A hipertensão arterial (HA) é um dos fatores de risco mais importantes para a ocorrência de eventos cardíacos e cerebrovasculares, além de estar associada ao desenvolvimento de doenças renais e metabólicas. Recentemente, novas abordagens têm sido utilizadas no tratamento da HA, especialmente em pacientes hipertensos resistentes ao tratamento farmacológico. Dentre tais abordagens, destaca-se a terapia de ativação barorreflexa (TAB), a qual, por meio de um dispositivo eletrônico cirurgicamente implantável, estimulam-se os barroceptores carotídeos, causando inibição da atividade simpática e resultando em redução da pressão arterial (PA). Embora os resultados de estudos clínicos utilizando a TAB em pacientes hipertensos resistentes ao tratamento farmacológico sejam promissores, é necessário um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nesta abordagem. Pela proximidade anatômica dos barorreceptores e dos quimiorreceptores carotídeos, bem como de suas respectivas aferências, a TAB poderia estar ativando não somente o barorreflexo, mas, também o quimiorreflexo carotídeo. Nesse sentido, um dos objetivos do presente estudo foi o de avaliar o papel dos quimiorreceptores carotídeos nas respostas hemodinâmicas e respiratórias provocadas pela estimulação elétrica do seio carotídeo/nervo do seio carotídeo (ESC) em ratos acordados. Ratos Wistar adultos jovens foram divididos em 4 grupos experimentais: Controle (CONT); Ratos com inativação dos quimiorreceptores carotídeos (QUIMIO-X); Ratos com inativação dos barorreceptores carotídeos (BARO-X) e ratos com inativação simultânea de baro- e quimiorreceptores carotídeos (TOTAL-X). As inativações seletivas foram realizadas cirurgicamente. Os ratos pertencentes aos 4 grupos foram instrumentados com um eletrodo bipolar no seio carotídeo/nervo do seio carotídeo esquerdo, e cateteres na artéria e veia femorais para registro da PA e administração de drogas, respectivamente. Os animais foram submetidos à ESC (Intensidade: 5 V; Largura de pulso: 1 ms; Frequências: 15, 30, 60 e 90 Hz; Duração do estímulo: 20 s). Os resultados mostraram que a ESC causou significativa resposta hipotensora nos ratos do grupoCONT. O efeito hipotensor da ESC foi maior em animais do grupo QUIMIO-X, indicando que os quimiorreceptores carotídeos foram ativados no grupo CONT, atenuando a resposta hipotensora. O grupo BARO-X apresentou respostas hipertensoras, denotando ativação exclusiva dos quimiorreceptores carotídeos. Em relação às respostas da frequência cardíaca (FC) à ESC, o grupo CONT não apresentou alterações da mesma, enquanto que os grupos QUIMIO-X e BARO-X apresentaram significativa bradicardia. O grupo TOTAL-X não apresentou nenhuma alteração hemodinâmica (PA e FC) durante a ESC. Adicionalmente, as respostas respiratórias (frequência respiratória, fR; volume corrente, VT; e ventilação minuto, VE) à ESC (Intensidade: 3 V; Largura de pulso: 1 ms; Frequências: 15, 30, 60 e 90 Hz; Duração do estímulo: 20 s), foram avaliadas em animais dos grupos CONT e QUIMIO-X. A ESC causou aumento da ventilação no grupo CONT, evidenciado por aumentos significativos da fR, VT e VE. O aumento da ventilação observado durante a ESC foi substancialmente atenuado pela inativação dos quimiorreceptores carotídeos (QUIMIO-X). No sentido de se investigar formas para modulação da atividade dos quimiorreceptores carotídeos, no presente estudo foram avaliados, também, os efeitos do antagonismo de receptores P2X3 sobre a respiração, sensibilidade do quimiorreflexo periférico e ocorrência de apneias em ratos recémnascidos. Os resultados mostraram que o antagonismo agudo de receptores P2X3 não afetou a respiração basal, mas reduziu a sensibilidade do quimiorreflexo periférico e a ocorrência de apneia. Em conjunto, os resultados do presente estudo mostram que os quimiorreceptores carotídeos influenciam as respostas hemodinâmicas e respiratórias à ESC em ratos acordados. Adicionalmente, o antagonismo de receptores P2X3 pode modular a atividade dos quimiorreceptores carotídeos, reduzindo a sua sensibilidade sem afetar a respiração basal, além de reduzir a ocorrência de apneia em ratos recém-nascidos. / Hypertension is one of the main risk factors for heart and cerebrovascular diseases, and also, is related to renal and metabolic disorders. Recently, new approaches have been used to treat hypertension, especially in hypertensive patients resistant to pharmacological treatment. Among these approaches, the baroreflex activation therapy (BAT) can be highlighted. BAT consists in the electrical stimulation of the carotid baroreceptors, inhibiting the sympathetic activity and resulting in blood pressure reduction. Although results from clinical trials have been promising, studies of the mechanisms involved in BAT are still needed. Because of the anatomic proximity between carotid baroreceptors and chemoreceptors, BAT could activate not only the baroreflex but also the carotid chemoreflex. Thus, part of this study was designed to evaluate the role of carotid chemoreceptors in the hemodynamic and respiratory responses to electrical stimulation of the carotid sinus/carotid sinus nerve (ESC) in conscious rats. Male adult Wistar rats were divided into 4 experimental groups: Control (CONT), Rats with deactivation of carotid chemoreceptors (CHEMOX); Rats with removal of carotid baroreceptors (BARO-X); and Rats with simultaneous carotid baro- and chemoreceptors deactivation (TOTAL-X). Selective deactivations were surgically performed. In addition, all rats were instrumented with a bipolar electrode in the left carotid sinus/carotid sinus nerve and femoral artery and vein catheterization to blood pressure (BP) recordings and drug administration, respectively. Animals were subjected to ESC (Intensity: 5V; Pulse width: 1 ms; Frequencies: 15, 30, 60 e 90 Hz, stimulus duration: 20 s). Results showed that ESC caused significant hypotensive response in CONT. The hypotensive effect of ESC was greater in CHEMO-X group, indicating that carotid chemoreceptors were activated in CONT, attenuating the hypotensive response. BARO-X group presented hypertensive responses to ESC, indicating full activation of the carotid chemoreceptors. Regarding heart rate (HR), CONT showed no response, whereas CHEMO-X and BARO-X presented a marked bradycardia. TOTAL-X group did not showed any hemodynamic (BP and HR) response to ESC. Moreover, the respiratoryresponses (Respiratory rate, fR; tidal volume, VT; and minute ventilation VE) to ESC (Intensity: 3V; Pulse width: 1 ms; Frequencies: 15, 30, 60 e 90 Hz, stimulus duration: 20 s), were analysed in CONT and CHEMO-X animals. ESC significantly increased ventilation in CONT, increasing fR, VT e VE. These respiratory responses elicited by ESC were blunted by carotid chemoreceptors deactivation (CHEMO-X). In order to investigate methods for carotid chemoreceptors modulation, the present study also examined the P2X3 antagonism effects on the respiration, peripheral chemoreflex sensitivity and apnoea occurrence in newborn rats. The results showed that acute P2X3 antagonism did not affected basal respiration but reduced peripheral chemoreflex sensitivity and apnoea occurrence. Taken together, results from the present study show that the carotid chemoreceptors impact hemodynamic and respiratory responses to ESC in conscious rats. Moreover, P2X3 antagonism may be used to modulate carotid chemoreceptors activity, inhibiting its sensitivity without effects over baseline respiration, and also to reduce apnoea occurrence in newborn rats.

A hipertensão arterial (HA) é um dos fatores de risco mais importantes para a ocorrência de eventos cardíacos e cerebrovasculares, além de estar associada ao desenvolvimento de doenças renais e metabólicas. Recentemente, novas abordagens têm sido utilizadas no tratamento da HA, especialmente em pacientes hipertensos resistentes ao tratamento farmacológico. Dentre tais abordagens, destaca-se a terapia de ativação barorreflexa (TAB), a qual, por meio de um dispositivo eletrônico cirurgicamente implantável, estimulam-se os barroceptores carotídeos, causando inibição da atividade simpática e resultando em redução da pressão arterial (PA). Embora os resultados de estudos clínicos utilizando a TAB em pacientes hipertensos resistentes ao tratamento farmacológico sejam promissores, é necessário um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nesta abordagem. Pela proximidade anatômica dos barorreceptores e dos quimiorreceptores carotídeos, bem como de suas respectivas aferências, a TAB poderia estar ativando não somente o barorreflexo, mas, também o quimiorreflexo carotídeo. Nesse sentido, um dos objetivos do presente estudo foi o de avaliar o papel dos quimiorreceptores carotídeos nas respostas hemodinâmicas e respiratórias provocadas pela estimulação elétrica do seio carotídeo/nervo do seio carotídeo (ESC) em ratos acordados. Ratos Wistar adultos jovens foram divididos em 4 grupos experimentais: Controle (CONT); Ratos com inativação dos quimiorreceptores carotídeos (QUIMIO-X); Ratos com inativação dos barorreceptores carotídeos (BARO-X) e ratos com inativação simultânea de baro- e quimiorreceptores carotídeos (TOTAL-X). As inativações seletivas foram realizadas cirurgicamente. Os ratos pertencentes aos 4 grupos foram instrumentados com um eletrodo bipolar no seio carotídeo/nervo do seio carotídeo esquerdo, e cateteres na artéria e veia femorais para registro da PA e administração de drogas, respectivamente. Os animais foram submetidos à ESC (Intensidade: 5 V; Largura de pulso: 1 ms; Frequências: 15, 30, 60 e 90 Hz; Duração do estímulo: 20 s). Os resultados mostraram que a ESC causou significativa resposta hipotensora nos ratos do grupoCONT. O efeito hipotensor da ESC foi maior em animais do grupo QUIMIO-X, indicando que os quimiorreceptores carotídeos foram ativados no grupo CONT, atenuando a resposta hipotensora. O grupo BARO-X apresentou respostas hipertensoras, denotando ativação exclusiva dos quimiorreceptores carotídeos. Em relação às respostas da frequência cardíaca (FC) à ESC, o grupo CONT não apresentou alterações da mesma, enquanto que os grupos QUIMIO-X e BARO-X apresentaram significativa bradicardia. O grupo TOTAL-X não apresentou nenhuma alteração hemodinâmica (PA e FC) durante a ESC. Adicionalmente, as respostas respiratórias (frequência respiratória, fR; volume corrente, VT; e ventilação minuto, VE) à ESC (Intensidade: 3 V; Largura de pulso: 1 ms; Frequências: 15, 30, 60 e 90 Hz; Duração do estímulo: 20 s), foram avaliadas em animais dos grupos CONT e QUIMIO-X. A ESC causou aumento da ventilação no grupo CONT, evidenciado por aumentos significativos da fR, VT e VE. O aumento da ventilação observado durante a ESC foi substancialmente atenuado pela inativação dos quimiorreceptores carotídeos (QUIMIO-X). No sentido de se investigar formas para modulação da atividade dos quimiorreceptores carotídeos, no presente estudo foram avaliados, também, os efeitos do antagonismo de receptores P2X3 sobre a respiração, sensibilidade do quimiorreflexo periférico e ocorrência de apneias em ratos recémnascidos. Os resultados mostraram que o antagonismo agudo de receptores P2X3 não afetou a respiração basal, mas reduziu a sensibilidade do quimiorreflexo periférico e a ocorrência de apneia. Em conjunto, os resultados do presente estudo mostram que os quimiorreceptores carotídeos influenciam as respostas hemodinâmicas e respiratórias à ESC em ratos acordados. Adicionalmente, o antagonismo de receptores P2X3 pode modular a atividade dos quimiorreceptores carotídeos, reduzindo a sua sensibilidade sem afetar a respiração basal, além de reduzir a ocorrência de apneia em ratos recém-nascidos. / Hypertension is one of the main risk factors for heart and cerebrovascular diseases, and also, is related to renal and metabolic disorders. Recently, new approaches have been used to treat hypertension, especially in hypertensive patients resistant to pharmacological treatment. Among these approaches, the baroreflex activation therapy (BAT) can be highlighted. BAT consists in the electrical stimulation of the carotid baroreceptors, inhibiting the sympathetic activity and resulting in blood pressure reduction. Although results from clinical trials have been promising, studies of the mechanisms involved in BAT are still needed. Because of the anatomic proximity between carotid baroreceptors and chemoreceptors, BAT could activate not only the baroreflex but also the carotid chemoreflex. Thus, part of this study was designed to evaluate the role of carotid chemoreceptors in the hemodynamic and respiratory responses to electrical stimulation of the carotid sinus/carotid sinus nerve (ESC) in conscious rats. Male adult Wistar rats were divided into 4 experimental groups: Control (CONT), Rats with deactivation of carotid chemoreceptors (CHEMOX); Rats with removal of carotid baroreceptors (BARO-X); and Rats with simultaneous carotid baro- and chemoreceptors deactivation (TOTAL-X). Selective deactivations were surgically performed. In addition, all rats were instrumented with a bipolar electrode in the left carotid sinus/carotid sinus nerve and femoral artery and vein catheterization to blood pressure (BP) recordings and drug administration, respectively. Animals were subjected to ESC (Intensity: 5V; Pulse width: 1 ms; Frequencies: 15, 30, 60 e 90 Hz, stimulus duration: 20 s). Results showed that ESC caused significant hypotensive response in CONT. The hypotensive effect of ESC was greater in CHEMO-X group, indicating that carotid chemoreceptors were activated in CONT, attenuating the hypotensive response. BARO-X group presented hypertensive responses to ESC, indicating full activation of the carotid chemoreceptors. Regarding heart rate (HR), CONT showed no response, whereas CHEMO-X and BARO-X presented a marked bradycardia. TOTAL-X group did not showed any hemodynamic (BP and HR) response to ESC. Moreover, the respiratoryresponses (Respiratory rate, fR; tidal volume, VT; and minute ventilation VE) to ESC (Intensity: 3V; Pulse width: 1 ms; Frequencies: 15, 30, 60 e 90 Hz, stimulus duration: 20 s), were analysed in CONT and CHEMO-X animals. ESC significantly increased ventilation in CONT, increasing fR, VT e VE. These respiratory responses elicited by ESC were blunted by carotid chemoreceptors deactivation (CHEMO-X). In order to investigate methods for carotid chemoreceptors modulation, the present study also examined the P2X3 antagonism effects on the respiration, peripheral chemoreflex sensitivity and apnoea occurrence in newborn rats. The results showed that acute P2X3 antagonism did not affected basal respiration but reduced peripheral chemoreflex sensitivity and apnoea occurrence. Taken together, results from the present study show that the carotid chemoreceptors impact hemodynamic and respiratory responses to ESC in conscious rats. Moreover, P2X3 antagonism may be used to modulate carotid chemoreceptors activity, inhibiting its sensitivity without effects over baseline respiration, and also to reduce apnoea occurrence in newborn rats.

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