O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença psiquiátrica grave, altamente incapacitante que está associada com diversas comorbidades médicas e altas taxas de suicídio. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente elucidada, inúmeros estudos têm mostrado alterações no sistema imune de indivíduos com TB. A resposta crônica destes indivíduos ao estresse parece gerar um aumento da inflamação sistêmica bem como da neuroinflamação. A micróglia ativada devido aos estímulos inflamatórios contínuos deve ocasionar diferentes prejuízos tanto bioquímicos quanto funcionas. Os macrófagos, primeira linha de defesa, são células de característica plástica de extrema importância do sistema imune e podem ser estimulados a polarizar para diferentes formas com liberação de fatores pró e antiinflamatórios, estimulando ou mantendo a homeostase no ambiente agredido de alguma forma. Desta forma, nosso trabalho buscou investigar a resposta fenotípica dos macrófagos contra o meio ambiente pró-inflamatório sistêmico observado no plasma de pacientes bipolares eutímicos, maníacos e depressivos em comparação aos controles. A amostra incluiu 5 controles saudáveis, 8 pacientes bipolares remetidos, 5 pacientes maníacos e 5 pacientes depressivos. As citocinas e quimiocinas de RNAm em células U937 tratadas com plasma mostraram um padrão de expressão diferente relativo entre controles saudáveis e pacientes com TB. As citoquinas inflamatórias tais como IL-1β e TNF-α, em pacientes bipolares maníacos e depressivos demonstram maiores quantidades de IL-1β mRNA do que os pacientes eutímicos e pacientes depressivos induziram maiores quantidades de RNAm de TNF-α do que os pacientes eutímicos em células U937. Já a expressão das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 no plasma de pacientes com TB depressivos, demostraram ser de menor expressão significativa no grupo de pacientes maníacos quando comparados a controles e pacientes bipolares eutímicos. Nossos resultados sugerem que as citocinas periféticas devem modular a polarização M1 ou M2 de macrófagos no TB. / Bipolar Disorder (BD) is a severe and highly incapacitating psychiatric disorder which is associated with the presence of medical comorbidities. The progression of BD is related to an important cognitive deficit and also to biological and clinical manifestations that lead to treatment resistance and worse prognosis. Immune disturbances have been widely observed and investigated in BD patients. Chronic inflammatory responses induce neuroinflammation, mainly by pro-inflammatory microglial activation, and result in biochemical and functional impairment. Macrophages are the first line of defense of the immune system and exhibit cell plasticity. As well, microglia represents the resident macrophage of the central nervous system been responsible for its protection. Both cells can be stimulated to polarize into two different phenotypes, mainly pro- and anti-inflammatory, maintaining the homeostasis under physiologic and pathologic conditions. Therefore, we aimed to investigate macrophages phenotypical response when submitted to BD patients plasma in different episodes, which is considered a pro-inflammatory environment, and healthy controls plasma. Subjects included healthy controls (n=5), remitted BD patients (n=8), manic patients (n=5) and depressive patients (n=5). The mRNA expression of chemokynes and cytokines from U937 cells treated with BD patients plasma were different from those submitted to healthy controls plasma. Higher mRNA expression of IL-1β was observed in those cells submitted to manic and depressive BD patients plasma when compared to euthymic patients. Also, depressive BD patients plasma induced higher expression of TNF-α compared to euthymic patients. However, chemokynes expression, such as CXCL9 and CXCL10, were reduced in depressive BD patients. However, chemokynes expression, such as CXCL9 and CXCL10, were reduced in depressive BD patients. Inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α in bipolar manic and depressive patients demonstrate higher amounts of IL-1β mRNA that euthymic patients and depressive patients induced higher amounts of TNF-α mRNA levels than the patients in euthymic U937. Since the expression of CXCL9 and CXCL10 chemokines in plasma from patients with depressive TB, proved less significant expression in the group of manic patients when compared to controls and euthymic bipolar patients.

Objetivo: Esta dissertação tem por objetivo avaliar as relações entre marcadores inflamatórios e o transtorno bipolar (TB), avaliando de forma prospectiva os níveis séricos de diversas citocinas de uma mesma amostra de pacientes com transtorno de humor bipolar em mania e após seu tratamento. Métodos: Para a avaliação dos níveis séricos de citocinas em diferentes fases do TB, foi acompanhado um grupo de vinte e três pacientes antes e após o tratamento de um episódio de mania. O diagnóstico foi definido conforme critérios da Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV, SCID-I. A análise das variáveis foi realizada através do teste de Wilcoxon para amostras pareadas. Resultados: Não foram observadas diferenças nos níveis de citocinas antes e após o tratamento dos pacientes em episódio maníaco. Conclusões: Estes achados devem ser interpretados com cautela. Devido ao pequeno tamanho amostral não é possível controlar possíveis fatores de confusão, como, por exemplo, índice de massa corpórea e fármacos utilizados para o episódio maníaco. Estudos maiores poderiam elucidar se o tratamento do episódio maníaco não está associado a alterações nos níveis de citocinas. / Objectives: This report aims to evaluate the relation between inflammatory markers and bipolar disorder, assessing prospectively cytokines serum levels of a group of bipolar patients in acute mania and after treatment. Methods: In order to assess changes in cytokines serum levels of BD patients during acute mania and after treatment, twenty three bipolar patients were prospectively compared during and after treatment of a manic episode. Diagnoses were made using the Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID-I. Analysis were made using paired samples Wilcoxon signed rank test. Results: No differences were found in cytokine serum levels before and after treatment for acute mania Conclusion: These findings should be interpreted with caution. Due to small sample size, it was not possible to control possible bias, such as body mass index and prescribed medications.

A disfunção do sistema imune inato e a neuroinflamação tem sido cada vez mais reconhecidas como elementos importantes na fisiopatologia do transtorno bipolar (TB). Como componentes essenciais da imunidade inata, os macrófagos tem múltiplas funções tanto na inibição como na promoção da proliferação celular e na reparação tecidual, sendo a diversidade e a plasticidade características marcantes deste tipo celular. A polarização M1 clássica e a polarização alternativa M2 de macrófagos representam dois extremos de um estado dinâmico na mudança da ativação dos mesmos. Os macrófagos do tipo M1 sintetizam citocinas próinflamatórias que inibem a proliferação de células circundantes e danificam tecidos, enquanto os macrófagos do fenótipo M2 liberam citocinas antiinflamatórias que podem promover reparo tecidual. Um desequilíbrio da polarização M1-M2 dos macrófagos é frequentemente associado a várias doenças ou condições inflamatórias. O objetivo desta tese foi, além de revisar a importância da inflamação sistêmica na modulação da resposta inflamatória da microglia/macrófagos e consequentemente seu potencial envolvimento na fisiopatologia do TB, avaliar o perfil de polarização M1/M2 em cultura de macrófagos de sujeitos com TB comparados a indivíduos saudáveis. Monócitos foram isolados a partir de sangue periférico de dez sujeitos com TB e dez indivíduos saudáveis e diferenciados em macrófagos através da adição de fator estimulante de colônia de macrófagos (MCSF) ao meio de cultura. Para induzir a polarização M1 ou M2, as culturas foram incubadas com IFN-y e LPS ou IL-4 respectivamente. Após a incubação, recolheram-se os sobrenadantes e mediram-se as citocinas (IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α) por ensaio multiplex. A secreção das citocinas IL-1β, TNF-α e IL-6 características do protótipo M1 e citocinas IL-10 do protótipo M2 foram semelhantes entre os pacientes e os controles. Utilizou-se a razão TNF-α / IL-10 do fenótipo M1 para refletir o estado inflamatório dos participantes. Não foi observada diferença entre os grupos (p=0,627). Duas hipóteses diferentes poderiam explicar esses resultados: todos os pacientes incluídos neste estudo representam um estágio inicial da doença como evidenciado pela pontuação FAST total inferior a 11. De acordo com o modelo de estadiamento em TB, as alterações biológicas (incluindo a inflamação) parecem estar relacionadas com os episódios de humor e progressão da doença. Juntamente com estudos anteriores, os nossos dados sugerem que os pacientes nos estágios iniciais ainda preservam a função do sistema imunológico sem apresentar um desequilíbrio a favor do perfil de macrófagos M1 como tem sido observado em pacientes no estágio tardio, destacando a relevância da intervenção precoce no TB. Ainda, estes pacientes estavam em tratamento com estabilizadores de humor e é plausível especular que esses fármacos exerçam efeitos sobre a polarização de macrófagos. Estudos futuros em pacientes drug-free são essenciais para avaliar esta questão. Em conclusão, nossos achados sugerem que os pacientes TB não apresentam desequilíbrio na polarização dos macrófagos em favor do fenótipo pró-inflamatório M1. O fato de todos estes pacientes estarem em estágios iniciais da doença reforça os efeitos protetores da intervenção precoce no TB na prevenção de alterações do sistema imune e, consequentemente, na progressão da doença. / Innate immune system dysfunction and neuroinflammation have been recognized as important elements in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). As essential players of innate immunity, macrophages have multiple roles in inhibition and promotion of cell proliferation and tissue repair. The classical M1 polarization and the M2 alternative polarization of macrophages represent two extremes of a dynamic state in their change of activation. M1 macrophages synthesize proinflammatory cytokines that inhibit the proliferation of surrounding cells and damage tissues, whereas macrophages of the M2 phenotype release antiinflammatory cytokines that may promote tissue repair. An imbalance of the M1-M2 polarization of macrophages is often associated with various diseases or inflammatory conditions. The aim of this thesis was to review the importance of systemic inflammation in modulating the inflammatory response of microglia/ macrophages and consequently their potential involvement in the pathophysiology of BD, and also evaluate the M1/M2 polarization profile in macrophages of patients with BD compared to healthy individuals. Blood monocytes were obtained from ten BD patients and ten healthy controls. These cells were activated/polarized into the M1 (IFNγ + LPS) or M2(IL-4) phenotype. Supernatants were collected and the cytokines (IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α) were measured by multiplex assay. Secretion of the IL- 1β, TNF-α, IL-6 and IL-10 were similar between patients and controls. The TNF-α/IL- 10 ratio of the M1 phenotype was used to reflect the inflammatory state of the participants. There was no difference between groups (p = 0.627). Two hypotheses could explain these results: all patients included in this study represent an early stage of disease as evidenced by the FAST score below 11. According to the BD staging model, biological changes (including inflammation) appear to be related to mood episodes and disease progression. Together with previous studies, our data suggest that patients in early stages of BD still preserve immune system function without presenting an imbalance in favor of M1 macrophages as has been observed in latestage patients, highlighting the relevance of early intervention. Moreover, these patients were under treatment with mood stabilizers and it is plausible to speculate that these drugs have effects on macrophage polarization. Future studies in drug-free patients are essential to assess this issue. In conclusion, our findings suggest that BD patients do not present imbalance in macrophage polarization in favor of the M1 proinflammatory phenotype. The fact that all these patients are in the early stages of the disease reinforces the protective effects of early intervention in BD to prevent changes in the immune system and, consequently, prevent the progression of the disease.

Biomarcadores tem se tornado uma parte essencial da pesquisa clínica. Na psiquiatria, diversos biomarcadores séricos têm sido estudados. No Transtorno Bipolar, considerável atenção tem sido dada a marcadores inflamatórios e entre esses destacam-se as citocinas. No entanto, o entendimento dos diferentes padrões de envolvimento desses marcadores ainda não foi suficientemente estudado. Também, até o momento, poucos foram os estudos que avaliaram seu papel como marcadores de atividade ou preditores de curso de doença. A presente tese é composta por dois estudos: 1) uma comparação de citocinas inflamatórias entre pacientes eutímicos com um diagnóstico de Transtorno Bipolar em relação a pacientes com Esquizofrenia e controles saudáveis. 2) um estudo prospectivo de pacientes com Transtorno Bipolar avaliando medidas de citocinas no baseline em relação a variáveis clínicas de um ano de seguimento. Como um todo, os resultados apresentados corroboram o involvimento de citocinas inflamatórias no Transtorno Bipolar e na Esquizofrenia, no entanto evidenciando um padrão diferenciado de envolvimento nos dois transtornos. Também a IL-6 mostrou-se alterada em pacientes eutímicos que viriam a apresentar um ou mais episódios depressivos durante um ano de seguimento e seu aumento correlacionou-se com o numero de dias com sintomas depressivos. Esses achados fornecem apoio adicional para a investigação de citocinas como possíveis biomarcadores para a atividade da doença ou preditores de recorrência. / Biomarkers are becoming an essential part of clinical research. In Psychiatry, several serum biomarkers are currently being studied. In Bipolar Disorder, increasing attetion has been given to inflammatory markers and among these cytokines has received special attention. However, the understanding of the different patterns of inflammation has not yet been fully clarified. Few studies have focused on its properties as markers of disease activity and predictors of outcome. This thesis contains two different studies: 1) a comparison of cytokine levels in patients with Bipolar Disorder, Schizophrenia and healthy controls. 2) a prospective study of euthymic patients with Bipolar Disorder assessing baseline cytokines and theis association with clinical variables during follow-up. These studies reinforce the idea of an inflammatory response in both Bipolar Disorder and Schizophrenia; however, the pattern of reponse seems to be different between the two disorders. Also, increased levels of IL-6 were observed in euthymic patients that would later present a depressive episode during follow-up and this increase was correlated with the numbers of days depressed. These findings five further support for the investigation of cytokines as possible biomarkers of disease activity and predictors of recurrence.

A disfunção do sistema imune inato e a neuroinflamação tem sido cada vez mais reconhecidas como elementos importantes na fisiopatologia do transtorno bipolar (TB). Como componentes essenciais da imunidade inata, os macrófagos tem múltiplas funções tanto na inibição como na promoção da proliferação celular e na reparação tecidual, sendo a diversidade e a plasticidade características marcantes deste tipo celular. A polarização M1 clássica e a polarização alternativa M2 de macrófagos representam dois extremos de um estado dinâmico na mudança da ativação dos mesmos. Os macrófagos do tipo M1 sintetizam citocinas próinflamatórias que inibem a proliferação de células circundantes e danificam tecidos, enquanto os macrófagos do fenótipo M2 liberam citocinas antiinflamatórias que podem promover reparo tecidual. Um desequilíbrio da polarização M1-M2 dos macrófagos é frequentemente associado a várias doenças ou condições inflamatórias. O objetivo desta tese foi, além de revisar a importância da inflamação sistêmica na modulação da resposta inflamatória da microglia/macrófagos e consequentemente seu potencial envolvimento na fisiopatologia do TB, avaliar o perfil de polarização M1/M2 em cultura de macrófagos de sujeitos com TB comparados a indivíduos saudáveis. Monócitos foram isolados a partir de sangue periférico de dez sujeitos com TB e dez indivíduos saudáveis e diferenciados em macrófagos através da adição de fator estimulante de colônia de macrófagos (MCSF) ao meio de cultura. Para induzir a polarização M1 ou M2, as culturas foram incubadas com IFN-y e LPS ou IL-4 respectivamente. Após a incubação, recolheram-se os sobrenadantes e mediram-se as citocinas (IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α) por ensaio multiplex. A secreção das citocinas IL-1β, TNF-α e IL-6 características do protótipo M1 e citocinas IL-10 do protótipo M2 foram semelhantes entre os pacientes e os controles. Utilizou-se a razão TNF-α / IL-10 do fenótipo M1 para refletir o estado inflamatório dos participantes. Não foi observada diferença entre os grupos (p=0,627). Duas hipóteses diferentes poderiam explicar esses resultados: todos os pacientes incluídos neste estudo representam um estágio inicial da doença como evidenciado pela pontuação FAST total inferior a 11. De acordo com o modelo de estadiamento em TB, as alterações biológicas (incluindo a inflamação) parecem estar relacionadas com os episódios de humor e progressão da doença. Juntamente com estudos anteriores, os nossos dados sugerem que os pacientes nos estágios iniciais ainda preservam a função do sistema imunológico sem apresentar um desequilíbrio a favor do perfil de macrófagos M1 como tem sido observado em pacientes no estágio tardio, destacando a relevância da intervenção precoce no TB. Ainda, estes pacientes estavam em tratamento com estabilizadores de humor e é plausível especular que esses fármacos exerçam efeitos sobre a polarização de macrófagos. Estudos futuros em pacientes drug-free são essenciais para avaliar esta questão. Em conclusão, nossos achados sugerem que os pacientes TB não apresentam desequilíbrio na polarização dos macrófagos em favor do fenótipo pró-inflamatório M1. O fato de todos estes pacientes estarem em estágios iniciais da doença reforça os efeitos protetores da intervenção precoce no TB na prevenção de alterações do sistema imune e, consequentemente, na progressão da doença. / Innate immune system dysfunction and neuroinflammation have been recognized as important elements in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). As essential players of innate immunity, macrophages have multiple roles in inhibition and promotion of cell proliferation and tissue repair. The classical M1 polarization and the M2 alternative polarization of macrophages represent two extremes of a dynamic state in their change of activation. M1 macrophages synthesize proinflammatory cytokines that inhibit the proliferation of surrounding cells and damage tissues, whereas macrophages of the M2 phenotype release antiinflammatory cytokines that may promote tissue repair. An imbalance of the M1-M2 polarization of macrophages is often associated with various diseases or inflammatory conditions. The aim of this thesis was to review the importance of systemic inflammation in modulating the inflammatory response of microglia/ macrophages and consequently their potential involvement in the pathophysiology of BD, and also evaluate the M1/M2 polarization profile in macrophages of patients with BD compared to healthy individuals. Blood monocytes were obtained from ten BD patients and ten healthy controls. These cells were activated/polarized into the M1 (IFNγ + LPS) or M2(IL-4) phenotype. Supernatants were collected and the cytokines (IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α) were measured by multiplex assay. Secretion of the IL- 1β, TNF-α, IL-6 and IL-10 were similar between patients and controls. The TNF-α/IL- 10 ratio of the M1 phenotype was used to reflect the inflammatory state of the participants. There was no difference between groups (p = 0.627). Two hypotheses could explain these results: all patients included in this study represent an early stage of disease as evidenced by the FAST score below 11. According to the BD staging model, biological changes (including inflammation) appear to be related to mood episodes and disease progression. Together with previous studies, our data suggest that patients in early stages of BD still preserve immune system function without presenting an imbalance in favor of M1 macrophages as has been observed in latestage patients, highlighting the relevance of early intervention. Moreover, these patients were under treatment with mood stabilizers and it is plausible to speculate that these drugs have effects on macrophage polarization. Future studies in drug-free patients are essential to assess this issue. In conclusion, our findings suggest that BD patients do not present imbalance in macrophage polarization in favor of the M1 proinflammatory phenotype. The fact that all these patients are in the early stages of the disease reinforces the protective effects of early intervention in BD to prevent changes in the immune system and, consequently, prevent the progression of the disease.

Objetivo: Esta dissertação tem por objetivo avaliar as relações entre marcadores inflamatórios e o transtorno bipolar (TB), avaliando de forma prospectiva os níveis séricos de diversas citocinas de uma mesma amostra de pacientes com transtorno de humor bipolar em mania e após seu tratamento. Métodos: Para a avaliação dos níveis séricos de citocinas em diferentes fases do TB, foi acompanhado um grupo de vinte e três pacientes antes e após o tratamento de um episódio de mania. O diagnóstico foi definido conforme critérios da Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV, SCID-I. A análise das variáveis foi realizada através do teste de Wilcoxon para amostras pareadas. Resultados: Não foram observadas diferenças nos níveis de citocinas antes e após o tratamento dos pacientes em episódio maníaco. Conclusões: Estes achados devem ser interpretados com cautela. Devido ao pequeno tamanho amostral não é possível controlar possíveis fatores de confusão, como, por exemplo, índice de massa corpórea e fármacos utilizados para o episódio maníaco. Estudos maiores poderiam elucidar se o tratamento do episódio maníaco não está associado a alterações nos níveis de citocinas. / Objectives: This report aims to evaluate the relation between inflammatory markers and bipolar disorder, assessing prospectively cytokines serum levels of a group of bipolar patients in acute mania and after treatment. Methods: In order to assess changes in cytokines serum levels of BD patients during acute mania and after treatment, twenty three bipolar patients were prospectively compared during and after treatment of a manic episode. Diagnoses were made using the Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID-I. Analysis were made using paired samples Wilcoxon signed rank test. Results: No differences were found in cytokine serum levels before and after treatment for acute mania Conclusion: These findings should be interpreted with caution. Due to small sample size, it was not possible to control possible bias, such as body mass index and prescribed medications.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença psiquiátrica grave, altamente incapacitante que está associada com diversas comorbidades médicas e altas taxas de suicídio. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente elucidada, inúmeros estudos têm mostrado alterações no sistema imune de indivíduos com TB. A resposta crônica destes indivíduos ao estresse parece gerar um aumento da inflamação sistêmica bem como da neuroinflamação. A micróglia ativada devido aos estímulos inflamatórios contínuos deve ocasionar diferentes prejuízos tanto bioquímicos quanto funcionas. Os macrófagos, primeira linha de defesa, são células de característica plástica de extrema importância do sistema imune e podem ser estimulados a polarizar para diferentes formas com liberação de fatores pró e antiinflamatórios, estimulando ou mantendo a homeostase no ambiente agredido de alguma forma. Desta forma, nosso trabalho buscou investigar a resposta fenotípica dos macrófagos contra o meio ambiente pró-inflamatório sistêmico observado no plasma de pacientes bipolares eutímicos, maníacos e depressivos em comparação aos controles. A amostra incluiu 5 controles saudáveis, 8 pacientes bipolares remetidos, 5 pacientes maníacos e 5 pacientes depressivos. As citocinas e quimiocinas de RNAm em células U937 tratadas com plasma mostraram um padrão de expressão diferente relativo entre controles saudáveis e pacientes com TB. As citoquinas inflamatórias tais como IL-1β e TNF-α, em pacientes bipolares maníacos e depressivos demonstram maiores quantidades de IL-1β mRNA do que os pacientes eutímicos e pacientes depressivos induziram maiores quantidades de RNAm de TNF-α do que os pacientes eutímicos em células U937. Já a expressão das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 no plasma de pacientes com TB depressivos, demostraram ser de menor expressão significativa no grupo de pacientes maníacos quando comparados a controles e pacientes bipolares eutímicos. Nossos resultados sugerem que as citocinas periféticas devem modular a polarização M1 ou M2 de macrófagos no TB. / Bipolar Disorder (BD) is a severe and highly incapacitating psychiatric disorder which is associated with the presence of medical comorbidities. The progression of BD is related to an important cognitive deficit and also to biological and clinical manifestations that lead to treatment resistance and worse prognosis. Immune disturbances have been widely observed and investigated in BD patients. Chronic inflammatory responses induce neuroinflammation, mainly by pro-inflammatory microglial activation, and result in biochemical and functional impairment. Macrophages are the first line of defense of the immune system and exhibit cell plasticity. As well, microglia represents the resident macrophage of the central nervous system been responsible for its protection. Both cells can be stimulated to polarize into two different phenotypes, mainly pro- and anti-inflammatory, maintaining the homeostasis under physiologic and pathologic conditions. Therefore, we aimed to investigate macrophages phenotypical response when submitted to BD patients plasma in different episodes, which is considered a pro-inflammatory environment, and healthy controls plasma. Subjects included healthy controls (n=5), remitted BD patients (n=8), manic patients (n=5) and depressive patients (n=5). The mRNA expression of chemokynes and cytokines from U937 cells treated with BD patients plasma were different from those submitted to healthy controls plasma. Higher mRNA expression of IL-1β was observed in those cells submitted to manic and depressive BD patients plasma when compared to euthymic patients. Also, depressive BD patients plasma induced higher expression of TNF-α compared to euthymic patients. However, chemokynes expression, such as CXCL9 and CXCL10, were reduced in depressive BD patients. However, chemokynes expression, such as CXCL9 and CXCL10, were reduced in depressive BD patients. Inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α in bipolar manic and depressive patients demonstrate higher amounts of IL-1β mRNA that euthymic patients and depressive patients induced higher amounts of TNF-α mRNA levels than the patients in euthymic U937. Since the expression of CXCL9 and CXCL10 chemokines in plasma from patients with depressive TB, proved less significant expression in the group of manic patients when compared to controls and euthymic bipolar patients.

O vínculo parental e apego precoce tem um importante papel no desenvolvimento psicossocial das crianças, e vínculos disfuncionais têm sido associados a um maior risco para disfunção neurobiológica, incluindo risco para psicopatologia como Esquizofrenia (ESQ) e Transtorno Bipolar (TB). Biomarcadores periféricos de neuroplasticidade, inflamação e estresse oxidativo também têm sido associados a ambos transtornos. Nesta tese, examinamos pacientes com TB e ESQ comparados com controles saudáveis quanto às diferenças no estilo do vinculo parental, e se essas diferenças estariam correlacionadas com marcadores neurobiológicos. No primeiro artigo, descrevemos diferenças significativas na percepção do apego pelos pacientes com ESQ e TB nos primeiros 16 anos de vida. Os vínculos parentais dos pacientes com TB em relação aos com ESQ foram caracterizados pelo menor afeto (i.e., formulários mãe e pai, escores de “cuidado”) e maior controle (i.e., formulários mãe e pai, escores de superproteção), e nos pacientes ESQ maior exigência afetiva tanto da mãe como do pai, em relação aos pacientes com TB e CTR (i.e. formulários mãe e pai, escores de cuidado, afeto). No segundo artigo, avaliamos a correlação entre escala de vínculo parental e biomarcadores periféricos. Houve uma correlação positiva entre os níveis de IL6 e escores de cuidado do pai na ESQ e entre escores de cuidado materno no TB, ao mesmo tempo em que uma correlação negativa entre IL6 e superproteção paterna tanto na ESQ quanto no TB. Esses resultados sugerem que o estilo parental de vínculo pode ser uma ferramenta útil para detectar sinais precoces de ESQ e TB, o que pode ser correlacionado com gravidade dos sintomas ou com outros fatores que necessitam esclarecimento futuro, os quais podem estar associados às alterações na neurobiologia. O significado clínico dessas alterações biológicas ainda necessita investigação, envolvendo desenhos longitudinais. / Parent-child bonds and early attachment seem to have an important role in children’s psychosocial development, and disturbances in this relationship have been associated with increased risk for neurobiological dysfunctions, including mental disorders such as Schizophrenia (SCZ) and Bipolar Disorder (BD). Peripheral biomarkers of neuroplasticity, inflammation and oxidative stress have also been implicated in the pathophysiology of both disorders. In this work, we examined patients with BD and SCZ compared with healthy controls regarding differences in parental bonding style, and if these differences would correlate with neurobiological markers. In the first report, we describe that there were significant differences in the perception of attachment by patients during the first 16 years between SCZ and BD. The parental bonds of BD patients when compared to patients with SCZ were characterized by lower care (i.e., mother and father forms - care scores) and higher control (i.e., mother and father forms – overprotection scores) and in patients with SCZ higher care by parents compared to patients with BD and CTR (i.e., mother and father forms - care scores). In the second article, we conducted a correlation between the Parental Bonding Index and peripheral biomarkers. We found that IL-6 positively correlated with PBI father care in SCZ and PBI mother care in BD, and negatively correlated with PBI father overprotection in both disorders. These findings suggest that parental bonding style may be an useful tool to detect early signs of SCZ and BD and may be correlated to severity of symptoms or other factors that warrant further investigation, which are associated with changes in neurobiology. The clinical meaning of these changes remains to be examined in future longitudinal studies.

O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) é um transtorno mental crônico e recorrente. Está situado entre as principais doenças que causam incapacitação e morbidade em todo mundo. A substituição do modelo de atendimento ao doente mental centrado no hospital, por uma rede de serviços prestados na comunidade, tem como conseqüência o aumento do número de pacientes vivendo em família. Estas famílias são solicitadas a oferecer apoio emocional, tolerar estigma, lidar com perdas financeiras e laboral, interrupções na rotina do lar, entre outras. Tais implicações correspondem à sobrecarga que são as conseqüências que o familiar enfrenta ao conviver com pessoa portadora de transtorno mental. O objetivo deste estudo foi identificar e descrever a sobrecarga do TAB nas famílias que convivem com algum portador deste transtorno. Foram entrevistados 15 familiares, sendo três filhos, quatro irmãs, duas cunhadas, uma ex- cunhada, três cônjuges, uma tia e uma mãe. Foram utilizados para a coleta de dados um questionário com informações sobre dados clínicos do paciente com TAB, Critério Padrão de Classificação Econômica Brasil 2008 e roteiro de entrevista semi-estruturado adaptado por Koga (1997) que engloba a sobrecarga familiar. As respostas foram analisadas utilizando-se a técnica de análise de conteúdo de Bardin. O impacto do TAB sobre a família foi descrito nos seguintes aspectos: trabalho, gastos, lazer, relacionamento interpessoal, futuro, recursos e adoecimento do familiar como expressão de sobrecarga. Observou-se que a família se sente mais sobrecarregada nos períodos de crise da doença. Nos períodos estáveis somente os aspectos trabalho e relacionamento interpessoal permanecem como ponto de preocupação e sofrimento familiar. O fato de não se conhecer as causas e tampouco a cura, faz com que apareçam insegurança e temor quanto ao futuro. Este estudo contribuiu para compreender que TAB também sobrecarrega a família que necessita e solicita apoio dos profissionais de saúde para obter melhora na qualidade de vida. A principal limitação do presente estudo é o número pequeno de familiares entrevistados e o fato de todos terem sido recrutados em um único serviço de saúde. Pesquisas semelhantes deverão ser realizadas a fim de verificar se outras famílias manifestam sobrecarga semelhante as apresentadas pelos familiares deste estudo. / The bipolar disorder (BD) is a chronic and recurring mental disorder. Nowadays, it is one of most important disease that is responsible for incapacity and morbidity worldwide. The replacement treatment model of mental illness that was focus at hospital for services accessible to community is responsible for increase of number of patients living in family contexts. These families are responsible to offer emotional support, sometimes tolerate stigma, deal with financial and work loses, disruption at home routine and other ones. These implications are the result of relationship with a person with mental illness. The aim of this study was to identify and describe the burden of bipolar disorder in the family that lives with a person that has this disorder. Questioners were applied for fifteen relatives: tree children, four sisters, tree sistersin- law, tree spouse, 1 aunt and 1 mother. The data were collected using questionnaires with information about clinic data of BD patients, Standard Economic Classification Brazil 2008 and semi structured interview adapted by Koga. The results were analyzed by Bardins content technique. The impact in the family resulting of the relationship with BD patients was described following these aspects: work, costs with daily life, leisure, interpersonal relationship, future, resource and falling ill like expression of burden. As a result BD patients family reported that they were burdensome in the severe periods of disease. In the stable periods, only work and interpersonal aspects are continuous factors of worry and familiar suffer. Ignore the causes and the cure emerge insecurity and fear about the future. This study contributed to comprehension of that BD also burdensome the family of the patients. In addition, this people require support of health professionals to provide quality of life. The limits of this study were the short number of relatives submitted to questioners and they were come from the one source. More studies will be necessary to analyze other families and the pattern of BD illness burdensome.

Biomarcadores tem se tornado uma parte essencial da pesquisa clínica. Na psiquiatria, diversos biomarcadores séricos têm sido estudados. No Transtorno Bipolar, considerável atenção tem sido dada a marcadores inflamatórios e entre esses destacam-se as citocinas. No entanto, o entendimento dos diferentes padrões de envolvimento desses marcadores ainda não foi suficientemente estudado. Também, até o momento, poucos foram os estudos que avaliaram seu papel como marcadores de atividade ou preditores de curso de doença. A presente tese é composta por dois estudos: 1) uma comparação de citocinas inflamatórias entre pacientes eutímicos com um diagnóstico de Transtorno Bipolar em relação a pacientes com Esquizofrenia e controles saudáveis. 2) um estudo prospectivo de pacientes com Transtorno Bipolar avaliando medidas de citocinas no baseline em relação a variáveis clínicas de um ano de seguimento. Como um todo, os resultados apresentados corroboram o involvimento de citocinas inflamatórias no Transtorno Bipolar e na Esquizofrenia, no entanto evidenciando um padrão diferenciado de envolvimento nos dois transtornos. Também a IL-6 mostrou-se alterada em pacientes eutímicos que viriam a apresentar um ou mais episódios depressivos durante um ano de seguimento e seu aumento correlacionou-se com o numero de dias com sintomas depressivos. Esses achados fornecem apoio adicional para a investigação de citocinas como possíveis biomarcadores para a atividade da doença ou preditores de recorrência. / Biomarkers are becoming an essential part of clinical research. In Psychiatry, several serum biomarkers are currently being studied. In Bipolar Disorder, increasing attetion has been given to inflammatory markers and among these cytokines has received special attention. However, the understanding of the different patterns of inflammation has not yet been fully clarified. Few studies have focused on its properties as markers of disease activity and predictors of outcome. This thesis contains two different studies: 1) a comparison of cytokine levels in patients with Bipolar Disorder, Schizophrenia and healthy controls. 2) a prospective study of euthymic patients with Bipolar Disorder assessing baseline cytokines and theis association with clinical variables during follow-up. These studies reinforce the idea of an inflammatory response in both Bipolar Disorder and Schizophrenia; however, the pattern of reponse seems to be different between the two disorders. Also, increased levels of IL-6 were observed in euthymic patients that would later present a depressive episode during follow-up and this increase was correlated with the numbers of days depressed. These findings five further support for the investigation of cytokines as possible biomarkers of disease activity and predictors of recurrence.