDGs, notamment en ce qui a trait à leur profil inflammatoire. De plus, leur biogenèse demeure toujours mal connue. Mes travaux de maîtrise visaient à comparer les propriétés des LDGs à celles des neutrophiles de densité normale (NDNs). Pour ce faire, 8 chevaux atteints d’asthme équin sévère et 11 chevaux sains bien caractérisés ont été sélectionnés pour l’étude et sur lesquels des isolations de NDNs ainsi que des LDGs ont été réalisées. La morphologie des neutrophiles a ensuite été évaluée par microscopie optique. Le contenu en myéloperoxidase, un composant des granules primaires azurophiles des neutrophiles, et la présence de récepteurs du N-formylméthionine-leucyl-phénylalanine (fMLP-R) ont été évalués par cytométrie de flux et immunofluorescence, respectivement. Enfin, la capacité fonctionnelle de ces cellules à produire spontanément des pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) a été étudiée in vitro par microscopie confocale. Les résultats démontrent que le nombre de LDGs est augmenté dans le sang des chevaux asthmatiques lors d'exacerbation de la maladie. De plus, ces cellules présentent une morphologie différente puisqu’elles sont de taille plus petite et contiennent plus de fMLP-R que les NDNs. Le contenu en myéloperoxidase est cependant similaire dans les deux populations de neutrophiles. Enfin, les LDGs produisent plus de NETs, et sont plus sensibles aux stimuli activateurs que les NDNs. Ces caractéristiques sont similaires dans les 2 groupes de chevaux suggérant ainsi que ce sont des propriétés intrinsèques des LDGs et qu’ils représentent une population cellulaire préactivée et qui de plus, est majoritairement mature. Cette étude caractérise et compare pour la première fois les LDGs chez des animaux sains et ceux retrouvés chez des animaux atteints d’une maladie inflammatoire chronique. / Low-density granulocytes (LDGs) are a subset of neutrophils first described in the bloodstream upon pathological conditions. However, several studies also reported the presence of these cells in the blood of healthy patients. Whether LDGs characteristics, especially their enhanced pro-inflammatory profile, are specific to this subset of neutrophils and not related to disease states is unknown. Thus, we sought to compare the properties of LDGs to those of autologous normal-density neutrophils (NDNs), in both health and disease. We studied 8 horses with severe equine asthma and 11 healthy animals. Neutrophil morphology was studied using optical microscopy, and content in myeloperoxidase and N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine receptors (fMLP-R) evaluated using flow cytometry and immunofluorescence, respectively. Confocal microscopy was used to determine their functional capacity to spontaneously release neutrophil extracellular traps (NETs) stimulating with phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA). LDGs were smaller and contained more fMLP-R than NDNs, but myeloperoxidase content was similar in both populations of neutrophils. They also had an increased capacity to produce NETs, and were more sensitive to activation stimuli. These characteristics were similar in both healthy and diseased horses, suggesting that these are intrinsic properties of LDGs. Furthermore, these results suggest that LDGs represent a population of primed and predominantly mature cells. Our study is the first to characterize LDGs in health, and to compare their characteristics with those of animals with a naturally occurring disease.

Chez les patients asthmatiques, on retrouve un remodelage de la matrice extracellulaire des poumons, caractérisé par une augmentation du collagène ou fibrose de la couche sous-épithéliale des voies respiratoires. Le souffle, maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires inférieures des chevaux matures, présente des similarités physiopathologiques avec l’asthme humain, incluant le remodelage. Ceci nous conduit à l’hypothèse que la fibrose de la couche sous-épithéliale pourrait être une composante des lésions pulmonaires chez les chevaux affectés, ce que notre étude avait pour objectif d’évaluer. Des biopsies pulmonaires périphériques réalisées par voie thoracoscopique ont été obtenues chez 5 chevaux témoins et 6 chevaux atteints du souffle, avant (T0) et après une stimulation antigénique de 30 jours avec du foin moisi et de la paille. Avant le début de l’étude, les sujets étaient en rémission clinique et ne démontraient aucun signe clinique de maladie. Un examen microscopique des échantillons prélevés a été réalisé après traitement au picrosirius-rouge, colorant spécifique des fibres de collagène. La surface du collagène de la couche sous-épithéliale a été mesurée et corrigée en fonction de la taille de la voie respiratoire en utilisant des techniques morphométriques standards. Les chevaux atteints de souffle ont une surface de collagène plus grande dans la couche sous-épithéliale (p<0.1) en comparaison avec les chevaux témoins. La fibrose de la couche sous-épithéliale demeure inchangée chez les chevaux malades après la stimulation antigénique de 30 jours. À T0, la fibrose de la couche sous-épithéliale est associée positivement aux variations maximales de pression pleurale et à la résistance pulmonaire chez les chevaux atteints de souffle. Les résultats de cette étude suggèrent qu’une fibrose de la couche sous-épithéliale est présente dans les voies respiratoires périphériques des chevaux atteints de souffle et contribue au déficit de fonction résiduel pulmonaire observé lors de rémission clinique. / Extracellular matrix remodelling is present in the human asthmatic lung, and is characterized by increased collagen or fibrosis of the subepithelial area of the airway. Heaves, a naturally occurring chronic lower airway inflammatory condition in horses shares aspects of pathophysiology with asthma, including features of airway remodelling. We thus hypothesize that airway fibrosis is a characteristic of remodelling in heaves. The aim of this study was to evaluate the presence of fibrosis in the subepithelial area of the peripheral airways of heaves-affected horses. Peripheral lung biopsies acquired under thoracoscopic guidance were obtained from 5 control and 6 heaves-affected horses, both before (T0) and after a 30 day antigenic challenge with mouldy hay and straw. Prior to the study, diseased horses were in clinical remission and exhibited no clinical signs of disease. Obtained samples were microscopically examined using picrosirius-red, a collagen specific histological staining technique. Collagen area in the subepithelial layer, e.g. the region between the airway smooth muscle and the epithelial layer was measured, and corrected for airway size using standard morphometric techniques. In comparison with controls, heaves-affected horses had an increased collagen content in the airway subepithelial area (p<0.1). No change in fibrosis of the subepithelial area was observed in diseased horses after the 30 day antigenic challenge. Peripheral airway subepithelial collagen at baseline was positively associated with maximal changes in transpulmonary pressure and pulmonary resistance in horses with heaves but not in controls. Results of this study indicate that fibrosis of the subepithelial area is present in the peripheral airways of heaves-affected horses, and may play a role in residual lung function deficits observed in diseased horses even while in clinical remission.

L’asthme est l’une des pathologies chroniques les plus fréquemment rencontrées durant la grossesse, affectant environ 8% des femmes enceintes. Les lignes directrices pour le traitement de l’asthme affirment que le risque d’un développement non optimal du fœtus dû à un asthme mal maîtrisé est supérieur au risque associé à la prise de médicaments pour le traitement de l’asthme durant la grossesse. Des questions persistent par contre sur l’innocuité des hautes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) et très peu de données sont publiées pour les bêta2-agonistes à longue action (BALA). Un programme de recherche en deux volets a été développé afin de répondre à certaines de ces questions. Dans un premier volet, une cohorte de femmes asthmatiques accouchant au Québec de 1998 à 2008 a été assemblée à partir des bases de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec et de MED-ÉCHO afin d’évaluer l’impact de la prise de CSI ou de BALA sur la prévalence de faible poids à la naissance (FPN), de prématurité et de bébé petit pour l’âge gestationnel (PAG). La cohorte était composée de 7376 grossesses dont 56,9% étaient exposées aux CSI et 8,8% aux BALA. Dans cette cohorte, l’utilisation de BALA n’était pas associée à des prévalences plus élevées de FPN (OR=0,81, IC95%:0,58–1,12), prématurité (OR=0,84, IC95%:0,61–1,15) ou PAG (OR=0,92, IC95%:0,70–1,20). Lors de la comparaison des BALA (salmétérol comparé au formotérol comme référence) la différence la plus importante était pour le PAG (OR=1,16, IC95%:0,67–2,02). Pour les CSI, une tendance à une augmentation de FPN, prématurité et PAG a été observée avec l’augmentation des doses. Le OR le plus élevé était pour une dose > 500 ug/jour (équivalent fluticasone) pour le FPN: (OR=1,57, IC95%:0,86–2,87). La comparaison des CSI les plus utilisés (fluticasone comparé au budésonide comme référence) montre des différences non statistiquement significatives avec la différence maximale observée pour le PAG (OR=1,10, IC95%:0,85–1,44). Dans un second volet, une sous-cohorte de femmes asthmatiques avec visites médicales pour exacerbation d’asthme au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) a été constituée pour comparer le traitement des exacerbations durant et hors grossesse. Les résultats montrent que le traitement par CS était moins fréquent et différé pour les femmes enceintes comparées aux femmes non-enceintes. Le traitement de maîtrise de l’asthme (CSI et/ou BALA) dans l’année précédant l’exacerbation était sous-optimal. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent l’innocuité des BALA et des doses faibles à modérées de CSI pendant la grossesse pour les issues de FPN, prématurité et PAG alors que des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’innocuité des hautes doses de CSI. Une innocuité comparable entre les CSI (budésonide, fluticasone) et les BALA étudiés (formotérol, salmétérol) a également été démontrée. Les résultats montrent également un recours moindre aux CS pour le traitement des exacerbations d’asthme durant la grossesse comparativement à hors grossesse. Ces résultats sont un ajout important aux évidences permettant aux cliniciens et aux femmes enceintes asthmatiques de faire les meilleurs choix pour optimiser le traitement pharmacologique durant la grossesse. / Asthma is one of the most common chronic medical conditions encountered during pregnancy, affecting approximately 8% of pregnant women. Current asthma treatment guidelines emphasize the importance and safety of the use of asthma medications during pregnancy compared to the risk of poorly controlled asthma for the fetus. In the evaluation of the safety of asthma medications during pregnancy, the literature review shows that questions persist, amongst others, on the safety of high inhaled corticosteroids (ICSs) doses and that there is a paucity of data on the safety of long-acting beta2-agonists (LABAs). A two components research program was developed to answers some of these questions. In the first component, a cohort of asthmatic women giving birth from 1998 to 2008 was constructed from the Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) et de MED-ÉCHO databases to assess the impact of the use of long-acting β2-agonists (LABAs) and the dose of inhaled corticosteroids (ICSs) during pregnancy on the prevalence of low birth weight (LBW), preterm birth (PB), and small for gestational age (SGA). The cohort included 7,376 pregnancies: 8.8% exposed to LABAs and 56.9% exposed to ICSs. LABA use was not found to be associated with increased prevalence of LBW (OR=0.81; 95%CI: 0.58–1.12), PB (OR=0.84; 95%CI: 0.61–1.15), or SGA (OR=0.92; 95%CI: 0.70–1.20). In the LABAs comparison (salmeterol compared to formoterol as reference), the most important difference was observed for PAG (OR=1.16, 95%CI: 0.67–2.02). For the ICSs, increasing doses were associated with a trend of increased LBW, PB, and SGA. The maximal observed OR was for a dose > 500 ug/day (fluticasone-equivalent) for LBW: (OR=1.57, 95%CI: 0.86–2.87). The comparison of the most frequently used ICSs (fluticasone compared to budesonide as reference) revealed non-statistically significant differences with a maximal difference observed for SGA (OR=1.10, 95%CI: 0.85–1.44). In the second component, a sub-cohort of asthmatic women with medical visits for asthma exacerbations was constructed to compare the treatment of exacerbations during and outside of pregnancy. The results show a reduced and delayed use of systemic corticosteroids for the treatment of asthma exacerbations in women when pregnant than when non-pregnant. The preventive treatment of asthma (ICSs and/or BALAs) could also be optimized. The results presented in this thesis support the safety of the use during pregnancy of LABAs and low to moderate doses of ICSs for the outcomes of LBW, PB and SGA and point to the need for additional data on the safety of high ICS doses. A comparable safety between studied ICSs (budesonide and fluticasone) and BALAs (formoterol and salmeterol) was also demonstrated. We also observed a reduced and delayed use of systemic corticosteroids for the treatment of asthma exacerbations in women when pregnant than when non-pregnant.