Das Basalzellkarzinom (BZK) der Haut gilt als einer der häufigsten semimalignen Tumoren. Trotz der niedrigen Metastasierungsrate von < 0,1 % können BZK schwerwiegende Infiltrationen und Destruktionen knorpeliger sowie knöcherner Strukturen verursachen. Für die Tumorentstehung ist vor allem die kumulative UVB-Dosis in Kindheit und Adoleszenz bedeutsam. Aber auch die Embryonalentwicklung scheint eine Rolle in der Pathogenese von Tumoren zu spielen. Die so genannte embryonale Fusionszone (eFZ) entsteht zwischen der 5-10 Entwicklungswoche durch die Verschmelzung der fünf Gesichtswülste. Es konnte gezeigt werden, dass BZK innerhalb dieses Kompartiments nicht nur gehäuft auftreten sondern auch durch ein ausgeprägtes Tiefenwachstum charakterisiert sind. Als mögliche Ursache für das verstärkt invasive Wachstum von BZK innerhalb der eFZ wurden Änderungen im Hyaluronsäure (HA)-Stoffwechsel der Stromazellen angenommen. Neben der Bedeutung in der Embryonalentwicklung und bei der Geweberegeneration zeigten verschiedene Studien zudem die essentielle Rolle von HA im Rahmen von malignen Zelltransformationen. Vermehrte HA-Ablagerungen in der Tumorumgebung oder erhöhte HA-Serumkonzentrationen wurden bei einer Vielzahl von Tumoren als Zeichen einer fortschreitenden Tumorprogression beschrieben. Um den HA-Stoffwechsel von Stromafibroblasten um BZK gezielt zu untersuchen, wurden der HA-Gehalt, die HA-Größe und die exprimierten Enzyme des HA-Stoffwechsels in Abhängigkeit von ihrer Lokalisationen miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass sowohl innerhalb als auch außerhalb der eFZ vergleichbare Mengen und Polymergrößen von HA sezerniert werden. Molekularbiologische Untersuchungen an expandierten Fibroblasten aus Biopsien verschiedener Lokalisationen zeigten ebenfalls keine Unterschiede in der Expression von mRNA der HA Stoffwechselenzyme nach Herkunft der Fibroblasten. Somit wird geschlussfolgert, dass HA zwar auch im Stroma von BZK gebildet wird, der HA-Stoffwechsel von Stromafibroblasten jedoch kein Merkmal ist, das mit dem vermehrten Auftreten und invasiven Wachstum von BZK im Bereich der embryonalen Fusionszone des Mittelgesichts korreliert.

Das Basalzellkarzinom ist nicht nur die häufigste Neoplasie der Haut generell, es stellt auch die häufigste maligne Entität im Bereich der Augenlider dar. Es handelt sich um eine Erkrankung vornehmlich des höheren Lebensalters, jedoch sind auch zunehmend jüngere Patienten betroffen. Trotz geringer Metastasierungstendenz kann es bei Tiefeninfiltration zu schweren Krankheitsverläufen kommen. Aufgrund wachsender Inzidenz und damit stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen sollte die Behandlungsstrategie kontinuierlich überprüft und optimiert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein ausgewähltes Patientenkollektiv im Zeitraum von 2003 bis 2006 hinsichtlich epidemiologischer, klinischer und therapeutischer Aspekte zu analysieren und mit der Literatur zu vergleichen. Therapie der Wahl ist die chirurgische Exzision. Es wurden 216 Fälle von 204 Patienten auf Grundlage der Krankenakte detailliert untersucht und ausgewertet. Zwar konnten keine signifikanten Prädiktoren zur Vorhersage des Behandlungsverlaufes und der Rezidiventwicklung gefunden werden, anhand der 216 klinischen Fälle können die aktuelle Datenlage aber unterstützt und Empfehlungen zur Therapie und Nachbehandlung erweitert werden.

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Der Hedgehog (Hh)-Signalweg ist an der Entstehung verschiedener Tumorentitäten beteiligt. Es wird vermutet, dass die Signalwegskomponente Patched (Ptch) physiologischerweise als Oxysterolpumpe dient und ein Molekül - vermutlich ein Vitamin D3 Derivat - sezerniert, welches den Hh Signalweg durch Bindung an das Transmembranprotein Smoothened (Smo) hemmt. Durch inaktivierende Ptch Mutationen wird die Sekretion dieses Moleküls vermutlich gestört, was zu einer Aktivierung des Signalwegs führt. Vorarbeiten lassen vermuten, dass es sich bei dem sezernierten Vitamin D3-Derivat um 1α,25(OH)2D3 (Calcitriol) handeln könnte. Da Calcitriol seine antitumorale Wirkung neben der Hemmung der Hh-Signalkaskade auch über die Aktivierung des Vitamin-D-Rezepor (Vdr) -Signalwegs vermitteln kann, sollten in dieser Arbeit mögliche Schnittpunkte der Hh-Signalkaskade, des Vdr-Signalwegs und des Calcitriol Metabolismus untersucht werden. Zunächst ergaben die Untersuchungen, dass Ptch-defiziente Rhabdomyosarkom Zellen, verglichen mit Wildtyp-Ptch Zellen, eine verminderte Calcitriol-Synthese aufweisen, die vermutlich durch eine herabgesetzte Aktivität der 1α Hydroxylase bedingt ist. Die dadurch verminderte Calcitriol Konzentration ist wahrscheinlich die Ursache der gleichzeitig erhöhten Hh Signalwegsaktivität in den Zellen. Dies bestätigten weitere Untersuchungen mit dem 1α Hydroxylaseinhibitor Itraconazol an Ptch-/- Zellen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Itraconazol mit Calcitriol hinsichtlich der Hemmung des Hh-Signalwegs kooperiert. Die verstärkte Hemmung ist aber unabhängig von einer Itraconazol-abhängigen Herabsetzung der 24 Hydroxylaseaktivität. Zudem zeigten die Untersuchungen, dass Calcitriol (neben der Aktivierung des Vdr Signalwegs) den Hh-Signalweg in Ptch / Zellen effizienter hemmt als Cyclopamin. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Calcitriol auch mit Cyclopamin bezüglich der Hemmung der Hh-Signalkaskade kooperiert. Weitere Untersuchungen bekräftigen die Hypothese, dass Calcitriol, ähnlich wie der bekannte Smo-Inhibitor Cyclopamin, an Smoothened (Smo) bindet. Daneben weisen die Untersuchungen darauf hin, dass 1α,25(OH)2D3 den Hh-Signalweg zusätzlich über einen nicht-kanonischen, Suppressor of fused-unabhängigen Weg hemmen könnte. Transfektionsuntersuchungen an Gli-Knock-Out-Zellen zeigten, dass Gli3 möglicherweise die Vdr-Expression und dadurch auch die Calcitriol/Vdr-vermittelte Proliferationshemmung von Calcitriol reguliert. Schließlich konnte im Tiermodell für BCC die antitumorale Wirkung von 100 ng/kg/d Calcitriol gezeigt werden. Die Studie zeigte die effektive Wirkung von Calcitriol, wenn die Substanz ab einem frühen Tumorstadium verabreicht wird. Daneben scheint die Dauer der Behandlung eine entscheidende Rolle für die antiproliferative in vivo Wirkung von Calcitriol zu spielen.

Das Basalzellkarzinom ist nicht nur die häufigste Neoplasie der Haut generell, es stellt auch die häufigste maligne Entität im Bereich der Augenlider dar. Es handelt sich um eine Erkrankung vornehmlich des höheren Lebensalters, jedoch sind auch zunehmend jüngere Patienten betroffen. Trotz geringer Metastasierungstendenz kann es bei Tiefeninfiltration zu schweren Krankheitsverläufen kommen. Aufgrund wachsender Inzidenz und damit stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen sollte die Behandlungsstrategie kontinuierlich überprüft und optimiert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein ausgewähltes Patientenkollektiv im Zeitraum von 2003 bis 2006 hinsichtlich epidemiologischer, klinischer und therapeutischer Aspekte zu analysieren und mit der Literatur zu vergleichen. Therapie der Wahl ist die chirurgische Exzision. Es wurden 216 Fälle von 204 Patienten auf Grundlage der Krankenakte detailliert untersucht und ausgewertet. Zwar konnten keine signifikanten Prädiktoren zur Vorhersage des Behandlungsverlaufes und der Rezidiventwicklung gefunden werden, anhand der 216 klinischen Fälle können die aktuelle Datenlage aber unterstützt und Empfehlungen zur Therapie und Nachbehandlung erweitert werden.

Das Basalzellkarzinom (BZK) der Haut gilt als einer der häufigsten semimalignen Tumoren. Trotz der niedrigen Metastasierungsrate von < 0,1 % können BZK schwerwiegende Infiltrationen und Destruktionen knorpeliger sowie knöcherner Strukturen verursachen. Für die Tumorentstehung ist vor allem die kumulative UVB-Dosis in Kindheit und Adoleszenz bedeutsam. Aber auch die Embryonalentwicklung scheint eine Rolle in der Pathogenese von Tumoren zu spielen. Die so genannte embryonale Fusionszone (eFZ) entsteht zwischen der 5-10 Entwicklungswoche durch die Verschmelzung der fünf Gesichtswülste. Es konnte gezeigt werden, dass BZK innerhalb dieses Kompartiments nicht nur gehäuft auftreten sondern auch durch ein ausgeprägtes Tiefenwachstum charakterisiert sind. Als mögliche Ursache für das verstärkt invasive Wachstum von BZK innerhalb der eFZ wurden Änderungen im Hyaluronsäure (HA)-Stoffwechsel der Stromazellen angenommen. Neben der Bedeutung in der Embryonalentwicklung und bei der Geweberegeneration zeigten verschiedene Studien zudem die essentielle Rolle von HA im Rahmen von malignen Zelltransformationen. Vermehrte HA-Ablagerungen in der Tumorumgebung oder erhöhte HA-Serumkonzentrationen wurden bei einer Vielzahl von Tumoren als Zeichen einer fortschreitenden Tumorprogression beschrieben. Um den HA-Stoffwechsel von Stromafibroblasten um BZK gezielt zu untersuchen, wurden der HA-Gehalt, die HA-Größe und die exprimierten Enzyme des HA-Stoffwechsels in Abhängigkeit von ihrer Lokalisationen miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass sowohl innerhalb als auch außerhalb der eFZ vergleichbare Mengen und Polymergrößen von HA sezerniert werden. Molekularbiologische Untersuchungen an expandierten Fibroblasten aus Biopsien verschiedener Lokalisationen zeigten ebenfalls keine Unterschiede in der Expression von mRNA der HA Stoffwechselenzyme nach Herkunft der Fibroblasten. Somit wird geschlussfolgert, dass HA zwar auch im Stroma von BZK gebildet wird, der HA-Stoffwechsel von Stromafibroblasten jedoch kein Merkmal ist, das mit dem vermehrten Auftreten und invasiven Wachstum von BZK im Bereich der embryonalen Fusionszone des Mittelgesichts korreliert.