Preocupados com aspectos ambientais relacionados com a recuperação de solventes e, também, com os riscos envolvidos em experimentos trivialmente executados em disciplinas de Química Orgânica Experimental, utilizamos critérios numéricos para avaliá-los e determinar a viabilidade de se adotarem práticas alternativas, em ambas as frentes. Neste contexto, comparamos, do ponto de vista ambiental, a viabilidade de recuperação de alguns solventes, por destilação, no Setor de Tratamento de Resíduos e Solventes (STRES), com a incineração completa dos mesmos materiais, em incinerador industrial. Para isto, procedemos à separação, por destilação, dos componentes de algumas misturas de solventes. Após determinação das composições dos destilados, por cromatografia em fase gasosa, inserimos os dados obtidos no software ECOSOLVENT para comparamos os impactos ambientais (considerando o EI99 como indicador da Avaliação do Ciclo de Vida) destas destilações com os das incinerações das misturas brutas. Para a maior parte dos casos, foi constatado um menor impacto ambiental para os processos de destilação, justificando-se a continuidade dos trabalhos do STRES. Quanto aos experimentos de Química Orgânica Experimental, combinamos a pontuação de riscos sugerida pela National Fire Protection Association-USA, com o critério de Economia Atômica, tanto para os processos tradicionais como para as modificações sugeridas. Estas últimas levaram, numericamente, a riscos menores, sem alteração das Economias Atômicas. / Concerned with environmental issues related to the recovery of solvents and also to the risks involved in trivial Experimental Organic Chemistry practices, we used numerical criteria to evaluate the feasibility of adopting alternative practices on both fronts. In this context, we compared, from the environmental point of view, the recovery feasibility of some solvents, by distillation, at the Setor de Tratamento de Resíduos e Solventes (STRES), with their complete incineration in an industrial incinerator. Therefore, we proceed to the separation, by distillation, of the components of some mixtures of solvents. After determining the composition of the distillates, by gas chromatography, we input the obtained data into the ECOSOLVENT software in order to compare the environmental impacts (considering the EI99 indicator for the Life Cycle Assessment calculations), arising from these distillations, with those from direct incineration of the crude mixtures of solvents. For most cases, distillation impacts were found to be smaller than those for incineration, thus justifiyng the existence of STRES. As for the Experimental Organic Chemistry practices, we cobined the American National Fire Protection Association`s risks score with the Atom Economy concept for the current, and for some suggested modified procedures. These latter ones led to numerical smaller risks without changing the Atomic Economies.

Preocupados com aspectos ambientais relacionados com a recuperação de solventes e, também, com os riscos envolvidos em experimentos trivialmente executados em disciplinas de Química Orgânica Experimental, utilizamos critérios numéricos para avaliá-los e determinar a viabilidade de se adotarem práticas alternativas, em ambas as frentes. Neste contexto, comparamos, do ponto de vista ambiental, a viabilidade de recuperação de alguns solventes, por destilação, no Setor de Tratamento de Resíduos e Solventes (STRES), com a incineração completa dos mesmos materiais, em incinerador industrial. Para isto, procedemos à separação, por destilação, dos componentes de algumas misturas de solventes. Após determinação das composições dos destilados, por cromatografia em fase gasosa, inserimos os dados obtidos no software ECOSOLVENT para comparamos os impactos ambientais (considerando o EI99 como indicador da Avaliação do Ciclo de Vida) destas destilações com os das incinerações das misturas brutas. Para a maior parte dos casos, foi constatado um menor impacto ambiental para os processos de destilação, justificando-se a continuidade dos trabalhos do STRES. Quanto aos experimentos de Química Orgânica Experimental, combinamos a pontuação de riscos sugerida pela National Fire Protection Association-USA, com o critério de Economia Atômica, tanto para os processos tradicionais como para as modificações sugeridas. Estas últimas levaram, numericamente, a riscos menores, sem alteração das Economias Atômicas. / Concerned with environmental issues related to the recovery of solvents and also to the risks involved in trivial Experimental Organic Chemistry practices, we used numerical criteria to evaluate the feasibility of adopting alternative practices on both fronts. In this context, we compared, from the environmental point of view, the recovery feasibility of some solvents, by distillation, at the Setor de Tratamento de Resíduos e Solventes (STRES), with their complete incineration in an industrial incinerator. Therefore, we proceed to the separation, by distillation, of the components of some mixtures of solvents. After determining the composition of the distillates, by gas chromatography, we input the obtained data into the ECOSOLVENT software in order to compare the environmental impacts (considering the EI99 indicator for the Life Cycle Assessment calculations), arising from these distillations, with those from direct incineration of the crude mixtures of solvents. For most cases, distillation impacts were found to be smaller than those for incineration, thus justifiyng the existence of STRES. As for the Experimental Organic Chemistry practices, we cobined the American National Fire Protection Association`s risks score with the Atom Economy concept for the current, and for some suggested modified procedures. These latter ones led to numerical smaller risks without changing the Atomic Economies.

Durant ma thèse, j'ai recherché les conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour la construction de bi(hétéro)aryles tolérant des groupement fonctionnels réactifs tels que des silyles, des alcènes, des esters ou encore des amides. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse. D'abord, nous avons observé que les thiophènes substitués par des silyles en C2 peuvent être arylés avec des bromures d'aryle sans désilylation en présence du précatalyseur Pd(OAc)2/dppb. Les produits de couplage sont obtenus avec de bons rendements et avec inhibition de la réaction de désilylation. Ensuite, nous avons démontré que le système Pd(OAc)2/KOAc sans ligand phosphine, favorise l'arylation directe des hétéroaromatiques et inhibe la réaction de type Heck avec des thiophenes substitués par des alcènes substituées sur les carbones 2 ou 3. Ensuite, nous avons démontré que les fonctions esters sur les hétéroaromatiques peuvent être avantageusement utilisées comme groupements protecteurs, permettant l'arylation directe d'hétéroaromatiques sur le carbone C5. Enfin, l'heteroarylation directe de 2- ou 4-bromobenzamides avec des hétéroarènes catalysée au palladium a été étudiée. En présence de KOAc comme base, aucune formation de liaisons C-C ou C-N par couplage de deux bromobenzamides n'a été observée. / During my thesis, I focused on condition for the activation / functionalisation of C-H bonds for the construction of biaryl derivatives tolerant to the reactive functional groups such as silyl, alkenes, esters or amides. Compared to classic cross-coupling protocols (Suzuki, Stille or Negishi), C-H bond functionalisation provides a costly effective and environmentally attractive procedures. At first, we observed that the silyl-substituted thiophenes can be directly arylated with aryl bromides without desilylation, using the simple Pd(OAc)2/dppb precatalyst for both conversion and desilylation inhibition. Then, we have demonstrated that the Pd(OAc)2/KOAc catalyst system without phosphine ligand, even using as few as 0.1 mol% of Pd catalyst, promotes the direct arylation of heteroaromatics and inhibits the Heck type reaction with 1,2-disubstituted alkenes. In addition, we demonstrated that easily accessible esters on heteroaromatics can be advantageously employed as blocking groups in the course of the direct arylation of several heteroaromatic derivatives. Finally, the palladium-catalyzed direct heteroarylation of 2- or 4-bromobenzamide with heteroarenes was studied. In the presence of KOAc as the base, no formation of C-N or C-C bonds by coupling of two bromobenzamide was observed.

遷移金属錯体を触媒とした原子効率に優れたアリルアルコール類の新規変換法の開発について検討した。アリルアルコール類のアルコールとしての性質に着目し、主に"Borrowing hydrogen"方法論に基づいた反応開発について検討した結果, 独自に調製された高度な水素移動制御を可能とするルテニウム触媒を用いることで、原子効率100%のアリルアルコール類のanti-Markovnikov型ヒドロアミノ化反応やヒドロアルコキシ化を始めとした反応の開発に成功した。 / Development of novel transform methods of allylic alcohols catalyzed by transition metal complexes was studied. In the result, development of anti-Markovnikov hydroamination and hydroalkoxylation of allylic alcohols catalyzed by uniquely prepared ruthenium catalysts, which had a advanced transfer hydrogen ability, on the basis of a character as a alcohol of allylic alcohols and "Borrowing hydrogen" methodology was achieved at 100% atom economy. / 博士(工学) / Doctor of Philosophy in Engineering / 同志社大学 / Doshisha University

Durant ma thèse, j’ai recherché des conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour l’arylation d’hétérocycles viables pour l’industrie. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse et si elle utilise des solvants peu ou non toxiques. Nous avons observé que le thiophène peut être arylé en C2 avec de nombreux bromures d'aryle en présence de seulement 0.2 mol% de Pd(OAc)2. Ensuite, nous avons démontré que des solvants de type alcool tels que le pentan-1-ol permet le couplage de thiazoles ou d’imidazoles avec des bromures d’aryle. Ce type de solvant est certainement plus viable pour l’industrie que les solvants usuellement utilisés pour ces couplages tels que le DMF ou le DMAc. Nous avons ensuite montré que certains de ces couplages peuvent même être effectués sans aucun solvant. Finalement, nous avons démontré que de nombreuses fonctions sur des bromopyridines sont tolérées lors de ces couplages, permettant l’accès à des pyridines arylées fonctionnelles utiles pour l’industrie pharmaceutique en une étape. / During my PhD, I searched for industrially viable conditions for activation / functionalization of CH bonds for the arylation of heterocycles. Compared to conventional coupling protocols such as Suzuki, Stille or Negishi reactions, the functionalization of CH bonds provides less costly and more environmentally friendly procedures if it tolerates synthetically useful functional groups and if it uses solvents with little or no toxicity. We observed that thiophene can be arylated at C2 with a wide scope of aryl bromides in the presence of only 0.2 mol% of Pd(OAc)2. Then, we demonstrated that alcoholic solvents such as pentan-1-ol allow the coupling of thiazoles or imidazoles with aryl bromides. This type of solvent is certainly more viable for the industry as the solvents commonly used for these couplings such as DMF or DMAc. We then showed that some of these couplings can even be performed without any solvent. Finally, we have shown that many functions on bromopyridines are tolerated in these couplings, enabling access to arylated functionalized pyridines useful for the pharmaceutical industry in one step.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons sp² et sp³ C-H catalysée par le palladium pour la préparation d'(hétéro)aryl-aryles et de biaryles. Cette méthode est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport aux méthodes classiques, tels que Suzuki, Heck, ou Negishi. Tout d'abord, nous avons décrit que la C2-arylation directe de benzothiophènes peut être effectuée par un catalyseur du palladium en l'absence de ligand phosphine avec une grande sélectivité. Nous avons également démontré qu'il est possible d'activer les positions C2 et C5 de pyrroles pour accéder en une seule étape a des 2,5-diarylpyrroles. Des 2,5-diarylpyrroles non-symétriques ont été formés par arylation séquentielle en C2 suivie par une arylation en C5. Nous avons également étudié la réactivité de polychlorobenzenes pour l'activation de liaisons C-H catalysé au palladium. Nous avons finalement étudié l'activation sp² et sp³ sélective catalysé au palladium de liaisons C-H du guaiazulene. La sélectivité de la réaction dépend du solvant et de la base : C2-arylation (KOAc en éthylbenzène), C3-arylation (KOAc dans le DMAc) et C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ dans le DMAc). Grâce à cette méthode, une liaison sp³ C-H peu réactive a été activée. / During this thesis, we were interested in the sp² and sp³ C-H bond activation catalyzed by palladium catalysts for the preparation of (hetero)aryl-aryls and biaryls. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to the classical couplings such as Suzuki, Heck, or Negishi. First we described the palladium-catalyzed direct C2-arylation of benzothiophene in the absence of phosphine ligand with high selectivity. We also demonstrated that it is possible to active both C2 and C5 C-H bonds for access to 2,5-diarylated compounds in one step, and also to non-symmetrically substituted 2,5-diarylpyrroles via sequential C2 arylation followed by C5 arylation. We also studied the reactivity of polychlorobenzenes via palladium-catalyzed C-H activation. We finally examined the palladium-catalysed selective sp² and sp³ C-H bond activation of guaiazulene. The selectivity depends on the solvent and base: sp² C2-arylation (KOAc in ethylbenzene), sp² C3-arylation (KOAc in DMAc) and sp³ C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ in DMAc). Through this method, a challenging sp³ C-H bond was activated.

Cette thèse est consacrée au développement de réactions d'amination C(sp³)-H catalysées au Rhodium(ᴵᴵ) impliquant la chimie des nitrènes. La première partie décrit la valorisation des sous-produits des réactifs d'iode hypervalent comme des briques moléculaires dans des séquences Amination/Couplage croisé. Le réactif d'iode hypervalent joue alors le rôle d'oxydant pour la génération d'un nitrène, du substrat pour l'amination C(sp³)-H et de partenaire de couplage pour les réactions palladocatalysées. La seconde partie concerne le développement d'une nouvelle source de nitrène : les carbamimidates dont la structure est inspirée des précédents travaux sur les carbamates et les sulfonimidamides. La préparation de ces nouveaux réactifs ainsi que leur utilisation dans des réactions intramoléculaires est présentée. La troisième partie du manuscrit vise à combiner la chimie des nitrènes et le domaine de la catalyse hétérogène, dans le but d'obtenir un catalyseur pour l'amination C(sp³)-H immobilisé sur une matrice solide. La synthèse d'un catalyseur hétérogène et son utilisation en réaction d'amination est décrite. La quatrième partie montre les résultats obtenus lors de l'étude DFT du mécanisme d'arylation intramoléculaire de glyosides catalysée au Palladium. / This thesis describes the development of Rhodium(ᴵᴵ) catalyzed C(sp³)-H amination reactions with nitrenes. A first part will describe the recycling of hypervalent iodine reagents by-products as building-blocks in Amination/Cross Coupling sequences. The hypervalent iodine reagent is used as an oxidant to generate nitrene, a substrate for C(sp³)-H amination and a building block for palladium-catalyzed cross coupling reactions. A second part is centered on the development of a new nitrene precursor: carbamimidate, which structure is inspired from previous work on both carbamates and sulfonimidamides. Their preparation and use in intramolecular reactions will be presented. A third part of this work aim to combine the nitrene chemistry and the heterogeneous catalysis field to obtain an immobilized catalyst for C(sp³)-H amination. The preparation of the heterogeneous catalyst and its use in amination reactions is described. A last part will show the results obtained from mechanistic insights by DFT about palladium-catalyzed intramolecular arylation of glycosides.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons C-H catalysée par des catalyseurs au palladium pour la préparation de biaryles portant un groupement SO₂R. De très nombreux composés biologiques possèdent une fonction SO₂R. Nous avons donc choisi d'étudier activation de liaisons C-H de ce type de substrat. L'activation de liaisons C-H est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport à d'autres types de couplages tels que Suzuki, Stille, ou Negishi. D'abord, nous avons démontré qu'il est possible d'appliquer la méthode d'activation de liaisons C-H pour l'arylation directe de thiophènes portant un substituant SO₂R. Nous avons ensuite établi un système catalysé au palladium pour l'arylation sélective en C2 de dérivés N-tosylpyrrole. Nous avons constaté que le N-tosylpyrrole est plus réactif comparé au pyrrole non protégé. Nous avons également étudié l'arylation directe d'hétéroarènes par des bromobenzènes possédant un substituant SO₂R soit en C2 ou C4 par catalyse au palladium. Cette méthode fournit un accès simple à des dérivés de ArSO₂R. Enfin, nous avons développé la première méthode de déshydrogénation de liaisons sp³ C-H catalysée au palladium de N-alkyl-benzènesulfonamides pour produire des N-alcényle benzènesulfonamides. / During this Ph.D. period, we were interested in the C-H bonds activation catalysed by palladium catalysts for the preparation of biaryls units bearing SO₂R group. Many biological compounds present a SO₂R function and thus we chose to activate this family of substrates. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to other types of couplings such as Suzuki, Stille, or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to apply C-H bond activation method for the direct arylation of thiophene derivatives bearing a SO₂R substituent. We then established palladium-catalysed system for the selective C2 arylation of N-tosylpyrrole derivatives. We found that N-tosylpyrrole is more reactive than free NH-pyrrole. We also studied the direct arylation of heteroarenes using bromobenzenes bearing SO₂R substituents either at C2 or C4 via palladium-catalysed C-H activation. This method provides a simpler access to substituted SO₂R derivatives. Finally we developed the first palladium-catalysed dehydrogenative sp³ C-H bond functionalization/activation of N-alkyl-benzenesulfonamides to produce N-alkenyl-benzenesulfonamides. The reaction proceeds with easily accessible ligand-free Pd(OAc)₂ catalyst for aryl bromides bearing electron-withdrawing groups or PdCl(C₃H₅)(dppb) catalyst for aryl bromides with electron-donating substituents. We found that the reaction tolerates a variety of substituents both on nitrogen and on the bromobenzene moiety.