Expanded polyglutamine proteins are known to be the causative agents of a number of human neurodegenerative diseases but the molecular basis of their cytoxicity is still poorly understood. Polyglutamine tracts may impede the activity of the proteasome, and evidence from single cell imaging suggests that the sequestration of polyglutamine proteins into inclusion bodies can reduce the proteasomal burden and promote cell survival, at least in the short term. The presence of misfolded protein also leads to activation of stress kinases such as p38MAPK, which can be cytotoxic. The relationships of these systems are not well understood. We have used fluorescent reporter systems imaged in living cells, and stochastic computer modeling to explore the relationships of expanded polyglutamine proteins, p38MAPK activation, generation of reactive oxygen species (ROS), proteasome inhibition, and inclusion body formation. In cells expressing a polyglutamine protein, inclusion body formation was preceded by proteasome inhibition but cytotoxicity was greatly reduced by administration of a p38MAPK inhibitor. Computer simulations suggested that without the generation of ROS, the proteasome inhibition and activation of p38MAPK would have significantly reduced toxicity. Our data suggest a vicious cycle of stress kinase activation and proteasome inhibition that is ultimately lethal to cells. There was close agreement between experimental data and the predictions of a stochastic computer model, supporting a central role for proteasome inhibition and p38MAPK activation in inclusion body formation and ROS-mediated cell death.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 6 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Sveriges lantbruksuniv., 2009. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. med. dent. Zürich. / Literaturverz.

Orientador: Prof. Dr. Hélio Afonso Ghizoni Teive / Coorientadora: Profª. Drª. Ana Chrystina de Souza Crippa / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 28/07/2017 / Inclui referências : f. 61-67 / Resumo: A ataxia espinocerebelar tipo 2 (AEC2) fenotipicamente se manifesta por síndrome cerebelar progressiva, lentidão dos movimentos sacádicos, disfunção cognitiva, neuropatia periférica, distúrbios do movimento e distúrbios do sono. É causada por uma mutação caracterizada pela presença do trinocleotídeo citosina-adenina-guanina (CAG) polimórfico, repetido e expandido na região codificadora do gene ATXN2 (12q24.1). Os distúrbios do sono são frequentes nas doenças neurodegenerativas e relatados em vários tipos de AECs. Entretanto, há poucos dados na literatura a respeito do sono e dos parâmetros polissonográficos nos pacientes com AEC2. Os objetivos do estudo foram identificar as alterações e distúrbios no sono de pacientes com AEC2; com ênfase nos dados polissonográficos, comparando os achados às alterações clínicas e genéticas. Investigou-se o sono de 17 pacientes, 10 do gênero masculino e 7 do feminino (46,47 ± 11,41 anos), que faziam acompanhamento no ambulatório de ataxias do Grupo de Distúrbios de Movimento do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, com diagnóstico de AEC2 confirmado por teste genético, de março de 2015 a maio de 2016. Realizou-se uma avaliação padronizada com entrevista clínica, exame neurológico e graduação pela escala de avaliação de ataxia (SARA). Seguiu-se a aplicação do Questionário de Pittsburgh e a escala de Sonolência Diurna de Epworth. Os dados polissonográficos dos pacientes com AEC2 foram comparados com os achados de 17 controles saudáveis. O índice de apneiahipopneia obstrutiva (IAH) do sono esteve elevado em 14 (82,35%) pacientes, aumento do índice de despertares breves em 13 (76,47%). Doze apresentaram redução na proporção do sono REM (70,58%), ausência da densidade de REM (DREM) em 13 (76,47%) e redução de DREM em 4 (23,52%). Na análise comparativa com o grupo controle encontrou-se diferença significativa na eficiência do sono (P = 0,03), latência para o sono (P < 0,001), índice de despertares breves (P = 0,02), proporção de sono REM (P < 0,001) e DREM (P < 0,001). Houve correlação entres os registros polissonográficos dos pacientes mais graves de acordo com a escala SARA e a diminuição da DREM (r = -0,6; P = < 0,001); com maior tempo de evolução da doença e a redução da DREM (r = -0,52; P = 0,03) e comprometimento da ES (r = -0,55; P = 0,02). Não se encontrou paralelismo com o número de repetições de CAG. Conclui-se que a síndrome da apneia obstrutiva do sono é um distúrbio comum, os exames polissonográficos revelaram alterações importantes principalmente no sono REM, a DREM apresentou uma correlação com a evolução temporal e clínica da AEC2. Palavras-chave: Ataxia; Sono REM; Densidade do sono REM, Distúrbios do sono. / Abstract: Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is phenotypically manifested by a combination of progressive cerebellar syndrome, sluggish saccadic movements, cognitive dysfunction, peripheral neuropathy, other variable movement disorders, and sleep disorders. It is caused by a mutation in the coding region of the ATXN2 gene (12q24.1) with an abnormally repeated polymorphic cytosine adenine-guanine (CAG) trinucleotide. Sleep disturbances are rather common in neurodegenerative diseases and have been reported in several types of SCAs. However, there is limited data in the literature regarding sleep and polysomnographic parameters in patients with SAC2. The objectives of this study were to identify the disturbances in sleep of patients with SCA2, with emphasis on polysomnographic abnormalities and to compare them with both clinical and genetic findings. Sleep was investigated in 17 patients (10 males and 7 females; age 46.47 ± 11.41), who were followed up in the Ataxia outpatient clinic of the Movement Disorders Group of the Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná, who had a genetically confirmed diagnosis of SCA2 from March 2015 to May 2016. All patients were evaluated according to a standardized assessment, which included a standardized clinical interview, neurological examination and evaluation of impairment according to the validated Brazilian version of the ataxia assessment scale (SARA), as well as evaluation of daytime sleepiness according to the Pittsburgh Questionnaire and the Epworth Daytime Sleepiness Scale. Furthermore, the polysomnographic findings of SCA2 patients were compared with those of 17 healthy controls. The obstructive apnea-hypopnea index (AHI) of sleep was elevated in 14 (82.35%) patients, and there was also an increase in the index of brief awakenings in 13 (76.47%). Twelve subjects had a reduction in the proportion of REM sleep (70.58%), there was absence of REM density (DREM) in 13 (76.47%) and reduction in DREM in 4 (23.52%). In the comparative analysis with the control group, there was a significant difference in sleep efficiency (SE) (P = 0.03), sleep latency (P <0.001), arousal index (P = 0.02), proportion of REM sleep (P <0.001) and DREM (P <0.001). There was an indirect correlation between the polysomnographic records of those patients who were more severely compromised according to the SARA scale and the DREM decrease (r = -0.6; P = <0.001), and alteration of SE (R = -0.52, P = 0.02); with a longer duration of disease progression correlating with a more pronounced reduction in the DREM (r = -0.52, P = 0.03). No parallel was found with the number of CAG repeats. We concluded that Obstructive Sleep Apnea is a common disorder, the polysomnographic examination revealed marked abnormalities, mainly during REM sleep, and there was a correlation between a decrease in DREM with both temporal and clinical evolutions of SCA2. Key-words: ataxia; REM sleep; REM density; Sleep; Sleep disorders.

Expansion of the CGG repeat region of the FMR1 gene from less than 45 repeats to between 55 and 200 repeats is known as the FMR1 premutation. Carriers of the FMR1 premutation may develop a neurodegenerative disease called fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS), which involves progressive symptoms of tremor, ataxia and cognitive decline. Evidence also suggests that premutation carriers experience other psychiatric difficulties throughout their lifespan. The present study aimed to investigate and delineate neurodegenerative and neurodevelopmental aspects of the premutation utilising primarily fMRI, clinical assessments and molecular measurements in 17 premutation carrier participants and 17 age-matched control participants, aged between 20 and 70 years. The functional imaging protocol included a motor task and an emotional processing task. A battery of clinical and neuropsychological tests outside of the scanner and blood-based measurements of FMR1 CGG repeat length, FMRP levels and FMR1 mRNA levels were also carried out. In the motor task, premutation carriers demonstrated significantly less cerebellar activation than controls during sequential versus random finger tapping (FWEcorr < 0.001). In addition, there was a significant age by group interaction in the hippocampus, inferior parietal cortex and temporal cortex originating from a more negative relationship between brain activation and age in the carrier group compared to the controls (FWEcorr < 0.001). Quantative real-time PCR analysis revealed that mean age-matched FMR1 mRNA levels display a trend towards being higher in carriers and clinical testing of motor skills additionally showed significantly worse tremor and co-ordination scores in non-FXTAS carriers. No significant associations were seen between these measurements and neuroimaging data. During the emotional processing task, carriers exhibited significantly lower activation compared to controls (FWEcorr < 0.001) at the bilateral superior parietal lobe, bilateral Brodmann Area (BA) 17 (V1), right intraparietal area and right BA18 (V2) when comparing high arousal and low arousal conditions. Group by age interaction analyses indicated no significant between group differences at a whole brain level. Clinical assessment revealed that carriers displayed significantly worse symptoms of obsessive-compulsiveness, anxiety, global severity of psychiatric symptoms, facial emotion recognition and autistic traits compared to controls and FMRP levels were comparable between groups. No significant associations were seen between these measurements and neuroimaging data. Here, we present for the first time functional imaging-based evidence for early movement-related neurodegeneration in Fragile X premutation carriers. These changes pre-exist the diagnosis of FXTAS and are greatest in older carriers suggesting that they may be indicative of FXTAS vulnerability. Additionally, we show significantly altered emotional processing at neuropsychological, clinical and functional neuroimaging levels in carriers compared to controls, which appear to display stability over age. Overall, we present new evidence in keeping with possible neurodegenerative and neurodevelopmental traits in FMR1 premutation carriers.

MAGALHÃES, G. M. Efeitos imediatos do “Biofeedback” e da eletroestimulação anorretal no tratamento da contração paradoxal da musculatura puborretal em mulheres com evacuação obstruída. 2013. 71 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-07-27T13:44:02Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_gmmagalhaes.pdf: 1141746 bytes, checksum: a3db37c95fce54fa04ee860f63749158 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-07-27T13:44:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_gmmagalhaes.pdf: 1141746 bytes, checksum: a3db37c95fce54fa04ee860f63749158 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-27T13:44:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_gmmagalhaes.pdf: 1141746 bytes, checksum: a3db37c95fce54fa04ee860f63749158 (MD5) Previous issue date: 2013-04-22 / This study was conducted to evaluate the effects of "biofeedback" and electrostimulation in reversing muscle contraction paradoxical puborectalis. The study involved 31 women from the Clinic of Coloproctology Walter Cantídio University Hospital, Federal University of Ceará and the Center for Gastroenterology and Coloproctology of Ceará, in the period August 2010 to July 2012, with 28 to 64 years of age, who met the Rome III criteria and presented, eletromanométrico examination, presence of contraction to maneuver defecation. Were randomized into three groups: group I conventional treatment of constipation, group II conventional treatment of constipation associated with "biofeedback", Group III conventional treatment of constipation associated with electrical stimulation. At baseline and after six weeks of treatment, we assessed the subjective and objective parameters of anorectal function by means of the scoring system for constipation Wexner scale to Bristol stool consistency, visual analog scale and anorectal electromanometry. All patients demonstrated improvement in bowel satisfaction, stool frequency, effort and feeling of incomplete evacuation, stool-type modifications and improvement in quality of life (p <0.05). On examination there was increased pressure eletromanométrico average voluntary contraction in group III (p = 0.043), decreased sensitivity threshold in group II (p = 0.025) and in group III (p = 0.012) and decreased rectal capacity maximum in group II (p = 0.005). Only 19.4% (n = 6) normalized dynamic defecation, and 80.6% (n = 25) expressed clinical improvement and not instrumental. The results confirmed that the "biofeedback" and electrostimulation are valuable treatment options and impact on quality of life of these patients. The "biofeedback" was more effective than electrical stimulation, which in turn is more effective than conventional treatment for constipation. Further randomized, controlled, long-term are needed to confirm the results. In the future, studies with the combination of therapeutic modalities may be a therapeutic option more sustainable and effective. / Esse estudo foi realizado com o objetivo de avaliar os efeitos do “biofeedback” e da eletroestimulação na reversão da contração paradoxal da musculatura puborretal. Foram avaliadas 31 mulheres provenientes do Ambulatório de Coloproctologia do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará e do Centro de Coloproctologia e Gastroenterologia do Ceará, no período agosto de 2010 a julho de 2012, com 28 a 64 anos de idade, que preenchiam os critérios de Roma III e apresentavam, ao exame eletromanométrico, presença de contração à manobra evacuatória. Foram randomizadas em três grupos: grupo I tratamento convencional da constipação, grupo II tratamento convencional da constipação associado ao “biofeedback”, grupo III tratamento convencional da constipação associado à eletroestimulação. No início e após seis semanas do tratamento, foram avaliados os parâmetros subjetivos e objetivos da função anorretal, por meio do sistema de pontuação para constipação de Wexner, escala de Bristol para consistência de fezes, escala analógica visual e eletromanometria anorretal. Todas as pacientes demonstraram melhora da satisfação intestinal, frequência evacuatória, esforço e sensação de evacuação incompleta, modificações do tipo de fezes e melhora da qualidade de vida (p<0,05). Ao exame eletromanométrico houve aumento da pressão média de contração voluntária no grupo III (p=0,043), diminuição do limiar de sensibilidade no grupo II (p=0,025) e no grupo III (p=0,012) e diminuição da capacidade retal máxima no grupo II (p=0,005). Somente 19,4% (n=6) normalizaram a dinâmica evacuatória, e 80,6% (n=25) expressaram melhora clínica e não instrumental. Os resultados confirmaram que o “biofeedback” e a eletroestimulação são opções terapêuticas valiosas e de impacto na qualidade de vida destes pacientes. O “biofeedback” foi mais eficaz do que a eletroestimulação, que é por sua vez mais eficaz do que tratamento convencional para constipação. Maiores estudos randomizados, controlados e em longo prazo são necessários para confirmar os resultados. No futuro, estudos com a associação das modalidades terapêuticas pode ser opção terapêutica mais duradoura e eficaz.

Introdução: A Ataxia Espinocerebelar tipo 3 (SCA3), também chamada de Doença de Machado - Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada pela expansão de uma sequência repetitiva CAG no gene ATXN3 localizado no cromossomo 14q32.1. Alelos normais contêm 12 a 43 repetições CAG; alelos causadores da doença contêm 51 ou mais repetições CAG (CAGexp). Existe uma forte correlação entre o tamanho da expansão e a gravidade da doença, e a antecipação é um fenômeno comum. Com idade de início média entre os 32 e os 40 anos, a SCA3/DMJ se apresenta com ataxia, disartria, disfagia com uma expressão clínica heterogênea e manifestações clínicas abrangendo mú ltiplos sistemas neurológicos como as vias piramidais e extrapiramidais, a sensibilidade e o neurônio motor inferior. O curso da SCA3/DMJ é invariavelmente progressivo, levando os pacientes à dependência funcional e ao retraimento social e não há tratamentos específicos para a condição. Estima-se que a sobrevida média após o início da doença seja de 21 anos. O inicio da doença na infância raramente foi relatado na literatura, e a progressão e característ icas da doença nesses casos não são conhecidas. Objetivo: caracterizar as manifestações clínicas e a progressão da doença em sujeitos portadores de SCA3/DMJ com idade de inicio da doença na infância. Métod os: casos com idade de início do primeiro sintoma igual ou anterior aos 12 anos (DMl-início-na-infância) foram identificados a partir do registro de casos diagnosticados com exame molecular e acompanhados no ambulatório de Neurogenética do Hospital ele Clínicas de Porto Alegre ele 2000 a 2014. Após consentimento, os pacientes foram entrevistados e examinados através das escalas cl ínicas SARA e NESSCA. As variáveis gênero, idade de início (ii), duração da doença (DD), as repetições CAG dos dois alelos, o gênero do genitor transmissor, a CAGexp do genitor e a antecipação foram obtidas e comparadas com os dados da coorte geral de casos da institu ição. Quando possível, essas comparações foram fe itas através de testes de qui-quadrado para variáveis categóricas, e de testes não paramétricas como Sperman e Mann-Whitney, para variáveis quantitativas. Doze meses após a primeira avaliação (baseline), as escalas NESSCA e SARA foram novamente aplicadas. As taxas de progressão da NESSCA e da SARA nesse intervalo foram medida através do teste modelo misto de coeficientes aleatórios sendo comparadas com as taxas obtidas em duas observações prospectivas prévias, realizadas em pacientes SCA3/DMJ com ii após os 12 anos: o estudo da história natural da SCA3/DMJ uti lizando a escala NESSCA (Jardim et ai, 2010) gerou o grupo Controle-I-IN, e o grupo placebo do e nsaio clín ico randomizado sobre o lítio (Saute et al,2014) gerou o grupo Controle-PL. Resultados: No período, 1317 pacientes (189 famílias) com SCA3/DMJ foram identificados na nossa instituição. Os 367 que fizeram o exame molecular fo ram analisados. Sua ii média ± dp (variação) foi de 34,1 ± 11 (5 a 59) anos. Oito pacientes de 6 fa mílias, todos heterozigotos para a CAGexp, foram identificados com DMI-início-na-infância (2,2% ). Sete dos oito DMJin ício-na-infância (87,5%) eram do sexo feminino (p = 0,057), a ii dos sintomas do grupo DMJ-início-na-infância variou entre 5 e 10 anos com mediana de 8 e intervalo inter-quartil 3 anos. A CAGexp variou de 80 a 91 repetições. A progressão da NESSCA foi de 0,8 pontos anuais em média no grupo Controle-PL e 2 pontos anuais em média no grupo DMJ-início-nainfância (p=O,OO L). A progressão da SARA foi de 0,6 pontos anuais em média no controle-PL e 2,3 pontos em média no grupo DMJ-início na infância (p=O,OOl). A escala NESSCA foi dividida em subescalas considerando sinais piramidais, extrapiramidais, ataxia, sinais de comprometimento periférico, disfagia, disartria e alterações oculomotoras. A progressão dessas subescalas foi comparada entre os dois grupos. Foi observado uma piora na progressão do grupo DMJ-início-na-infância nos sintomas extrapiramidais (p=0,006) e na disfagia (p=O,OOl). Conclusão: A DMI-início-na-infância está associada ao sexo feminino e apresenta uma velocidade de progressão maior do que os demais sujeitos com SCA3/MJD. / lntroduction: Spinocerebellar Ataxia 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph Disease (MJD), is an autosomal dominant neurodegenerative disorder, associated to a CAG repeated expansion at the ATXN3 gene coding region, located at chromosome 14q32.1. Normal alteies contain 12-43 CAG repeats; alleles causing disease contain 51 or more CAG repetitions (CAGexp). There is a strong correlation between the expansion size anel the severity of disease, and the anticipation is a common phenomenon. The average age of onset is 32 to 40 years old anel the SCA3/MJD presents with ataxia, dysarthria, dysphagia with a heterogcneous clinicai expression anel clinicai manifestations affect multiple neurological systems as pyramidal anel extrapyramidal pathways, sensitivity anel motor neuron lower. The course of SCA3/MJD is invariably progressive, leading patients to fu nctional dependency anel social withdrawal and there are no specific treatments for the condition. lt is estimated that the avcrage survival after elisease onset is 21 years. The onset of disease in childhood was rarely reported in the literature, anel the disease progression anel characteristics in patients under 12 years is not known. Objcctive: To characterize patients with heterozygous SCA3/MJD with age of onsct before 12 ycars old. Methods: cases with age of onset before 12 years old were ident ificcl from the registry of cases eliagnosecl molecularly anel accompanied in the Neurogcnctics Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) from 2000 to 2014. After consent, patients were interviewed anel examined with the cl inicai scales SARA anel NESSCA. The variables gender, age at onset (ao), clisease cluration (DD), CAG repeats of the two ali cies, transmitter parent gender, CAGexp of parent anel anticipation were obtained anel compareci with data of the general cohort of cases from institution. These comparisons were macle using chi-square tests for categorical variables anel non-parametric tests as Spearman anel Mann-Whitney test for quantitative variables. Twelve months after the first evaluation (baseline), the SARA and NESSCA scales were again applied. Progression rates of SARA and NESSCA in that range were measured using the mixed model of random coefficient test were compareci with the rates obtained in two previous prospective observations, made in SCA3 I MJD patients with ao after 12 years: the Natural His tory Study of SCA3/DMJ using NESSCA (Jardim et al, 2010) generaLed the Control-HN group and Lhe placebo group randomized clinicai trial of lithium (Saute et ai, 2014) generated Control-PL group. Results: During the period, 1317 patienLs (189 fami lies) with SCA3/MJD were identified at HCPA. The 367 patients who dicl the molecular examinaLion were analyzecl. Its average ao ± SD (range) was 34.1 ± 11 (5-59) years. Six families of eight patients, ali heterozygous for CAGexp were identified MJD-chilclhood-onset group (2.2% ). Seven of the eight MJDchildhood- onset group (87.5%) were female (p = 0.057), ao of the symptoms of MJDchildhood- onset group ranged between 5 and 10 years wiLh a median of 8 and interquartile range 3 years. The CAGexp ranged 80-91 repetitions. The ann ual progression of NESSCA was 0.8 poinLs on average in Lhe Control-PL group anel 2 points on average in MJDchildhood- onset group (p = 0.001). The progression of SARA was 0.6 points per year on average in the Controi-PL group anel 2.3 points in average MJD group in childhood-onset (p = 0.001). The scale NESSCA was divided in subscales considering pyramidal signs, extrapyramidal signs, ataxia, peripheral signs, dysphagia, dysarthria and oculomotor and compareci to progression in both groups. The progression of these subscales was compareci between the two groups.

Introdução: A Ataxia Espinocerebelar tipo 3 (SCA3), também chamada de Doença de Machado - Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada pela expansão de uma sequência repetitiva CAG no gene ATXN3 localizado no cromossomo 14q32.1. Alelos normais contêm 12 a 43 repetições CAG; alelos causadores da doença contêm 51 ou mais repetições CAG (CAGexp). Existe uma forte correlação entre o tamanho da expansão e a gravidade da doença, e a antecipação é um fenômeno comum. Com idade de início média entre os 32 e os 40 anos, a SCA3/DMJ se apresenta com ataxia, disartria, disfagia com uma expressão clínica heterogênea e manifestações clínicas abrangendo mú ltiplos sistemas neurológicos como as vias piramidais e extrapiramidais, a sensibilidade e o neurônio motor inferior. O curso da SCA3/DMJ é invariavelmente progressivo, levando os pacientes à dependência funcional e ao retraimento social e não há tratamentos específicos para a condição. Estima-se que a sobrevida média após o início da doença seja de 21 anos. O inicio da doença na infância raramente foi relatado na literatura, e a progressão e característ icas da doença nesses casos não são conhecidas. Objetivo: caracterizar as manifestações clínicas e a progressão da doença em sujeitos portadores de SCA3/DMJ com idade de inicio da doença na infância. Métod os: casos com idade de início do primeiro sintoma igual ou anterior aos 12 anos (DMl-início-na-infância) foram identificados a partir do registro de casos diagnosticados com exame molecular e acompanhados no ambulatório de Neurogenética do Hospital ele Clínicas de Porto Alegre ele 2000 a 2014. Após consentimento, os pacientes foram entrevistados e examinados através das escalas cl ínicas SARA e NESSCA. As variáveis gênero, idade de início (ii), duração da doença (DD), as repetições CAG dos dois alelos, o gênero do genitor transmissor, a CAGexp do genitor e a antecipação foram obtidas e comparadas com os dados da coorte geral de casos da institu ição. Quando possível, essas comparações foram fe itas através de testes de qui-quadrado para variáveis categóricas, e de testes não paramétricas como Sperman e Mann-Whitney, para variáveis quantitativas. Doze meses após a primeira avaliação (baseline), as escalas NESSCA e SARA foram novamente aplicadas. As taxas de progressão da NESSCA e da SARA nesse intervalo foram medida através do teste modelo misto de coeficientes aleatórios sendo comparadas com as taxas obtidas em duas observações prospectivas prévias, realizadas em pacientes SCA3/DMJ com ii após os 12 anos: o estudo da história natural da SCA3/DMJ uti lizando a escala NESSCA (Jardim et ai, 2010) gerou o grupo Controle-I-IN, e o grupo placebo do e nsaio clín ico randomizado sobre o lítio (Saute et al,2014) gerou o grupo Controle-PL. Resultados: No período, 1317 pacientes (189 famílias) com SCA3/DMJ foram identificados na nossa instituição. Os 367 que fizeram o exame molecular fo ram analisados. Sua ii média ± dp (variação) foi de 34,1 ± 11 (5 a 59) anos. Oito pacientes de 6 fa mílias, todos heterozigotos para a CAGexp, foram identificados com DMI-início-na-infância (2,2% ). Sete dos oito DMJin ício-na-infância (87,5%) eram do sexo feminino (p = 0,057), a ii dos sintomas do grupo DMJ-início-na-infância variou entre 5 e 10 anos com mediana de 8 e intervalo inter-quartil 3 anos. A CAGexp variou de 80 a 91 repetições. A progressão da NESSCA foi de 0,8 pontos anuais em média no grupo Controle-PL e 2 pontos anuais em média no grupo DMJ-início-nainfância (p=O,OO L). A progressão da SARA foi de 0,6 pontos anuais em média no controle-PL e 2,3 pontos em média no grupo DMJ-início na infância (p=O,OOl). A escala NESSCA foi dividida em subescalas considerando sinais piramidais, extrapiramidais, ataxia, sinais de comprometimento periférico, disfagia, disartria e alterações oculomotoras. A progressão dessas subescalas foi comparada entre os dois grupos. Foi observado uma piora na progressão do grupo DMJ-início-na-infância nos sintomas extrapiramidais (p=0,006) e na disfagia (p=O,OOl). Conclusão: A DMI-início-na-infância está associada ao sexo feminino e apresenta uma velocidade de progressão maior do que os demais sujeitos com SCA3/MJD. / lntroduction: Spinocerebellar Ataxia 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph Disease (MJD), is an autosomal dominant neurodegenerative disorder, associated to a CAG repeated expansion at the ATXN3 gene coding region, located at chromosome 14q32.1. Normal alteies contain 12-43 CAG repeats; alleles causing disease contain 51 or more CAG repetitions (CAGexp). There is a strong correlation between the expansion size anel the severity of disease, and the anticipation is a common phenomenon. The average age of onset is 32 to 40 years old anel the SCA3/MJD presents with ataxia, dysarthria, dysphagia with a heterogcneous clinicai expression anel clinicai manifestations affect multiple neurological systems as pyramidal anel extrapyramidal pathways, sensitivity anel motor neuron lower. The course of SCA3/MJD is invariably progressive, leading patients to fu nctional dependency anel social withdrawal and there are no specific treatments for the condition. lt is estimated that the avcrage survival after elisease onset is 21 years. The onset of disease in childhood was rarely reported in the literature, anel the disease progression anel characteristics in patients under 12 years is not known. Objcctive: To characterize patients with heterozygous SCA3/MJD with age of onsct before 12 ycars old. Methods: cases with age of onset before 12 years old were ident ificcl from the registry of cases eliagnosecl molecularly anel accompanied in the Neurogcnctics Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) from 2000 to 2014. After consent, patients were interviewed anel examined with the cl inicai scales SARA anel NESSCA. The variables gender, age at onset (ao), clisease cluration (DD), CAG repeats of the two ali cies, transmitter parent gender, CAGexp of parent anel anticipation were obtained anel compareci with data of the general cohort of cases from institution. These comparisons were macle using chi-square tests for categorical variables anel non-parametric tests as Spearman anel Mann-Whitney test for quantitative variables. Twelve months after the first evaluation (baseline), the SARA and NESSCA scales were again applied. Progression rates of SARA and NESSCA in that range were measured using the mixed model of random coefficient test were compareci with the rates obtained in two previous prospective observations, made in SCA3 I MJD patients with ao after 12 years: the Natural His tory Study of SCA3/DMJ using NESSCA (Jardim et al, 2010) generaLed the Control-HN group and Lhe placebo group randomized clinicai trial of lithium (Saute et ai, 2014) generated Control-PL group. Results: During the period, 1317 patienLs (189 fami lies) with SCA3/MJD were identified at HCPA. The 367 patients who dicl the molecular examinaLion were analyzecl. Its average ao ± SD (range) was 34.1 ± 11 (5-59) years. Six families of eight patients, ali heterozygous for CAGexp were identified MJD-chilclhood-onset group (2.2% ). Seven of the eight MJDchildhood- onset group (87.5%) were female (p = 0.057), ao of the symptoms of MJDchildhood- onset group ranged between 5 and 10 years wiLh a median of 8 and interquartile range 3 years. The CAGexp ranged 80-91 repetitions. The ann ual progression of NESSCA was 0.8 poinLs on average in Lhe Control-PL group anel 2 points on average in MJDchildhood- onset group (p = 0.001). The progression of SARA was 0.6 points per year on average in the Controi-PL group anel 2.3 points in average MJD group in childhood-onset (p = 0.001). The scale NESSCA was divided in subscales considering pyramidal signs, extrapyramidal signs, ataxia, peripheral signs, dysphagia, dysarthria and oculomotor and compareci to progression in both groups. The progression of these subscales was compareci between the two groups.

ARCA2 est une ataxie récessive qui se caractérise par une atrophie du cervelet et un léger déficit en coenzyme Q10. Des mutations dans le gène ADCK3 ont été récemment identifiées comme étant la cause d’ARCA2. ADCK3 code pour une kinase mitochondriale atypique, qui pourrait être impliquée dans la biosynthèse du coenzyme Q10. L’objectif de mon projet de thèse était d’élucider la physiopathologie d’ARCA2 en utilisant le modèle murin knockout pour Adck3. J’ai ainsi pu montrer que les souris Adck3-/- reproduisent de nombreux symptômes associés à ARCA2 et constituent un bon modèle pour étudier ARCA2. Au niveau du cervelet, les cellules de Purkinje sont spécifiquement touchées et présentent des anomalies morphologiques et fonctionnelles. Un léger défaut mitochondrial a été observé dans les muscles squelettiques des souris Adck3-/-. Enfin, une analyse transcriptomique de ces deux tissus a révélé des altérations de nombreuses voies, impliquant ADCK3 dans de nouveaux processus cellulaires. / ARCA2 is a form of recessive ataxia characterized by a slow progression of the ataxic phenotype, cerebellar atrophy and mild deficit in Coenzyme Q10. ARCA2 was recently found associated with mutations in the ADCK3 gene that encodes a putativemitochondrial kinase homologous to the yeast Coq8 and the bacterial UbiB proteins, which are required for Coenzyme Q biosynthesis. In order to elucidate the pathophysiology of ARCA2, a constitutive knockout mouse for Adck3 was generated.Adck3-/- mice reproduce many ARCA2 symptoms such as slow progression of the ataxic phenotype and mild Coenzyme Q deficit, suggesting that Adck3-/- mice are a good model to study ARCA2. Strikingly, a morphological and functional impairmentwas found in cerebellar Adck3-/- Purkinje cells, whereas a mild mitochondrial defect was observed in the skeletal muscle of Adck3-/- mice. Interestingly, transcriptomic analyses revealed alteration in a number of molecular pathways implicating ADCK3in novel cellular processes.