L’activité physique et l’entraînement sont adoptés comme traitements palliatifs dans le cas de plusieurs maladies neuromusculaires. D’autre part, certaines maladies, dont l’ataxie récessive spastique autosomique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), sont encore peu explorées. Le but de cette recherche est d’évaluer l’impact de l’entraînement sur la condition physique, le degré de spasticité et l’autonomie des personnes atteintes de l’ARSACS. Treize sujets âgés de 17 à 45 ans se sont portés volontaires. Ils ont suivi un programme d’entraînement de 8 semaines constitué d’exercices de musculation, d’entraînements de type aérobie ainsi que de différentes activités physiques et sportives. En comparant les résultats entre le début et la fin du projet, l’analyse révèle une amélioration significative pour 11 des 13 évaluations portant sur la condition physique et sur la capacité fonctionnelle. Une baisse de l’ataxie des membres supérieurs et une amélioration de la coordination ont aussi été constatées. / Physical activity and training are adopted as palliative treatment of several neuromuscular diseases. However, some diseases, including Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) are still insufficiently explored. The objective of this research is to evaluate the impact of training on physical fitness, functional capacity and the degree of spasticity in patients with ARSACS. Thirteen people aged from 17 to 45 years old volunteered. They followed an 8-week training program with physical activities, resistance training exercises and aerobic training. Comparing the results from the beginning to the end of the project, the analysis has shown a significant difference for 11 of the 13 assessments of physical fitness and functional capacity. A decline in upper limb ataxia and an improvement of the coordination was also noticed.

Conformément au « planar law » de la coordination intersegmentaire, lorsque les angles d’élévation de la cuisse, de la jambe et du pied sont tracés pour un cycle de marche, ils ont tendance à créer une boucle qui s’oriente sur un plan spatial en 3-dimensions (3D). Le principal objectif de cette thèse a été d'utiliser des techniques d'analyse relatives à cette loi pour mieux comprendre comment le système nerveux central (SNC) coordonne et met en œuvre les ajustements locomoteurs anticipatoires (ALAs) pour le franchissement d’obstacle dans les populations saines et pathologiques. L’étude 1 a examiné les points généraux pour les ALAs normaux et l’étude 2 a relié les amplitudes du mouvement segmentaire au travail mécanique effectué par les muscles fléchisseurs de la hanche et du genou. Les études 3 et 4 ont déterminé comment des déficiences respectives de l’ataxie cérébelleuse autosomique récessive de type 1 (ARCA-1) et d'un accident vasculaire cérébral (AVC) peuvent avoir une incidence sur le contrôle locomoteur. Chez les adultes sains, le déphasage entre les segments adjacents se sont révélés être corrélé à des caractéristiques du plan formé par les angles d’élévation du segment, et ces différences de phase ont changé systématiquement avec l'augmentation de la hauteur de l'obstacle. Il a été proposé que le SNC ajuste un patron locomoteur de base pour les contraintes environnementales par la manipulation des différentes phases de l’angle d'élévation entre les segments adjacents ainsi que par l'amplitude de l’angle d'élévation. L’étude de suivi a déterminé que lorsque les obstacles les plus hauts étaient franchis, les décalages de phase de la cuisse pour la jambe d’attaque, et pour la jambe de l’autre membre ont augmenté. Le travail effectué par les muscles de la hanche et du genou a influencé l’élévation de la cuisse différemment pour les membres d’attaques et suivants et il a été conclu que ces muscles n'ont pas de rôles spécifiques pour l’élévation et la progression du membre inférieur lors de l’ALA. Au lieu de cela, ces puissances musculaires peuvent résulter du contrôle dynamique des angles d’élévation. Lorsque l'on observe la coordination chez les participants avec ARCA-1 et AVC les trajectoires des angles d'élévation du membre inférieur ont continué à s’orienter sur un plan spatial en 3D. Chez les participants avec ARCA-1, une plus grande différence de phase entre les segments de la cuisse et la jambe a suggéré d'être un mécanisme de contrôle lorsque ce groupe augmente volontairement le dégagement des orteils pour enjamber des obstacles. Chez les participants avec un précédent d’AVC, cette différence de phase a été plus grande dans le membre non parétique, ce qui a été interprété comme nécessaire pour élever le membre en compensation pour le mauvais appui du membre parétique. Les résultats de cette thèse suggèrent des mécanismes de contrôle d’élévation segmentaire pour la mise en œuvre d’ALAs et mettent en évidence les mécanismes de compensation volontaire d’un tel contrôle dans des populations pathologiques. / According to the planar law of intersegmental coordination, when elevation angles of the thigh, shank, and foot are plotted for a gait cycle, they tend to create a loop which orients on a plane in 3-dimensional space. The main goal of this thesis was to use analysis techniques related to this law to gain a better understanding of how the central nervous system coordinates and implements anticipatory locomotor adjustments (ALAs) for stepping over obstacles in healthy and pathological populations. Study 1 examined general issues of normal ALAs, while study 2 related the timing and amplitude of segment motion with mechanical work by hip and knee flexor muscles. Studies 3 and 4, determined how impairments such as autosomal recessive cerebellar ataxia type-1 (ARCA-1) and a previous stroke respectively affect locomotor control. In healthy adults, phasing differences between adjacent segments were shown to be correlated to characteristics of the plane formed by the segment elevation angles and these phase differences changed systematically with increasing obstacle height. It was proposed that the CNS adjusts a basic locomotor pattern for environmental constraints by manipulating elevation angle phase differences between adjacent segments as well as elevation angle amplitudes. The follow-up study determined that as higher obstacles were cleared, leading limb thigh phase lead and trailing limb shank phase lag increased. The work done by the hip and knee flexor muscles influenced thigh elevation differently in the leading and trailing limbs and it was concluded that these muscles do not have simple specific roles in elevating and progressing the lower limb during locomotion. Instead, these muscle powers may result from elevation angle waveform control dynamics. When observing coordination in the ARCA-1 and stroke participants, plotted segmental elevation angle trajectories continued to covary on a plane. In the ARCA-1 participants, a larger phase difference between the thigh and shank segments was suggested to be a voluntary control mechanism to increase toe clearance over obstacles. In participants with a previous stroke, this phase difference was greater in the non-paretic limb which was interpreted as being necessary to elevate this limb in compensation for poor support by the paretic limb. The results of this thesis suggest mechanisms of segment elevation control to implement ALAs and highlights voluntary compensatory mechanisms in such control in pathological populations.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et l'ataxie récessive spastique autosomique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) sont deux maladies neurodégénératives incurables. La SLA, le plus souvent d'apparition tardive, se caractérise par la dégénérescence des neurones moteurs (NM) supérieurs et inférieurs, ainsi que par une atrophie musculaire. En plus des causes sporadiques, de nombreuses mutations génétiques, dont la mutation G93A dans le gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), ont été identifiées comme causes de la maladie. Le processus de dégénérescence des NM est dit non-autonome et fait intervenir des cellules non-neuronales à l'image des astrocytes, microglies ou oligodendrocytes. Cependant, l'implication des cellules de Schwann (CS) dans la pathogenèse demeure encore floue. À l'inverse de la SLA, l'ARSACS apparait au cours de l'enfance et est caractérisée par une dégénérescence des cellules neuronales du cervelet, une atteinte pyramidale ainsi que par une atteinte neuropathique. Des mutations dans le gène SACS, sacsin molecular chaperone, ont été identifiées responsables de la maladie. La fonction de la protéine sacsine, encodée par le gène SACS et très fréquemment retrouvée dans les cellules de Purkinje ou les neurones corticospinaux, n'a pas totalement été élucidée. Cependant, seuls des tissus post-mortem, des modèles animaux, et des cellules normales sont disponibles pour l'étude de cette pathologie. Tout d'abord, un modèle 3D in vitro récapitulant la SLA a été développé. Ce modèle tri-compartimenté, ayant pour base une éponge de collagène/chitosan, comprenait des astrocytes, microglies, fibroblastes d'épineurium, NM et CS, extraites de souris SLA comportant la mutation d'intérêt (SOD1ᴳ⁹³ᴬ) ou de souris sauvage (SOD1ᵂᵀ) dépendamment du modèle souhaité, ainsi que des cellules musculaires. Nous avons montré que les NM SOD1ᴳ⁹³ᴬ ou SOD1ᵂᵀ étaient capables de migrer respectivement dans les modèles 3D SLA ou sain, et que les CS impactaient la migration neuronale puisque les CS SOD1ᵂᵀ étaient capables d'induire une augmentation du nombre de neurites dans le modèle sain, contrairement aux CS SOD1ᴳ⁹³ᴬ dans le modèle SLA. Par la suite, en vue d'une utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) pour l'étude de l'ARSACS, nous avons élaboré un protocole de différenciation d'iPSC en CS; et nous avons montré que malgré l'absence de sérum, il permettait l'obtention de CS myélinisantes. Enfin, en vue de générer le premier modèle in vitro 3D modélisant l'ARSACS, nous avons différencié des iPSC dérivées de patients ARSACS en NM et cellules de Purkinje et montré qu'elles exprimaient des marqueurs caractéristiques de ces cellules. Par ailleurs, la culture des NM et cellules de Purkinje ARSACS dans le modèle en éponge a permis de montrer que ces cellules mimaient des aspects physiopathologiques retrouvés dans la maladie comme une agrégation des neurofilaments dans les dendrites ou corps cellulaires des NM et des cellules de Purkinje, ainsi qu'une diminution des niveaux de protéines sacsine et Drp1, Dynamin related Protein 1 dans les cellules de Purkinje. Le modèle 3D en éponge réalisé par génie tissulaire nous a permis d'étudier deux maladies distinctes, et serait tout à fait adaptable à l'étude de diverses mutations touchant d'autres gènes impliqués dans la SLA par exemple. L'utilisation d'iPSC en combinaison avec ce modèle facilement modifiable pourrait apporter une approche prometteuse dans l'étude d'autres maladies neurodégénératives dont les mécanismes physiopathologiques demeurent inconnus. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) are two incurable neurodegenerative diseases. ALS, usually with a late-onset, is characterized by upper and lower motor neuron (MN) degeneration, as well as by muscle atrophy. Besides sporadic causes, numerous genetic mutations, including the G93A mutation in the superoxide dismutase 1 (SOD1) gene, have been identified as causes of the disease. MN degeneration is considered to be a non-autonomous process and involves non-neuronal cells such as astrocytes, microglia, or oligodendrocytes. Nevertheless, the involvement of Schwann cells (SCs) in the pathogenesis remains unclear. In contrast to ALS, ARSACS appears during childhood and is characterized by degeneration of cerebellar neuronal cells, and pyramidal and neuropathic involvement. Mutations in the sacsin molecular chaperone (SACS) gene, have been identified as responsible for the disease. The function of the sacsin protein, encoded by the SACS gene and frequently found in Purkinje cells or corticospinal neurons, has not been fully elucidated. However, only post-mortem tissues, animal models, and normal cells are available to study this pathology. First, a 3D in vitro model recapitulating ALS has been developed. This tri-compartmented model, based on a collagen/chitosan sponge, included astrocytes, microglia, epineurium fibroblasts, MNs, and SCs, extracted from ALS mice with the mutation of interest (SOD1ᴳ⁹³ᴬ) or from wild type mice (SOD1ᵂᵀ) depending on the desired model, as well as muscle cells. We showed that SOD1ᴳ⁹³ᴬ or SOD1ᵂᵀ MNs were able to migrate in the ALS or healthy 3D models, respectively, and that the SCs impacted neuronal migration since SOD1ᵂᵀ SCs were able to induce an increase in the number of neurites in the healthy model, unlike SOD1ᴳ⁹³ᴬ SCs in the ALS model. Subsequently, in order to use induced pluripotent stem cells (iPSC) for the study of ARSACS, we developed a protocol for the differentiation of iPSC into SCs; and we showed that despite the absence of serum, it allowed the generation of myelinating SCs. Finally, to generate the first in vitro 3D model of ARSACS, we differentiated iPSC derived from ARSACS patients into MNs and Purkinje cells and showed that they expressed characteristic markers of these cell types. Moreover, the culture of ARSACS MNs and Purkinje cells in the sponge model allowed us to show that these cells mimicked physiopathological aspects found in the disease such as an aggregation of neurofilaments in the dendrites or cell bodies of the MNs and Purkinje cells, as well as a decrease in the levels of sacsin and Drp1 (dynamin related protein 1) proteins in the Purkinje cells. The 3D tissue-engineered sponge model allowed the study of two distinct diseases and would be highly adaptable to the investigation of various mutations affecting other genes involved in ALS for example. The use of iPSC in combination with this flexible model could provide a promising approach to the study of other neurodegenerative diseases whose pathophysiological mechanisms remain unknown.

Thèse (M.Ps.)--Université du Québec, 2002. / Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Au cours des dernières années, la génétique a subi une progression phénoménale suite au développement de nouvelles technologies de séquençage. En effet, le séquençage de l’exome entier chez des familles a permis l’identification de nouveaux gènes impliqués pour plusieurs maladies. La neurologie a d’ailleurs bénéficié de ces avancées et plusieurs gènes ont été mis en évidence comme causatifs pour différents désordres neurologiques. Dans ce travail il sera question de deux désordres du mouvement pour lequel nous avons utilisés des technologies de séquençage traditionnelles, en l’occurrence le séquençage par Sanger, ainsi que de nouvelles technologies pour le séquençage de l’exome entier afin d’identifier de nouveaux gènes causatifs. Le premier désordre du mouvement qui sera décrit est l’ataxie, où ne seront abordées que les ataxies de cause génétiques, à transmission récessive. Le premier chapitre relatera les nouvelles mutations qui ont été trouvées chez des canadiens-français souffrant de l’ataxie de Beauce. Il sera aussi question de nouvelles mutations retrouvées dans deux autres populations, confirmant l’implication du gène SYNE1 dans les cas d’ataxie cérébelleuse à travers le monde. Le second chapitre fera la démonstration qu’il est souhaitable d’utiliser le séquençage de l’exome entier dans le but de poser un diagnostic clinique. En effet, il a été possible de trouver la cause génétique d’une famille comportant deux membres atteints d’atrophie congénitale du cervelet, où le symptôme prédominant est l’ataxie. Le séquençage de l’exome a permis la mise en évidence de mutations dans le gène PMM2, déjà connues pour cause le syndrome des glycoprotéines déficientes en hydrates de carbone. Dans un second temps, il sera question d’un autre désordre du mouvement la paraplégie spastique familiale (PSF). Le chapitre 3 relatera les mutations trouvées dans le gène CYP7B1 dans notre cohorte de patients PSF. / Over the past years, genetics has undergone a phenomenal growth due to the development of new sequencing technologies. Indeed, whole exome sequencing in families led to the identification of new genes involved in many diseases. Neurosciences were also able to benefit from these discoveries, where several new genes have been identified in several neurological diseases. This thesis will covered two different movement disorders for which we have used traditional sequencing technology, in this case by Sanger sequencing, combined with whole exome sequencing for new gene discovery. The first movement disorder that is described is ataxia, which will be focused on autosomal recessive mode of inheritance. The first chapter will relate the new mutations found in French-Canadian with ataxia of Beauce. We will also discuss new mutations found in two other populations, confirming the involvement of the gene SYNE1 in worldwide cases of cerebellar ataxia. The second chapter will demonstrate that it is desirable to use whole exome sequencing in order to make a clinical diagnosis. Indeed, it has been possible to find the genetic cause for a family with two members with congenital cerebellar atrophy, which the predominant symptom is ataxia. Exome sequencing allowed the identification of mutations in the PMM2 gene, already known to cause a syndrome leading to glycosylation deficit of glycoprotein. For the second part, we will cover another movement disorder call hereditary spastic paraplegia (HSP). Chapter 3 relates the mutations found in the CYP7B1 gene in our cohort of HSP patients.

Les ataxies autosomiques récessives sont un groupe de troubles neurologiques hétérogènes caractérisés par une incoordination brute des mouvements musculaires impliquant le dysfonctionnement nerveux du cervelet qui coordonne le mouvement. Plusieurs formes héréditaires ont été décrites dont la plus connue : l’ataxie de Friedriech. Dans cette thèse nous rapportons l'identification et la caractérisation d’une nouvelle forme dans la population québécoise. L’ataxie récessive spastique avec leucoencéphalopathie (ARSAL; aussi connue comme l’ataxie autosomique récessive spastique de type 3 (SPAX3); OMIM 611390) est la deuxième ataxie spastique décrite dans la population canadienne française. En effet, près de 50 % de nos cas sont originaires de la région de Portneuf. En 2006, nous avons décrit les caractéristiques cliniques de cette nouvelle forme d’ataxie. Un premier criblage du génome entier, constitué de plus de 500 marqueurs microsatellites, a permis la localisation du locus sur le chromosome 2q33-34. Suite au séquençage de plus de 37 gènes candidats et afin de rétrécir cet intervalle candidat, nous avons utilisé une micro-puce d’ADN constituée de marqueurs SNP «single nucleotide polymorphism» et nous avons identifié un deuxième intervalle candidat de 0.658Mb au locus 2q33 dans lequel se trouvent moins de 9 gènes. L’identification et la caractérisation de ces mutations a nécessité l’utilisation de diverses technologies de pointe. Trois mutations (une délétion et deux réarrangements complexes) dans le gène mitochondrial tRNA-synthetase (MARS2) ont été identifiées dans notre cohorte. Nous émettons l’hypothèse que la nature des mutations complexes est responsable d’un dérèglement de la transcription du gène, ce qui a un impact néfaste sur la fonction mitochondriale et le tissu neuronal. / Autosomal Recessive Ataxias are a group of heterogeneous neurological disorders consisting of gross incoordination of muscle movements implying dysfunction of parts of the nervous system that coordinate movement such as the cerebellum. Several hereditary forms exist for these patterns of neurological dysfunction. In this thesis we reported the identification and characterization of a new form in the French-Canadian population. Autosomal Recessive Spastic Ataxia with frequent Leukoencephalopathy (ARSAL; also referred to as Autosomal Recessive Spastic Ataxia type 3 (SPAX3); OMIM 611390) is the second recessive spastic ataxia originally described in the French-Canadian population. Furthermore, close to 50% of our cases share a Portneuf region origin. In 2006 we described the cardinal features of this new form of ataxia. A first genome wide scan was performed on three informative families with microsatellite (single tandem repeat) markers and a parametric linkage analysis. This allowed us to identify a candidate interval on chromosome 2q33-34. Sequencing of more than 37 genes did not uncover the putative mutation. In order to refine this candidate interval, we have a second genome scan using single nucleotide polymorphism SNP markers and we have identified a smaller candidate interval of 0.658 Mb in which there are nine genes. The use of a multimodal approach was required to uncover and characterize the three mutations (one deletion and two complex rearrangements) in the mitochondrial met-tRNA synthetase gene (MARS2). We suggest that complex rearrangement of the 5’ region of the gene has a great impact on the gene transcription regulation, which affect its mitochondrial function and impair the neuronal tissue.

INTRODUCTION This graduation theses considers with the influence of rehabilitation by electrotactile stimulation of the tongue on stability of stance and gait in patients with degenerative cerebellar ataxia. Electrotactile stimulation of the tongue is an innovative method based on biofeedback principle, which uses additive sensory information about the position of the head to train the postural stability METHOD We used this method in six patients (four men and two women) with this disease. Patients went through intensive twelve-day therapy. The duration of the lessons was 30 minutes twice a day. We examined postural stability of the patients by using clinical evaluations (Balance Evaluation Systems Test, Dynamic Gait Index), posturography (modified Clinical Test of Sensory Interaction for Balance) and questionnaires (Activities -specific Balance Confidence, Dizziness Handicap Inventory) before and after the therapy. RESULTS The patients showed significant improvement in both clinical tests after the therapy. The results of posturography measurement are not so definite - the significant improvement was achieved only in some measured parameters. Both questionnaires did not show significant improvement. CONCLUSION The results of this study show, that electrotactile stimulation tongue could have a...

We followed the immediate effect of sensorimotor training on postural stability in patients with spinocerebellar ataxia (SCA). We have tried to explain the possible mechanisms of adaptation to change COP, motor learning and neuroplasticity in the field of neurodegenerative changes in the cerebellum. Research Methods: A total of 10 patients with spinocerebellar ataxia (6 men, 4 women) aged 34-71 years, with an average disease duration of 11.6 years participated in the measurement of postural stability. First, we measured the patients with SCA before and after a 15-minute sensorimotor-training exercise, then this group underwent another day of the same measurement without sensorimotor training. As a second control group of 10 healthy subjects served a similar age, who also underwent sensorimotor training. Then we compared the results of posturographic measurement. Results: In the group of SCA patients, sensorimotor training was found significantly lower values in the monitored parameters LENGTH (t stat = 3,537731 > t krit = 2,262157), VELOCITY (t stat = 3,537731 > t krit = 2,262157) and energy to sustain COP (t stat = 2,715085 > t krit = 2,262157), measured on a foam pad with eyes closed. Measurement without making sensorimotor training produced no significant improvement in the results of monitored...

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie mitochondriale caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse, une cardiomyopathie et du diabète, pour laquelle il n’existe pas de traitement. L’AF résulte de niveaux réduits de frataxine (FXN), une protéine mitochondriale impliquée dans la biosynthèse des centres Fe-S. La neurophysiopathologie précise de la maladie n’est pas identifiée et malgré d’intenses progrès ces dernières années, il n’existait pas de bon modèle pour développer des approches thérapeutiques visant à stopper ou réverser l’atteinte sensitive de l’AF. Nous avons donc généré un nouveau modèle murin qui récapitule l’ataxie sensitive et la neuropathie associée au déficit en FXN. Plusieurs mécanismes moléculaires affectés en absence de FXN dans les neurones proprioceptifs, primairement affectés dans l’AF, ont été identifiés. Nous avons également démontré l’efficacité d’une approche de thérapie génique, basée sur l’utilisation de vecteur adéno-associés (AAV) exprimant la FXN humaine, pour réverser la neuropathie, établissant la preuve de concept du potentiel d’une telle approche pour l’atteinte sensitive de l’AF. / Friedreich ataxia (FA) is a rare mitochondrial disease characterized by sensory and spinocerebellar ataxia, hypertrophic cardiomyopathy, and diabetes, for which there is no treatment. FA is caused by reduced levels of frataxin (FXN), an essential mitochondrial protein involved in the biosynthesis of Fe-S clusters. To date, FA precise neuropathophysiology is not identified and despite significant progresses in recent the years, there was no good model to develop therapeutic approaches in order to stop or reverse the sensory ataxia associated to the FA. Thus, we have generated a new neuronal mouse model that recapitulates the sensory ataxia and the neuropathy associated to FXN deficiency. Several molecular mechanisms dysregulated in the absence of FXN in the proprioceptive neurons, primarily affected in FA, were identified. Furthermore, we have demonstrated the efficacy of a gene therapy (GT) approach, based on the delivery of adeno-associated vectors (AAV) expressing the human FXN, to reverse the sensitive neuropathy, thus establishing the preclinical proof of concept for the potential of GT in treating FA sensitive neuropathy.

Les maladies par expansion de polyglutamines sont des maladies neurodégénératives dues à l’expansion du trinucléotide cytosine-adénine-guanine (CAG) dans les gènes correspondants codant pour une expansion d’homopolymère de glutamine dans les protéines mutées. Ce projet concerne les formes les plus courantes qui sont la maladie de Huntington (MH) et les ataxies spinocérébelleuses (SCA) types 1, 2, 3 et 7. Ce sont des maladies autosomiques dominantes, responsables de troubles graves de la motricité partageant des voies physiopathologiques communes, avec un effet notable sur la dysfonction métabolique. La disponibilité des tests génétiques et le fait que la plupart du temps la maladie débute à l’âge adulte offre la possibilité d’une intervention thérapeutique avant l’apparition de symptômes. Toutefois, les échelles cliniques ne sont pas assez sensibles et ne peuvent effectivement être utilisés pour évaluer les personnes au stade présymptomatique de la maladie. Les techniques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de spectroscopie (SRM) sont des approches non invasives qui permettent de recueillir des informations pertinentes et sensibles. Ainsi, dans ce travail, nous présentons une combinaison de différentes techniques d’IRM et SRM afin d’identifier de robustes biomarqueurs de la MH et des SCA. Nous présentons aussi des approches thérapeutiques prometteuses dans la MH. De la même manière, nous voulons démontrer que des biomarqueurs d’imagerie sont plus sensibles que des échelles cliniques. Pour conclure, nous combinons des données multimodales – volumétrie, SRM, métabolomique et lipidomique – à partir de SCA dans un modèle qui explique mieux la pathologie. / Mutations in different gene loci that lead to the encoding of the unstable and expanded glutamine-encoding cytosine-adenine-guanine (CAG) repeats results in the group of diseases known as the polyglutamine diseases. This project focuses on the most common forms which are Huntington disease (HD) and spinocerebellar ataxia (SCA) types 1, 2, 3 and 7. These are autosomal dominant diseases responsible for severe movement disorders and are thought to share common pathophysiological pathways with a major emphasis on metabolic dysfunction. The availability of genetic testing and their predominantly adult onset opens a window for therapeutic intervention before symptoms onset. However, current clinical scales are not sensitive and cannot effectively be used to evaluate individuals at the presymptomatic stage of the diseases. This prompts the need for biomarkers that are sensitive to macroscopic and microscopic changes that may occur prior to disease onset. Magnetic resonance imaging (MRI) and spectroscopy (MRS) techniques present non-invasive approaches to extract pertinent information that otherwise would not be possible with clinical scales. In this work therefore, we present a combination of different MRI and MRS techniques to identify robust biomarkers in HD and SCA. We also present therapeutic approaches that hold promise in HD. Likewise, we show that imaging biomarkers have higher effect sizes than clinical scales. Finally, we combine multimodal data – volumetry, MRS, metabolomics and lipidomic – from SCA into a model that best explains the pathology.