Les systèmes biologiques présentent de nombreux phénomènes complexes, aux interactions encore plus complexes. La modélisation a pour but de faciliter l'étude et la compréhension des systèmes biologiques, par l'observation ou la simulation des modèles créés. Les réseaux d'interactions biomoléculaires sous-tendent ces modèles. Les travaux de thèse que nous présentons portent sur la prédiction systématique de réseaux d'interactions biomoléculaires, afin de fournir les éléments d'entrée nécessaires au processus de modélisation. Les deux thèmes centraux seront la prédiction de réseaux d'interactions protéine-protéine et l'extrapolation de voies métaboliques. Nous définissons tout d'abord un cadre formel d'extraction de graphes d'interactions dictée par des politiques, qui permet de créer des résumés intelligents à partir de jeux de données hétérogènes. Une séparation claire des tâches d'extraction et de visualisation de l'information nous permet d'exprimer différents algorithmes existants, estimant par exemple la qualité des réseaux d'interactions biomoléculaires prédits. Nous avons mis en oeuvre ce cadre formel dans le logiciel ProViz [Iragne et al., 2005]. Nous présentons par la suite, des méthodes informatiques d'extrapolation de voies métaboliques, inspirées du précédent formalisme et basées sur l'utilisation de voies de référence et sur une identification robuste d'équivalents fonctionnels. Ces méthodes nous permettent de prédire un ensemble de voies métaboliques centrales, formant la base de modèles pour des organismes dont seules les données génomiques sont disponibles. Les différents résultats, disponibles en ligne [Sherman et al., 2006] ou en cours de publication, nous permettent de valider notre approche.

Les méthodes à noyaux désignent une famille récente d'outils d'analyse de données, pouvant être utilisés dans une grande variété de tâches classiques comme la classification ou la régression. Ces outils s'appuient principalement sur le choix a priori d'une fonction de similarité entre paires d'objets traités, communément appelée "noyau'' en apprentissage statistique et analyse fonctionnelle. Ces méthodes ont récemment gagné en popularité auprès des praticiens par leur simplicité d'utilisation et leur performance. Le choix d'un noyau adapté à la tâche traitée demeure néanmoins un problème épineux dans la pratique, et nous proposons dans cette thèse plusieurs noyaux génériques pour manipuler des objets structurés, tels que les séquences, les graphes ou les images. L'essentiel de notre contribution repose sur la proposition et l'étude de différents noyaux pour nuages de points ou histogrammes, et plus généralement de noyaux sur mesures positives. Ces approches sont principalement axées sur l'utilisation de propriétés algébriques des ensembles contenant les objets considérés, et nous faisons ainsi appel pour une large part à la théorie des fonctions harmoniques sur semigroupes. Nous utilisons également la théorie des espaces de Hilbert à noyau reproduisant dans lesquels sont plongées ces mesures, des éléments d'analyse convexe ainsi que plusieurs descripteurs de ces mesures utilisés en statistiques ou en théorie de l'information, comme leur variance ou leur entropie. En considérant tout objet structuré comme un ensemble de composants, à l'image d'une séquence transformée en un ensemble de sous-séquences ou d'images en ensembles de pixels, nous utilisons ces noyaux sur des données issues principalement de la bioinformatique et de l'analyse d'images, en les couplant notamment avec des méthodes discriminantes comme les machines à vecteurs de support. Nous terminons ce mémoire sur une extension de ce cadre, en considérons non plus chaque objet comme un seul nuage de point, mais plutôt comme une suite de nuages emboîtés selon un ensemble d'évènements hierarchisés, et aboutissons à travers cette approche à une famille de noyaux de multirésolution sur objets structurés.

Thèse doctorat : Bioinformatique : Villeurbanne, INSA : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 273-306. Publications de l'auteur p. 269-270.

Habilitation à diriger des recherches : Informatique : Rennes 1 : 2004. / Bibliogr. p. 144-162.

Thèse doctorat : Informatique. Bioinformatique : Rennes 1 : 2007. / Bibliogr. p. 137-147.

Thèse doctorat : Informatique : Villeurbanne, INSA : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 137-145.

Reproduction de : Thèse de doctorat : informatique : Metz : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Notes bibliographiques.

ETS1 est un facteur de transcription (FT) spécifique transposé dans les leucémies aigües. Le rôle essentiel d'ETS1 a été décrit au cours de l'hématopoïèse, plus particulièrement dans la différenciation lymphocytaire T. Son expression temporelle coordonnée participe au contrôle des transitions du stade double négatif (DN) CD4-/CD8- au stade double positif (DP) CD4+/CD8+jusqu'au stade simple positif (SP) CD4+ ou CD8+. Au cours de l'ontogenèse T, ETS1 transactive notamment l'expression des chaînes β et α du récepteur des cellules T (TCR). Nous avons criblé à grande échelle les cibles d'ETS1 aux stades DN et DP en ChIP-Seq, ainsi que desmarques histone et de l'ARN polymérase II (Pol II). Afin de faciliter nos analyses bioinformatiques, nous avons développé deux logiciels, CoCAS et AmaMineReg, qui permettent d'identifier plus facilement les cibles à partir de données brutes et de discriminer les vrais des faux positifs. Nous avons trouvé 5900 cibles en DN et 3400 en DP, principalement intergéniques dont 2000 sont communes, non caractérisées et correspondent aux gènes induits par la réponse immédiate à la signalisation TCR. Parmi les cibles différentiellement exprimées entre les deux stades, ETS1 active les gènes thymus-spécifiques et réprime les gènes hématopoïétiques non T spécifiques,en fonction de la co-occurrence avec le motif RUNX1. Nous avons également caractérisé très clairement le site de fixation en conditions natives, qui se révèle être CTTCCT.De plus, ETS1 co-localise avec des marques chromatines permissives aux régions inter- et intragéniques,caractérisées par un contenu GC, densité de motifs de fixation de FT (SFFT) et conservation inter-espèces accrus. / ETS1 is a specific transcription factor (TF) transposed in acute leukemias. key role of ETS1 wasdescribed during hematopoiesis, especially in T lymphocyte differentiation. Its temporal expression participates in the coordinated control of phase transitions from the CD4-/CD8-double negative (DN) stage to CD4+/CD8+ double positive (DP) up to CD4 or CD8 single positivestage (SP). During ontogenesis T ETS1 notably transactivates the expression of the alpha and beta chains of the T-Cell receptor (TCR). We performed genome-wide screening of ETS1 at both DN and DP stages via ChIP-Seq, as well as histone hallmarks and RNA polymerase II (PolII). To facilitate computational analysis we developed two new software suites, and COCASAmaMineReg, which allow easier identification of targets from raw data and to discriminate between true and false positives. We found 5900 targets in 3400 in DN and DP, mostly intergenic, out of which 2000 are common, and correspond to uncharacterized genes induced bythe immediate response to TCR signaling. Among targets differentially expressed between thetwo stages, Ets1 activates thymus-specific genes and represses non T-specific haematopoietic genes depending on the co-occurrence with the RUNX1 motif. We also very clearly characterized the binding site in native conditions, which proved to be CTTCCT. Furthermore, Ets1 colocalizes with permissive chromatin marks in inter-and intra-genic regions, characterized byincreased GC content, TF binding motifs (TFBS) density as well as inter-species conservation

La croissance exponentielle de la génération de données pour la bioinformatique couplée à une stagnation des fréquences d’horloge des processeurs modernes accentuent la nécessité de fournir des implémentation tirant bénéfice des capacités parallèles des ordinateurs modernes. Cette thèse se concentre sur des algorithmes et implementations pour des problèmes de bioinformatique. Plusieurs types de parallélisme sont décrits et exploités. Cette thèse présente des applications en génétique, avec un outil de détection de QTL paralllisé sur GPU, en comparaison de structures de protéines, avec un outil permettant de trouver des régions similaires entre protéines parallélisé sur CPU, ainsi qu’à l’analyse de larges graphes avec une implémentation multi-GPUs d’un nouvel algorithme pour le problème du «All-Pairs Shortest Path». / The exponential growth in bioinformatics data generation and the stagnation of processor frequencies in modern processors stress the need for efficient implementations that fully exploit the parallel capabilities offered by modern computers. This thesis focuses on parallel algorithms and implementations for bioinformatics problems. Various types of parallelism are described and exploited. This thesis presents applications in genetics with a GPU parallel tool for QTL detection, in protein structure comparison with a multicore parallel tool for finding similar regions between proteins, and large graph analysis with a multi-GPU parallel implementation for a novel algorithm for the All-Pairs Shortest Path problem.

L'apprentissage statistique est le domaine des mathématiques qui aborde le développement des algorithmes d'analyse de données. Cette thèse est divisée en deux parties : l'introduction de modèles mathématiques et l'implémentation d'outils logiciels. Dans la première partie, je présente de nouveaux algorithmes pour la segmentation et pour le partitionnement de données (clustering). Le partitionnement de données et la segmentation sont des méthodes d'analyse qui cherche des structures dans les données. Je présente les contributions suivantes, en soulignant les applications à la bioinformatique. Dans la deuxième partie, je présente mes contributions au logiciel libre pour la statistique, qui est utilisé pour l'analyse quotidienne du statisticien. / Statistical machine learning is a branch of mathematics concerned with developing algorithms for data analysis. This thesis presents new mathematical models and statistical software, and is organized into two parts. In the first part, I present several new algorithms for clustering and segmentation. Clustering and segmentation are a class of techniques that attempt to find structures in data. I discuss the following contributions, with a focus on applications to cancer data from bioinformatics. In the second part, I focus on statistical software contributions which are practical for use in everyday data analysis.