Les β-1,2 oligomannosides (β-Mans), dont la présence est relativement rare dans le monde vivant, font partie des facteurs de C. albicans contribuant à sa virulence. Ils sont retrouvés dans la paroi de la levure associés aux N-glycannes d’un haut polymère de mannoses lié à un peptide, le phosphopeptidomannane (PPM) et des mannoprotéines (MPs) ainsi qu’à la copule glycannique d’un glycolipide de la famille des mannose-inositol-phosphocéramides, le phospholipomannane (PLM). Les mécanismes de reconnaissance des β-Mans par l’hôte dépendent du degré de polymérisation des oligomannosides et des molécules qui les portent. Une famille de 9 enzymes, les β-1,2 mannosyltransférases (Bmts), permettent la biosynthèse des β-Mans de C. albicans. Ces enzymes ont des fonctions distinctes car leur activité a une spécificité assez stricte qui dépend du glycoconjugué et de l’étape de β-mannosylation. Le travail présenté dans cette thèse s’est appuyé sur la spécificité des Bmts, principalement celles initiant la biosynthèse des β-Mans (Bmt1: N-mannanes acido stables – Bmt2: N-mannanes acido labiles – Bmt5: PLM) pour définir i) le rôle respectif des β-Mans dans la virulence de C. albicans et ii) la contribution des différents glycoconjugués dans l’expression de surface des β-Mans. Une grande partie de l’étude a reposé sur la génération de doubles mutants (bmt1bmt2δ) et (bmt2bmt5δ) exprimant des β-Mans uniquement sur une fraction ou un type de glycoconjugué et d'un triple mutant (bmt1bmt2bmt5δ) n’exprimant plus de β-Mans. Nous avons tout d’abord réévalué la β-mannosylation des MPs qui était jusqu’à présent déduite de celle du PPM. En analysant les O-mannosides des mutants bmtsδ, nous avons pu mettre en évidence l’implication de Bmt1 et Bmt3, qui ajoutent respectivement le 1er et le 2ème β-mannose, dans la O-mannosylation des MPs. L’analyse de la β-mannosylation des MPs et d’une protéine recombinante chez le mutant bmt1δ a mis en évidence le rôle essentiel de Bmt1 dans ce processus. L’analyse en immunofluorescence des différents mutants a montré que seul le PPM et les MPs sont responsables de l’expression de surface des β-Mans. Cette expression a un impact inattendu sur la virulence dans des modèles murins de candidoses disséminées. Les souches exprimant des β-Mans en surface sont en effet moins virulentes que les mutants présentant des défauts de β-Mannosylation. Les mutants, principalement bmt1bmt2bmt5δ sont néanmoins moins virulents chez des souris n’exprimant plus la galectine 3, lectine reconnaissant les β-Mans. Ces résultats montrent le double rôle des β-Mans selon leur localisation et le conjugué qui les porte: d’une part ils permettent à l’hôte d’éliminer la levure via la galectine 3 et d’autre part ils peuvent contribuer à sa virulence via certainement le PLM. La β-mannosylation du PLM est indispensable pour l’activité inflammatoire du PLM sur les macrophages et sa modulation peut entraîner la résistance de la levure à certains antifongiques. La régulation de la β-mannosylation de ses glycoconjugués est un moyen pour C. albicans de s’adapter à différentes conditions. La β-mannosylation du PPM et des MPs est réduite à 37°C et lorsque le pH diminue, pouvant ainsi permettre à la levure d’être moins reconnue in vivo et d’échapper aux mécanismes de défense de l’hôte. Nous avons pu également mettre en évidence un mécanisme permettant à C. albicans de changer de sérotype en inactivant Bmt1. Ce mécanisme qui n’est pas encore parfaitement décrit, permet à la levure de mieux coloniser le tube digestif de souris. Nos résultats mettent ainsi en évidence d’une part l’expression complexe des β-Mans dans la paroi de C. albicans et leur rôle dans la virulence en fonction de leur localisation et d’autre part l’adaptation de la levure à différents environnements. / Β-1,2 oligomannosides (β-Mans) are rare in the living world and are considered as factors contributing to C. albicans virulence. They are present in the cell wall associated to N-glycans of a high mannose polymer linked to a peptide, the phosphopeptidomannan (PPM) and to mannoproteins (MPs) and they are part of the glycan moiety of a glycolipid from the mannose-inositol-phosphoceramid family, the phospholipomannan (PLM). Recognition of β-Mans by the host depends on their polymerization degree and molecules they are associated to. A family of nine enzymes, β-1,2 mannosyltransferases (Bmts), is involved in β-Mans biosynthesis of C. albicans. These enzymes have distinct functions with specificities of substrate and step of β-mannosylation. According to these specificities, especially for initiation of β-Mans biosynthesis (Bmt1: acid stable N-mannan- Bmt2: acid labile N-mannan- Bmt5: PLM), the thesis project was designed to define i) the respective role of β-Mans in C. albicans virulence and ii) the contribution of the different cell wall glycoconjugates in β-Mans surface expression. Double mutants (bmt1bmt2δ and bmt2bmt5δ) expressing β-Mans only on a fraction or a type of glycoconjugate and a triple mutant (bmt1bmt2bmt5δ) expressing no more β-Mans have been generated. We have first reassessed MPs β-mannosylation which was originally deduced from the PPM one. After analysis of O-mannosides from bmtsδ mutants, we have evidenced that Bmt1 and Bmt3 are involved in MPs O-mannosylation by adding the first and the second β-mannose, respectively. β-mannosylation of both MPs and a recombinant protein in bmt1δ mutant was checked and we evidenced an essential role of Bmt1 in this process. Immunofluorescence assays using the different mutants revealed that PPM and MPs are responsible for β-Mans surface expression. Expression of β-Mans at the cell surface had an unexpected impact on virulence in two murine models of disseminated candidiasis. Strains expressing superficial β-Mans were less virulent than mutants with β-mannosylation defects. These mutants, mainly bmt1bmt2bmt5δ, were nevertheless less virulent in mice which do not express galectin-3, lectin that binds β-Mans. These results show different biologic properties of β-Mans depending on their localization and the conjugate they are associated to: they can enable yeast clearance via galectin 3 but they can also contribute to virulence certainly via PLM. PLM β-mannosylation is essential for the glycolipid inflammatory activities in macrophages and its modulation can lead to yeast resistance to some antifungals. Regulation of glycoconjugates β-mannosylation enables C. albicans to adapt to different conditions. PPM and MPs β-mannosylation is reduced at 37°C and at lower pH, which can help C. albicans to counteract host defense in vivo as it is then less recognized by galectin 3. We have also evidenced a mechanism by which C. albicans can switch serotype after Bmt1 inactivation. This mechanism, not completely described, allows the yeast to better colonize the murine digestive tract. Our results highlight both the complex expression of β-Mans in C. albicans cell wall and their role in virulence according to their localization and the adaptation of the yeast to different environments.

L'expérience NEMO-3 recherche un signal de double désintégration bêta sans émission de neutrino (beta beta 0 nu) avec une sensibilité de l'ordre de 1024 années. L'observation de ce processus, interdit par le Modèle Standard car violant la conservation du nombre leptonique total, permettrait de déterminer la nature théorique de cette particule (Dirac ou Majorana) et d'accéder à l'échelle de masse du neutrino. L'objectif de ce travail est d'étudier les événements de décroissance beta beta à haute énergie du 82Se et du 150Nd utilisés dans le détecteur NEMO-3. La première partie de cette étude consiste en l'élaboration de modèle de bruits de fond de l'expérience en exploitant les données du détecteur. La seconde partie de ce travail a permis de mesurer les périodes de décroissance beta beta 2 nu de ces isotopes et déterminer une limite inférieure sur la période du processus beta beta 0 nu par échange de neutrinos légers de Majorana. Dans la dernière partie, une mesure spécifique de la contamination en thallium est menée en exploitant la sensibilité du détecteur NEMO-3 à la décroissance 212Bi-Po.

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer (MA) est tardif et présente un manque de fiabilité en regard de l'examen neuropathologique postmortem permettant de confirmer ce diagnostic. En effet, les présentations cliniques de la MA peuvent être multiples et parfois atypiques. Des anomalies dans les concentrations des protéines tau, tau phosphorylées et amyloïdes bêta, au sein du liquide céphalorachidien (LCR), ont permis d'améliorer le diagnostic du vivant du patient. Nous avons évalué la performance de ces marqueurs, dans le LCR, utilisés pour le diagnostic de la MA dans les formes syndromiques atypiques. L'utilisation de ces marqueurs augmente la précision du diagnostic lors de ces différentes présentations cliniques. De plus, nous avons mis au point un test diagnostic biochimique postmortem des différentes tauopathies permettant de mieux les caractériser en complément de l'examen neuropathologique. Enfin, nous avons conçu et caractérisé des anticorps spécifiquement dirigés contre la protéine tau phosphorylée en position 231. Cet outil nous a permis de développer un test ELISA dans le LCR. Des résultats préliminaires suggéreraient une interaction in vivo entre les protéines tau et Prion. Ces résultats, décrits pour la première fois, sont corrélés à nos observations histologiques.

L'expérience NEMO3 était dédiée à la recherche de la désintégration ββ0ν à l'aide de diverses sources d'isotopes de désintégration double bêta (principalement ¹ººMo, ⁸²Se, ¹¹⁶Cd et ¹³ºTe pour un total d'environ 10 kg). Le détecteur était localisé dans le Laboratoire souterrain de Modane, à mi-parcours du tunnel du Fréjus. Cette expérience a permis de démontrer que la technologie "tracko-calo" est très compétitive et a de plus offert de nouveaux résultats pour la recherche des désintégrations ββ2ν et ββ0ν. Par ailleurs, elle a ouvert la voie pour son successeur SuperNEMO, dont le but est d'atteindre 100 kg de ⁸²Se (pour une sensibilité de 10²⁶ années). Le but principal de cette thèse a été de mesurer le temps de demi-vie des désintégrations ββ2ν et ββ0ν du ¹ººMo vers les états excités 0₁⁺ du ¹ººRu à l'aide des données totales de NEMO3, avec de nouvelles méthodes d'analyse et un développement du programme d'analyse de la collaboration. Les résultats obtenus pour la désintégration ββ2ν du ¹ººMo vers l'état fondamental (gs) et excité (0₁⁺) du ¹ººRu sont T1/2(ββ2ν,gs)=(7,05±0,01(stat)±0,54(syst)).10¹⁸ ans et T1/2(ββ2ν,0₁⁺)=(6,15±1,1(stat)±0,78)).10²º ans. Ces résultats sont compatibles avec les résultats publiés par la collaboration. Quant à la désintégration ββ0ν(0₁⁺), ce travail permet d'obtenir un temps de demi-vie de T1/2(ββ0ν, 0₁⁺)>2,6.10²³ ans, améliorant significativement les derniers résultats publiés. De plus ces méthodes ont aussi permis de présenter un nouveau modèle de bruit de fond de l'expérience, plus exhaustif. Le second but de ce travail a été de mesurer les erreurs systématiques du calorimètre de NEMO3 dues, entre autres, à la longueur d'onde des systèmes d'étalonnage du détecteur. Ce travail a été réalisé notamment à l'aide d'un banc de test basé sur des DEL. Ce banc a aussi permis de contribuer au développement du calorimètre de SuperNEMO, particulièrement au travers de mesures de linéarité et de caractéristiques temporelles des PM destinés au démonstrateur de l'expérience.

Nos études portent sur le complexe soluble CuII-Aβ. (i) Nous avons montré en titration isotherme calorimétrique que le peptide Aβ possède 2 sites de fixation pour le cuivre avec des constantes de dissociation espectives de 100nM et 10µM. (ii) A pH 7,4 les complexes sont hétérogènes. La RPE et la RMN proposent que la forme majoritaire fait intervenir les 3 Histidines de la séquence (en position 6, 13 et 14) et la fonction carboxylique de l'Asp1. (iii) Nous avons également montré que les complexes CuII-Aβ sont capables de produire des radicaux hydroxyles HO•. La quantité de HO• générée a par ailleurs été corrélée aux potentiels d'oxydo-réduction des complexes. (iv) L'influence des métaux sur l'agrégation (vitesse, formation d'oligomères, type d'agrégats formés) a été analysée.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

La maladie d’Alzheimer (MA) constitue la forme la plus commune de démence associée à une perte de mémoire et caractérisée par l’accumulation de plaques extracellulaires contenant des peptides bêta-amyloïdes (Aβ). Des études ont révélé une perte plus importante de synapses que ne peut l’expliquer la mort neuronale, suggérant qu’un déficit synaptique serait présent dès les stades initiaux de la maladie. Bien que le peptide Aβ fût identifié comme un composé des plaques amyloïdes extracellulaires dans les années 1980, des études plus récentes ont mis en évidence la présence intracellulaire de ce peptide. L’accumulation d’Aβ intracellulaire serait un événement antérieur à la formation des plaques séniles dans la pathogenèse de la MA et corrèlerait mieux avec les perturbations de mémoire et d’apprentissage caractéristiques de cette maladie. De plus, des données mettent en évidence la responsabilité des formes oligomériques solubles d’Aβ (Aβo) dans les évènements précoces de la MA. Ce projet vise à mieux comprendre et caractériser l’impact extracellulaire et intracellulaire des peptides Aβo et le lien fonctionnel de leurs effets sur les mécanismes moléculaires impliqués dans les processus mnésiques affectés dans la maladie d’Alzheimer. Dans ce contexte, il nous a paru essentiel d’étudier l’impact extracellulaire et intracellulaire des oligomères d’Aβ sur la transmission synaptique. Ces travaux ont été effectués sur culture primaire de neurones corticaux et sur tranche de cortex de souris par des méthodes d’électrophysiologie via la technique de patch-clamp.Nous avons analysé la fréquence et l’amplitude des courants post-synaptiques excitateurs spontanés (sEPSC) des principaux récepteurs impliqués dans la transmission glutamatergique et dans les mécanismes moléculaires à la base de la mémoire et de l’apprentissage : les récepteurs AMPA et NMDA. Nos données montrent que les peptides Aβo dans le milieu extracellulaire (eAβo) ou dans le milieu intracellulaire (iAβo), affectent spécifiquement les courants associés à l’activation des récepteurs NMDA au niveau postsynaptique sans altérer les courants AMPA. L’application dans le milieu extracellulaire d’Aβo réduit l’amplitude des courants NMDA. Ce phénomène n’est pas lié à la pénétration du peptide Aβo dans les neurones mais à l’activation par l’Aβo de la voie amyloïdogénique induisant une accumulation intrasynaptique d’Aβo responsable de la réduction des courants NMDA.L’ensemble de ces données suggère que l’Aβo perturbe le processing d’APP menant à une production intracellulaire d’Aβo responsable de la réduction de la transmission glutamatergique NMDA-dépendante. Une étape essentielle afin d’améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires qui sont à la base des altérations synaptiques glutamatergiques dans la MA est d’approfondir le lien fonctionnel entre les effets extracellulaire et intracellulaire des peptides Aβo. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia associated with memory loss and characterized by an accumulation of extracellular plaques composed of amyloid-beta peptides (Aβ). Studies have revealed a greater loss of synapses than the neuronal death can explain, suggesting that a synaptic deficit would be present from the early stages of the disease. Although the Aβ peptide has been identified as a component of the extracellular amyloid plaques in the 1980s, recent studies have highlighted the intracellular presence of this peptide. The intracellular accumulation of Aβ precedes the appearance of amyloid plaques in the pathogenesis of AD and seems to be correlated with the memory and learning troubles, characteristic of this disease. Moreover, some data highlight the responsibility of the soluble oligomeric Aβ form (Aβo) in the early events of AD. This project aims to better understand and characterize the extracellular and intracellular impact of Aβo peptides and the functional link of their effects on the molecular mechanisms involved in memory processes affected in AD. In this context, it was essential to study the extracellular and intracellular impact of Aβ oligomers on synaptic transmission. This work was carried out on cultures of primary cortical neurons and mouse cortex slices using electrophysiological methods via the patch-clamp technique.We have recorded the spontaneous excitatory postsynaptic currents (sEPSC) frequency and amplitude from the main receptors implicated in the glutamatergic transmission and in the molecular mechanisms underlying memory and learning processes: AMPA and NMDA receptors. Our data show that external or internal application of Aβo peptides affect specifically the currents associated with NMDA receptors at a postsynaptic level without altering the AMPA currents. The external application of Aβo reduces the NMDA current amplitude. This phenomenon is not due to the penetration of the Aβo peptide into the neurons but rather to the activation of the amyloïdogenic pathway by Aβo inducing an intracellular accumulation of Aβo responsible of the NMDA current reduction.All these data suggest that Aβo perturb the processing of APP leading to an intracellular Aβo production responsible of the glutamatergic NMDA-dependent transmission reduction. An essential step in order to improve our understanding of the molecular mechanisms underlying the altered glutamatergic synaptic alterations found in AD is to deepen the functional link between the extracellular and intracellular effects of the Aβo peptides.

Les métallo-β-lactamases sont des enzymes qui confèrent aux bactéries qui les synthétisent une résistance aux antibiotiques. La classe B représente les β-lactamases, dans lesquelles le site actif contenant un ou deux atomes de Zn favoriserait l'hydrolyse des antibiotiques. La dégradation des antibiotiques par les enzymes bactériennes est un mécanisme majeur de résistance. L’objectif de ce travail de thèse est de mettre en œuvre des outils de modélisation fondés sur des méthodes de mécanique quantique en vue de déterminer les structures de métallo-β-lactamases avec des inihibiteurs, étape nécessaire pour comprendre ultérieurement quels sont les mécanismes de réaction favorisant la dégradation d’un inhibiteur par des métallo-β-lactamases et fournir des informations qui serviront à mieux interpréter les phénomènes biologiques.Nous avons tout d’abord déterminé les géométries et la stabilité de complexes de coordinations métalliques de systèmes modèles contenant du Zn, comme dans les sites métalliques des métallo-β-lactamases, ou du Cu, complexés à des histidines coordonnées par les Nπ ou Nτ, afin de voir s’il y a une préférence géométrique pour l’une ou l’autre des deux coordinations et voir l’influence de ces différentes coordinations possibles sur les paramètres géométriques au niveau du site métallique. Enfin la présence d’eau et l’influence du solvant aqueux a été étudiée. Grâce à ces méthodes de chimie quantique fondées sur la théorie de la fonctionnelle de la densité, nous avons montré comment ces méthodes permettent d’avoir des informations structurales sur la symétrie adoptée par les centres métalliques, du Zn2+ et du Cu2+. Cette étude structurale nous a permis de mettre en évidence des différences structurales entre ces deux ions métalliques et de déterminer les spectres vibrationnels. Ces investigations nous ont permis de mettre en évidence la nature des liaisons métal-ligand grâce à des approches topologiques. Nous avons montré que ces études préliminaires nous ont permis de choisir la meilleure méthode de calculs DFT pour étudier des centres à zinc dans des structures de β-lactamases.Pour compléter l’étude de structures de métallo-β-lactamases, nous avons déterminé la structure de l’enzyme native L1 (β-lactamase) qui a permis de reproduire les paramètres géométriques des structures expérimentales de L1. Nous avons montré que l’approche combinant des études quantiques et classiques (QM/MM) permet de reproduire avec une très bonne confiance les paramètres structuraux de sites actifs de l’enzyme L1.Enfin, nous avons déterminé les structures de certains sites actifs de la famille B3 des Métallo-β lactamases (Enzyme L1) pour comparer les affinités de différentes familles d’inhibiteurs synthétisées à l’IBM de Montpellier (Institut des Biomolécules de Montpellier) et prédire la structure possible de L1 avec différents inhibiteurs par des méthodes QM/MM pour voir si cette stratégie pourra être appliquée à d’autres inhibiteurs pour des métallo-β-lactamases. / Metallo-β-lactamases are enzymes that give the bacteria that synthesize them antibiotic resistance. B Class represents the beta-lactamases, wherein one or two Zn atom(s) promote(s) β-lactams (antibiotics) hydrolysis. The major resistance mechanism is the degradation of the β-lactams by bacterial enzymes called β-lactamases. One major approach to overcome this resistance deals with combination therapy in which a β-lactam drug is given along with a β-lactamase inhibitor, which protects the former from inactivation. The objective of this thesis is to implement modeling tools based on quantum mechanical methods to determine metallo-β-lactamase structures with inhibitors, a step necessary to understand at a later stage the mechanisms of response to the degradation of the inhibitor by β-lactamases and to provide information that will serve to better interpret biological phenomena.We have first determined the geometries and the stability of metal coordination complexes of model systems containing Zn, as in the metallo-β-lactamase metal sites, or Cu, complexed to histidines coordinated by Nπ or Nτ, in order to see if there is a geometric preference for one or the other of the two coordination’s and to see the influence of these different possible coordination’s on the geometrical parameters at the metallic site. Finally, the presence of water and the influence of the aqueous solvent were studied. Using these methods of quantum chemistry based on the density functional theory, we have shown how these methods provide structural information on the symmetry adopted by the metallic centers of Zn2 + and Cu2 +. This structural study allows us to demonstrate structural differences between these two metal ions and to determine the vibrational spectra. These investigations were able to demonstrate the nature of the metal-ligand bonds through topological approaches. We have shown that these preliminary studies have conducted us to choose the best method of DFT calculations for studying zinc centers in β-lactamase structures.To complete the study of metallo-β-lactamase structures, we have determined the structure of the native enzyme L1 (β-lactamase) which permitted to reproduce the geometric parameters of the experimental structures of L1. We have shown that the combination of quantum and classical approaches (QM/MM) allows to reproduce with very good confidence the structural parameters of the L1 enzyme active sites.Finally, we have determined the structures of certain active sites in the B3 family of Metallo-β lactamases (Enzyme L1) to compare the affinities of different families synthesized at IBM in Montpellier (Institute of Biomolecules of Montpellier) and to predict the possible structure of L1 with different inhibitors by QM / MM methods to see if this strategy can be applied to other inhibitors for metallo-β-lactamases.

Le démonstrateur de SuperNEMO est un détecteur de nouvelle génération pour la recherche de la décroissance double bêta sans émission de neutrinos. Comme son prédécesseur NEMO3, la technique expérimentale utilisée associe un trajectographe et un calorimètre afin de pouvoir identifier les électrons des décroissances double bêta tout en permettant la différenciation des différentes composantes du bruit de fond. Le démonstrateur est en cours d’installation au Laboratoire Souterrain de Modane et commencera à prendre des données à la fin de l’année 2017 afin d’atteindre une sensibilité supérieure à 1026 ans sur la demi-vie de la décroissance ββ0ν du 82Se dans la version finale du détecteur (100 kg d’isotopes pour une exposition totale de 5 ans).Ce travail de thèse a consisté à étudier la réponse en énergie et en temps des modules optiques du calorimètre (association d'un scintillateur plastique et d'un photomultiplicateur). Une simulation optique basée sur le logiciel GEANT4 a été développée afin de reproduire l'ensemble des phénomènes optiques ayant lieu au sein du scintillateur et du photomultiplicateur : scintillation, atténuation de Birks, émission Cerenkov, propagation et collection des photons. Ces travaux ont abouti à la mise au point de termes correctifs de hautes précisions sur l’énergie afin que le Monte Carlo de SuperNEMO soit au plus proche des données. Ces corrections ont alors été appliquées dans le cas du démonstrateur afin d’étudier l'impact sur la sensibilité au processus ββ0ν du 82Se. Ces simulations optiques ont également été étendues jusqu’à la modélisation de la forme temporelle des signaux du calorimètre. / The SuperNEMO demonstrator is a next generation experimental device, looking for neutrinoless double beta decay. Like its predecessor NEMO3, the experimental technique employed is based on a combination of a tracker and a calorimeter to identify the electrons from the double beta decay process while allowing the differentiation and identification of the different background components. The SuperNEMO’s demonstrator is currently being installed at the Modane Underground Laboratory and will begin to register data by the end of 2017. The aim is to reach a sensivity greater than 1026 years on the half-life of the 82Se ββ0ν process in the final version of the detector (100 kg of isotopes for a 5 years’ total exposure).This thesis contribution to the SuperNEMO, consisted in studying the energy and time response of the calorimeter optical modules (association of a plastic scintillator and a photomultiplier). To do so, an optical simulation based on the GEANT4 software was developed, which enabled to reproduce and simulate all the optical phenomena inside a scintillator and a photomultiplier: scintillation, Birks attenuation, Cerenkov emission, propagation and photon collection. The outcome and result of this thesis has been to develop high-precision corrective factors on the energy linked, so that the Monte-Carlo’s SuperNEMO is closest to the real data experimental records. These corrections were applied to the demonstrator simulation in order to study the impact on the ββ0ν sensitivity. These optical simulations have also been extended to the modeling of the temporal shape of the calorimeter signals.

GASP1 modulerait le trafic intracellulaire des RCPG après endocytose provoquée par les ligands. Au cours de ce travail nous nous sommes focalisés sur l’interaction de GASP-1 avec le récepteur beta2-adrénergique (B2AR) et ses conséquences fonctionnelles. Les agonistes du récepteur B2AR sont des bronchodilatateurs puissants utilisés dans le traitement de l’asthme. Avec le Dr N. Frossard, nous avons montré qu'un traitement chronique avec un agoniste B2AR induit le développement d'une hyper-réactivitée bronchique chez les souris sauvages mais pas chez les KO GASP1. Ce phénotype n’est pas relié à une différence dans la dégradation du récepteur B2AR entre les souris sauvages et KO GASP-1 mais est corrélé avec une augmentation du niveau de collagène dans les poumons des souris sauvages. Nos résultats indiquent que GASP1 joue un rôle important dans ce phénomène adaptatif qui serait relié à un remaniement des tissus bronchiques dépendant de cette protéine. / GASP1 have been shown to modulate the postendocytic sorting of different GPCRs.In order to better understand the role of GASP1 in regulating the activity and intracellular traffic king of GPCRs, we have focused our project on the functional consequences of the interaction between GASP1 and beta2-adrenergic receptor (B2AR). B2AR agonists are potent bronchodilators used in the treatment of asthma. With Dr. N. Frossard, we have shown that achronic treatment with a B2AR agonist induces the development of bronchial hyperresponsiveness in wild-type but not in KO GASP1 mice. Furthermore, we have shown that this phenotype is not related to a difference of B2AR receptor degradation between wild type and KO animals but correlates with an increase in collagen levels in the lungs of wild type mice that is not observed in GASP1KO animals. Altogether, our data suggest thatGASP1 is critically involved in these adaptations, which could be related to a GASP1-dependent modification of lung tissues.