Les systèmes biologiques présentent de nombreux phénomènes complexes, aux interactions encore plus complexes. La modélisation a pour but de faciliter l'étude et la compréhension des systèmes biologiques, par l'observation ou la simulation des modèles créés. Les réseaux d'interactions biomoléculaires sous-tendent ces modèles. Les travaux de thèse que nous présentons portent sur la prédiction systématique de réseaux d'interactions biomoléculaires, afin de fournir les éléments d'entrée nécessaires au processus de modélisation. Les deux thèmes centraux seront la prédiction de réseaux d'interactions protéine-protéine et l'extrapolation de voies métaboliques. Nous définissons tout d'abord un cadre formel d'extraction de graphes d'interactions dictée par des politiques, qui permet de créer des résumés intelligents à partir de jeux de données hétérogènes. Une séparation claire des tâches d'extraction et de visualisation de l'information nous permet d'exprimer différents algorithmes existants, estimant par exemple la qualité des réseaux d'interactions biomoléculaires prédits. Nous avons mis en oeuvre ce cadre formel dans le logiciel ProViz [Iragne et al., 2005]. Nous présentons par la suite, des méthodes informatiques d'extrapolation de voies métaboliques, inspirées du précédent formalisme et basées sur l'utilisation de voies de référence et sur une identification robuste d'équivalents fonctionnels. Ces méthodes nous permettent de prédire un ensemble de voies métaboliques centrales, formant la base de modèles pour des organismes dont seules les données génomiques sont disponibles. Les différents résultats, disponibles en ligne [Sherman et al., 2006] ou en cours de publication, nous permettent de valider notre approche.

L'étude des grands réseaux d'interactions, ou réseaux rencontrés dans des contextes pratiques, vise à expliquer les interactions entre les différents individus d'un réseau par l'étude des grandes lois le gouvernant et à comprendre les divers phénomènes pouvant se produire sur ces réseaux. Cette thèse, divisée en trois parties, est consacrée à l'étude de ces réseaux.<br />La première partie est centrée sur l'analyse des réseaux et fait un point critique sur les réseaux étudiés et les paramètres introduits pour mieux comprendre leur structure. Un certain nombre de ces paramètres sont partagés par la majorité des réseaux étudiés et justifient l'étude de ceux-ci de manière globale.<br />La seconde partie qui constitue le coeur de cette thèse s'attache à la modélisation des grands réseaux d'interactions, c'est-à-dire la construction de graphes artificiels semblables à ceux rencontrés en pratique. Ceci passe tout d'abord par la présentation des modèles existants puis par l'introduction d'un modèle basé sur certaines propriétés non triviales qui est suffisamment simple pour que l'on puisse l'étudier formellement ses propriétés et malgré tout réaliste.<br />Enfin, la troisième partie est purement méthodologique. Elle permet de présenter la mise en pratique des parties précédentes et l'apport qui en découle en se basant sur trois cas particuliers : une étude des échanges dans un réseau pair-à-pair, une étude de la robustesse des réseaux aux pannes et aux attaques et enfin un ensemble de simulations visant à estimer la qualité des cartes de l'Internet actuellement utilisées.<br />Cette thèse met en lumière la nécessité de poursuivre les travaux sur les grands réseaux d'interactions et pointe plusieurs pistes prometteuses, notamment sur l'étude plus fine des réseaux, que ce soit de manière pondérée ou dynamique. Mais aussi sur la nécessité d'étudier de nombreux problèmes liés à la métrologie des réseaux pour réussir à capturer leur structure de manière plus précise.

Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d'évoluer, mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype, environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l'organisation de ces réseaux demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et systémique avec la cartographie d'interactions protéiques et l'étude des méthodologies d'annotation de génomes, j'ai développé de nouvelles approches bioinformatiques qui ont en partie dévoilé la composition et l'organisation des systèmes cellulaires de trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L'analyse de ces systèmes m'a conduit à proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des systèmes biologiques. En premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre que l'évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec celle de leurs profils d'interactions. Enfin, j'ai mis en évidence des signatures de la co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l'organisation topologique du réseau d'interactions entre protéines de l'hôte. Mes travaux confortent l'hypothèse que les systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne.

Les interactions sont partout : il peut s'agir de contacts entre individus, d'emails, d'appels téléphoniques, etc. Toutes ces interactions sont définies par deux entités interagissant sur un intervalle de temps: par exemple, deux individus se rencontrant entre 12h et 14h. Nous modélisons ces interactions par des flots de liens qui sont des ensembles de quadruplets (b, e, u, v), où chaque quadruplet représente un lien entre les noeuds u et v existant durant l'intervalle [b,e]. Dans un graphe, une communauté est un sous-ensemble plus densément connecté qu’une référence. Dans le formalisme de flot de liens, les notions même de densité et de référence sont à définir. Nous étudions donc comment étendre la notion de communauté aux flots de liens. Pour ce faire, nous nous appuyons sur des données réel où une structure communautaire est connue. Puis, nous développons une méthode permettant de trouver automatiquement des sous-flots qui sont jugés pertinents. Ces sous-flots, c’est-à-dire des sous-ensembles de liens, sont trouvés grâce à une méthode de détection de communautés appliquée sur une projection du flot sur un graphe statique. Un sous-flot est jugé pertinent s’il est plus dense que les sous-flots qui lui sont proches temporellement et topologiquement. Ainsi nous approfondissons les notions de voisinage et référence dans les flots de liens. Nous appliquons cette méthode sur plusieurs jeux de données d’interactions réelles et obtenons des groupes pertinents qui n’auraient pas pu être détectés par les méthodes existantes. Enfin, nous abordons la génération de flots de liens avec une structure communautaire donnée et à la manière d'évaluer une telle partition. / Interactions are everywhere: in the contexts of face-to-face contacts, emails, phone calls, IP traffic, etc. In all of them, an interaction is characterized by two entities and a time interval: for instance, two individuals meet from 1pm to 3pm. We model them as link stream which is a set of quadruplets (b,e,u,v) where each quadruplet means that a link exists between u and v from time b to time e. In graphs, a community is a subset which is more densely connected than a reference. Within the link stream formalism, the notion of density and reference have to be redefined. Therefore, we study how to extend the notion of density for link streams. To this end, we use a real data set where a community structure is known. Then, we develop a method that finds automatically substream which are considered relevant. These substream, defined as subsets of links, are discovered by a classical community detection algorithm applied on the link stream the transformed into a static graph. A substream is considered relevant, if it is denser than the substreams which are close temporally and structurally. Thus, we deepen the notion of neighbourhood and reference in link streams. We apply our method on several real world interaction networks and we find relevant substream which would not have been found by existing methods. Finally, we discuss the generation of link streams having a given community structure and also a proper way to evaluate such community structure.

Cette thèse étudie les caractéristiques de réseaux interactions réels, notamment les propriétés « petit monde » et « sans échelle ». Elle présente diverses techniques de filtrage, partitionnement et visualisation de ces réseaux.<br />La propriété « sans échelle » provient du fait que ces réseaux d'interactions sont le plus souvent dans un processus de croissance : les nouveaux noeuds établissent, de préférence, des liens avec des noeuds existants à fort degré. On parle d'« attachement préférentiel ». La propriété « petit monde » s'explique par l'adage : « les amis de mes amis sont mes amis ».<br />Les réseaux d'interaction présentent souvent un noyau dense difficilement analysable et visualisable à l'aide de techniques de partitionnement et de dessin classiques.<br />Cette étude introduit une nouvelle technique de filtrage permettant l'extraction d'une structure dite « arborée » ayant également les propriétés « petit monde » et « sans échelle ». Le réseau, ainsi filtré, est organisé en un arbre de silhouettes emboîtées. Cette structure multi-échelles, facilement visualisable et navigable, présente une organisation contextuelle du réseau autour d'un focus<br />utilisateur.<br />La nouvelle technique de partitionnement optimise les critères de qualité recensés et introduits dans cette thèse. Par ailleurs, l'étude du contenu des silhouettes, menée a posteriori, souligne la qualité de l'utilisation conjointe du filtrage et du partitionnement.

Les protéines impliquées dans les voies de signalisation sont souvent activées et inactivées par des interactions de faible affinité. En particulier, les domaines protéiques liant spécifiquement de courts fragments protéiques permettent une régulation intra- et inter-moléculaire efficace des domaines catalytiques auxquels ils sont associés. Citons par exemple les domaines FHA ou des tandems BRCT fréquemment impliqués dans les réponses aux dommages de l'ADN. Etant donnée leur importance dans les réseaux d'interactions et dans la signalisation cellulaire, la prédiction par bioinformatique des propriétés de liaison de ces petits domaines constitue un enjeu majeur. Toutefois, les stratégies bioinformatiques sont jusqu'à présent limitées par des difficultés méthodologiques associées aux caractéristiques intrinsèques de ces domaines. Leurs séquences sont souvent très divergentes et les affinités pour leurs cibles physiologiques sont généralement faibles malgré une excellente spécificité. Le travail présenté dans cette thèse a donc pour objectif de dépasser les limites actuelles des outils de prédictions pour développer de nouvelles méthodologies bioinformatiques performantes. Trois points ont été plus particulièrement abordés : (i) la prédiction de la structure tridimensionnelle de ces domaines ; (ii) la prédiction des sites reconnus par ces domaines lorsque les partenaires sont connus ; (iii) la prédiction des motifs spécifiquement reconnus par ces domaines sur la base de leur structure tridimensionnelle.

Les plantes n'exploitent pas seules les nutriments du sol, mais dépendent de champignons avec lesquels elles forment des symbioses mycorhiziennes dans leurs racines. C'est en particulier vrai pour les 25 000 espèces d'orchidées actuelles qui dépendent toutes de champignons mycorhiziens pour accomplir leur cycle de vie. Elles produisent des graines microscopiques qui n'ont pas les ressources nutritives pour germer, mais qui dépendent de la présence de partenaires adéquats pour nourrir l'embryon (hétérotrophie) jusqu'à l'apparition des feuilles (autotrophie). Les mycorhiziens restent présents dans les racines des adultes où ils contribuent à la nutrition, ce qui permet d'étudier plus facilement la diversité des symbiotes à l'aide des outils génétiques. Conscients des biais des études en faveur des régions tempérées, nous avons étudié la diversité des mycorhiziens d'orchidées tropicales à La Réunion. Nous avons montré que (1) les orchidées tropicales ont des partenaires semblables aux orchidées tempérées et méditerranéennes (Sebacinales, Ceratobasidiaceae et surtout Tulasnellaceae), et que ces taxons de champignons sont largement représentés dans différents biomes et dans différentes plantes hôtes. Nous avons aussi démontré pour la première fois que (2) les orchidées épiphytes (dont les associations étaient peu connues) ont des cortèges mycorhiziens différents de ceux des orchidées terrestres dans les communautés tropicales. De plus, en développant une approche à l'échelle de réseaux d'interactions (78 espèces de La Réunion), nous avons montré que (3) les espèces tropicales ont tendance à être généralistes et que (4) le réseau mycorhizien des orchidées montre des propriétés semblables à celles des réseaux d'interactions mutualistes (nestedness et asymétrie d'interaction), alors que la nature mutualiste de cette symbiose mycorhiziennes fait débat. Dans un second volet de la thèse, nous avons étudié les partenaires des orchidées non chlorophylliennes (mycohétérotrophes) tropicales. Nous avons montré que (5) les espèces tropicales peuvent s'associer à des champignons saprophytes qui les nourrissent en carbone issu de la décomposition de la litière dans les forêts tropicales humides et que (6) les modèles tropicaux (en n'étant pas spécifiques) remettent en question les idées reçues sur la mycohétérotrophie des plantes. Nous avons confirmé que (7) la mycohétérotrophie dérive d'un régime nutritionnel intermédiaire (mixotrophie) mis en place dans des lignées chlorophylliennes. Dans un dernier volet de la thèse, nous avons posé la question du déterminisme phylogénétique des associations orchidées-champignons. En analysant la force du signal dans les phylogénies des deux partenaires, nous avons vérifié que (8) les associations mycorhiziennes sont peu conservées à l'échelle supra-générique dans la phylogénie des orchidées, et qu'elles (9) peuvent être maintenues à une échelle plus récente (cas de certains clades d'angraecoïdes). Ces résultats soulignent l'empreinte relative des processus écologiques et évolutifs sur les patrons d'associations actuels, et remettent en question l'idée qu'un processus de coévolution pourrait guider le système. / Plants generally do not exploit soil nutrients themselves, but they depend upon mycorrhizal symbioses with root-associating fungi. This is the case for the current 25,000 orchid species that depend on the development of a mycorrhizal association to germinate and establish. They produce minute seeds lacking nutritional ressources required to germinate, so that they depend on the presence of suitable fungal partners to obtain carbon (heterotrophy) until the development of leaves (autotrophy). Mycorrhizal fungi remain present in the roots of adult plants where they contribute to the plant nutrition, which makes the molecular identification of fungal partners easier. Given the fact that most studies have been conducted in temperate regions, we have studied the diversity of mycorrhizal fungi in tropical orchids of La Réunion. We have found that (i) tropical orchids have the same partners as temperate and mediterranean orchids (Sebacinales, Ceratobasidiaceae, and above all Tulasnellaceae), and that these fungi are widespread in biomes and host plants. We have also showed for the first time that (ii) epiphytic orchids-that have hardly been studied-have partners that differ from terrestrial orchids' in tropical plant communities. Moreover, by developing an interaction network approach (78 species of La Réunion), we have found that (iii) most tropical species are generalists and that (iv) the mycorrhizal network shows the same properties as the mutualistic interaction networks' (nestedness and interaction asymmetry), whereas the mutualistic nature of the orchid symbiosis is still a current issue. In the second part of our thesis, we have studied the fungal partners of achlorophyllous (i.e. mycoheterotrophic) tropical orchids. We have found that (v) tropical species often associate with saprophytic fungi that provide carbon extracted from decaying wood or leaves in tropical soils, and that (vi) tropical models, because of their lack of specificity, challenge the rule drawn from temperate models. We have also confirmed in tropical models that (vii) mycoheterotrophy evolved from mixotrophic ancestors (i.e. intermediate nutritional mode). In the last part of our thesis, we have dealt with the influence of orchid and fungal phylogenies in explaining the structure of the observed networks. By measuring the phylogenetic signals in both orchid and fungal phylogenies, we have checked that (viii) mycorrhizal interactions are not explained by the phylogenetic placements of either orchid genera or fungal taxa. However, we have noticed that (ix) a phylogenetic signal can occur in recent clades of orchid species (but not in fungal species). These results provide insights in the relative imprint of ecological and evolutionary processes on the current patterns of fungus-orchid associations, and challenge the idea that the coevolutionary process could drive the system.

La compréhension des pathologies humaines et du mode d'action des médicaments passe par la prise en compte des réseaux d'interactions entre biomolécules. Les recherches récentes sur les systèmes biologiques produisent de plus en plus de données sur ces réseaux qui gouvernent les processus cellulaires. L'hétérogénéité et la multiplicité de ces données rendent difficile leur intégration dans les raisonnements des utilisateurs. Je propose ici des approches intégratives mettant en oeuvre des techniques de gestion de données, de visualisation de graphes et de fouille de données, pour tenter de répondre au problème de l'exploitation insuffisante des données sur les réseaux dans la compréhension des phénotypes associés aux maladies génétiques ou des effets secondaires des médicaments. La gestion des données sur les protéines et leurs propriétés est assurée par un système d'entrepôt de données générique, NetworkDB, personnalisable et actualisable de façon semi-automatique. Des techniques de visualisation de graphes ont été couplées à NetworkDB pour utiliser les données sur les réseaux biologiques dans l'étude de l'étiologie des maladies génétiques entrainant une déficience intellectuelle. Des sous-réseaux de gènes impliqués ont ainsi pu être identifiés et caractérisés. Des profils combinant des effets secondaires partagés par les mêmes médicaments ont été extraits de NetworkDB puis caractérisés en appliquant une méthode de fouille de données relationnelles couplée à Network DB. Les résultats permettent de décrire quelles propriétés des médicaments et de leurs cibles (incluant l'appartenance à des réseaux biologiques) sont associées à tel ou tel profil d'effets secondaires / The understanding of human diseases and drug mechanisms requires today to take into account molecular interaction networks. Recent studies on biological systems are producing increasing amounts of data. However, complexity and heterogeneity of these datasets make it difficult to exploit them for understanding atypical phenotypes or drug side-effects. This thesis presents two knowledge-based integrative approaches that combine data management, graph visualization and data mining techniques in order to improve our understanding of phenotypes associated with genetic diseases or drug side-effects. Data management relies on a generic data warehouse, NetworkDB, that integrates data on proteins and their properties. Customization of the NetworkDB model and regular updates are semi-automatic. Graph visualization techniques have been coupled with NetworkDB. This approach has facilitated access to biological network data in order to study genetic disease etiology, including X-linked intellectual disability (XLID). Meaningful sub-networks of genes have thus been identified and characterized. Drug side-effect profiles have been extracted from NetworkDB and subsequently characterized by a relational learning procedure coupled with NetworkDB. The resulting rules indicate which properties of drugs and their targets (including networks) preferentially associate with a particular side-effect profile

La compréhension des pathologies humaines et du mode d'action des médicaments passe par la prise en compte des réseaux d'interactions entre biomolécules. Les recherches récentes sur les systèmes biologiques produisent de plus en plus de données sur ces réseaux qui gouvernent les processus cellulaires. L'hétérogénéité et la multiplicité de ces données rendent difficile leur intégration dans les raisonnements des utilisateurs. Je propose ici des approches intégratives mettant en œuvre des techniques de gestion de données, de visualisation de graphes et de fouille de données, pour tenter de répondre au problème de l'exploitation insuffisante des données sur les réseaux dans la compréhension des phénotypes associés aux maladies génétiques ou des effets secondaires des médicaments. La gestion des données sur les protéines et leurs propriétés est assurée par un système d'entrepôt de données générique, NetworkDB, personnalisable et actualisable de façon semi-automatique. Des techniques de visualisation de graphes ont été couplées à NetworkDB pour utiliser les données sur les réseaux biologiques dans l'étude de l'étiologie des maladies génétiques entrainant une déficience intellectuelle. Des sous-réseaux de gènes impliqués ont ainsi pu être identifiés et caractérisés. Des profils combinant des effets secondaires partagés par les mêmes médicaments ont été extraits de NetworkDB puis caractérisés en appliquant une méthode de fouille de données relationnelles couplée à Network DB. Les résultats permettent de décrire quelles propriétés des médicaments et de leurs cibles (incluant l'appartenance à des réseaux biologiques) sont associées à tel ou tel profil d'effets secondaires.

Les plantes n'exploitent pas seules les nutriments du sol, mais dépendent de champignons avec lesquels elles forment des symbioses mycorhiziennes dans leurs racines. C'est en particulier vrai pour les 25 000 espèces d'orchidées actuelles qui dépendent toutes de champignons mycorhiziens pour accomplir leur cycle de vie. Elles produisent des graines microscopiques qui n'ont pas les ressources nutritives pour germer, mais qui dépendent de la présence de partenaires adéquats pour nourrir l'embryon (hétérotrophie) jusqu'à l'apparition des feuilles (autotrophie). Les mycorhiziens restent présents dans les racines des adultes où ils contribuent à la nutrition, ce qui permet d'étudier plus facilement la diversité des symbiotes à l'aide des outils génétiques. Conscients des biais des études en faveur des régions tempérées, nous avons étudié la diversité des mycorhiziens d'orchidées tropicales à La Réunion. Nous avons montré que (1) les orchidées tropicales ont des partenaires semblables aux orchidées tempérées et méditerranéennes (Sebacinales, Ceratobasidiaceae et surtout Tulasnellaceae), et que ces taxons de champignons sont largement représentés dans différents biomes et dans différentes plantes hôtes. Nous avons aussi démontré pour la première fois que (2) les orchidées épiphytes (dont les associations étaient peu connues) ont des cortèges mycorhiziens différents de ceux des orchidées terrestres dans les communautés tropicales. De plus, en développant une approche à l'échelle de réseaux d'interactions (78 espèces de La Réunion), nous avons montré que (3) les espèces tropicales ont tendance à être généralistes et que (4) le réseau mycorhizien des orchidées montre des propriétés semblables à celles des réseaux d'interactions mutualistes (nestedness et asymétrie d'interaction), alors que la nature mutualiste de cette symbiose mycorhiziennes fait débat. Dans un second volet de la thèse, nous avons étudié les partenaires des orchidées non chlorophylliennes (mycohétérotrophes) tropicales. Nous avons montré que (5) les espèces tropicales peuvent s'associer à des champignons saprophytes qui les nourrissent en carbone issu de la décomposition de la litière dans les forêts tropicales humides et que (6) les modèles tropicaux (en n'étant pas spécifiques) remettent en question les idées reçues sur la mycohétérotrophie des plantes. Nous avons confirmé que (7) la mycohétérotrophie dérive d'un régime nutritionnel intermédiaire (mixotrophie) mis en place dans des lignées chlorophylliennes. Dans un dernier volet de la thèse, nous avons posé la question du déterminisme phylogénétique des associations orchidées-champignons. En analysant la force du signal dans les phylogénies des deux partenaires, nous avons vérifié que (8) les associations mycorhiziennes sont peu conservées à l'échelle supra-générique dans la phylogénie des orchidées, et qu'elles (9) peuvent être maintenues à une échelle plus récente (cas de certains clades d'angraecoïdes). Ces résultats soulignent l'empreinte relative des processus écologiques et évolutifs sur les patrons d'associations actuels, et remettent en question l'idée qu'un processus de coévolution pourrait guider le système.