A diabetes mellitus gestacional (DMG) é uma complicação metabólica que se associa a múltiplas complicações na gravidez. Nos últimos anos, a exposição a metais pesados tem aumentado e alguns estudos sugerem que esta exposição pode modificar o risco de DMG. O objetivo desta revisão é sistematizar o conhecimento atual sobre a associação entre metais pesados e DMG. A expressão ((heavy metal) OR (heavy metal exposure) OR (environmental exposure)) AND ((gestational diabetes) OR (gestational diabetes mellitus) OR (GDM)) foi pesquisada nas bases de dados da Pubmed, Web of Science e Scopus em Março de 2021 sem qualquer restrição de tempo ou língua. Foram excluídos os estudos que não avaliaram a exposição a metais pesados, DMG como outcome e estudos em animais. Inicialmente foram obtidos 847 artigos, 26 dos quais cumpriam os critérios de inclusão. 13 destes artigos eram coortes prospetivos, 7 eram estudos observacionais de casos e controlos, 3 eram estudos observacionais transversais, 2 eram coortes retrospetivos e 1 era um estudo semi-ecológico. Além disso, 16 artigos investigaram apenas um tipo de metal pesado. O cádmio (Cd), arsénio (As), antimónio (Sb), o tálio (Tl) e o mercúrio (Hg) foram os metais pesados mais investigados. O interesse científico sobre os metais pesados como potenciais fatores de risco para o desenvolvimento de DMG parece estar a aumentar. Apesar de serem necessários mais estudos, o Cd, o As, o Sb e o Tl foram os metais que apresentaram evidencia mais robusta sobre uma associação positiva com o risco para o desenvolvimento de DMG. / Gestational diabetes mellitus (GDM) constitutes a metabolic complication which is associated with multiple adverse pregnancy outcomes. Humans' exposure to heavy metals has increased in recent years and studies have suggested that they may modify the risk of GDM. The aim of this review is to provide a comprehensive overview of published evidence on the association between heavy metals and GDM. The expression ((heavy metal) OR (heavy metal exposure) OR (environmental exposure)) AND ((gestational diabetes) OR (gestational diabetes mellitus) OR (GDM)) was searched in PubMed, Web of Science and Scopus databases in March 2021 without any time or language restriction. Studies that didn´t focus on heavy metals effects, didn´t assess GDM as an outcome or were performed in animals were excluded. Of the initial 847 papers, 26 fulfilled the inclusion criteria. 13 articles were prospective cohort studies, 7 were case-control studies, 3 were cross-sectional studies, 2 were retrospective cohort studies and 1 was a semi-ecological study. Moreover, a total of 16 studies measured only one type of heavy metal. Cadmium (Cd), arsenic (As), lead (Pb), antimony (Sb), thallium (Tl) and mercury (Hg) were the mainly evaluated heavy metals. The scientific interest in heavy metals as a potential risk factor for GDM seems to be growing. Although more studies with higher standardization are required, Cd, As, Sb and Tl showed the most robust evidence suggesting a positive association with the risk of GDM.

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Introdução: O recetor Toll-like 4 (TLR4) é um recetor de reconhecimento de padrões envolvido no reconhecimento de padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs), mas é também considerado um recetor de "deteção de perigo" pois reconhece moléculas endógenas derivadas do hospedeiro chamadas padrões moleculares associados a danos (DAMPs). O papel do TLR4 nas doenças reumáticas tem-se tornando evidente, bem como o seu potencial papel como opção terapêutica. Evidências científicas também sugerem um papel dos TLR4 nas condições de dor crónica. Assim, neste estudo, avaliámos se a administração sistémica de um antagonista de TLR4 (TLR4-A1) poderia ser eficaz na redução da nocicepção e degradação da cartilagem na osteoartrose (OA) experimental. Para além disso, como o fator de transcrição de ativação (ATF) -3 serve como um regulador negativo para a resposta inflamatória estimulada por TLR4, também avaliámos o efeito do TLR4-A1 na expressão de ATF-3 em neurónios aferentes primários ao nível dos gânglios dorsais raquidianos (DRG). Métodos: A OA foi induzida em ratos Wistar adultos através de uma injeção intra-articular de 2 mg de mono-iodoacetato de sódio (MIA) no joelho esquerdo. A partir do dia 14 até aos 28 dias após a indução de OA, os animais receberam uma injeção intraperitoneal de TLR4-A1 (1 mg) ou de veículo. A nocicepção induzida pelo movimento e carga foi avaliada em todos os animais, em vários momentos, pelos testes Knee-Bend e CatWalk, antes e após a administração de TLR4-A1 ou veículo. A imunofluorescência para TLR4 e ATF-3 foi realizada nos DRGs L3-L5. As articulações do joelho foram processadas para avaliação histopatológica. Resultados: A administração de TLR4-A1 reduziu significativamente a nocicepção induzida pelo movimento em animais OA, particularmente no teste do Knee-Bend. Para além disso, o aumento na expressão de ATF-3 observado em DRG de animais OA foi significativamente reduzido pelo TLR4-A1. Nenhum efeito, no entanto, foi observado na perda de cartilagem nem na expressão citoplasmática neuronal de TLR4 após a administração do antagonista. Conclusão: A administração do antagonista do TLR4 possivelmente interrompe a cascata de sinalização do TLR4, diminuindo o ambiente neurotóxico na articulação e, consequentemente, a expressão do ATF-3, provocando assim uma melhoria dos sintomas álgicos. / Introduction: Toll-like receptor 4 (TLR4) is a pattern recognition receptor involved in the recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) but also a "danger-sensing" receptor that recognizes host-derived endogenous molecules called damage-associated molecular patterns (DAMPs). The role of TLR4 in rheumatic diseases is becoming evident, as well as its potential role as a therapeutic option. Moreover, increasing evidence also suggests a role for TLR4 in the chronic pain states. Thus, in this study, we evaluated whether a systemic administration of an antagonist of TLR4 (TLR4-A1) could be effective on decreasing nociception and cartilage degradation in experimental osteoarthritis (OA). Furthermore, as the activation transcription factor (ATF)-3 serves as a negative regulator for TLR4-stimulated inflammatory response we also evaluated the effect of TLR4-A1 on ATF-3 expression in primary afferent neurons at the dorsal root ganglia (DRG) level. Methods: OA was induced in adult Wistar rats through an intra-articular injection of 2mg of sodium mono-iodoacetate (MIA) into the left knee. From days 14 to 28 after OA induction, animals received an intraperitoneal injection of either TLR4-A1 (1mg) or vehicle. Movement- and loading- induced nociception was evaluated in all animals, by the Knee-Bend and CatWalk tests, before and after TLR4-A1 or vehicle administration, at several time-points. Immunofluorescence for TLR4 and ATF-3 was performed in L3-L5 DRGs. Knee joints were processed for histopathological evaluation. Results: Administration of TLR4-A1 markedly reduced movement-induced nociception on OA animals, particularly in the Knee-Bend test. Moreover, the increase in ATF-3 expression observed in DRG of OA animals was significantly reduced by TLR4-A1. No effect, however, was observed in cartilage loss nor on the neuronal cytoplasmic expression of TLR4 upon antagonist administration. Conclusion: The TLR4 antagonist administration possibly interrupts the TLR4 signaling cascade, decreasing the neurotoxic environment at the joint, and as a consequence the ATF-3 expression, improving the pain symptoms.

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