Activated platelets and coagulation jointly contribute to physiological hemostasis. However, pathological conditions can also trigger unwanted platelet activation and initiation of coagulation resulting in thrombosis and precipitation of ischemic damage of vital organs such as the heart or brain. The specific contribution of procoagulant platelets, positioned at the interface of the processes of platelet activation and coagulation, in ischemic stroke had remained uninvestigated. The first section of the thesis addresses this aspect through experiments conducted in novel megakaryocyte- and platelet-specific TMEM16F conditional KO mice (cKO). cKO platelets phenocopied defects in platelets from Scott Syndrome patients and had severely impaired procoagulant characteristics. This led to decelerated platelet-driven thrombin generation and delayed fibrin formation. cKO mice displayed prolonged bleeding times and impaired arterial thrombosis. However, infarct volumes in cKO mice were comparable to wildtype (WT) mice in an experimental model of ischemic stroke. Therefore, while TMEM16F-regulated platelet procoagulant activity is critical for hemostasis and thrombosis, it is dispensable for cerebral thrombo-inflammation in mice. The second section describes the generation and initial characterization of a novel knockin mouse strain that expresses human coagulation factor XII (FXII) instead of endogenous murine FXII. These knockin mice had normal occlusion times in an experimental model of arterial thrombosis demonstrating that human FXII is functional in mice. Therefore, these mice constitute a valuable tool for testing novel pharmacological agents against human FXII – an attractive potential target for antithrombotic therapy. Glycoprotein (GP)VI and C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2)-mediated (hem)immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) signaling represent a major pathway for platelet activation. The last section of the thesis provides experimental evidence for redundant functions between the two members of the Grb2 family of adapter proteins - Grb2 and Gads that lie downstream of GPVI and CLEC-2 stimulation. In vitro and in vivo studies in mice deficient in both Grb2 and Gads (DKO) revealed that DKO platelets had defects in (hem)ITAM-stimulation-specific activation, aggregation and signal transduction that were more severe than the defects observed in single Grb2 KO or Gads KO mice. Furthermore, the specific role of these adapters downstream of (hem)ITAM signaling was essential for maintenance of hemostasis but dispensable for the known CLEC-2 dependent regulation of blood-lymphatic vessel separation. / Aktivierte Thrombozyten und die Gerinnungskaskade bilden gemeinsam die Grundlage der physiologischen Hämostase. Daneben können jedoch auch pathologische Bedingungen Thrombozytenaktivierung herbeiführen und die Gerinnungskaskade auslösen und somit zum Gefäßverschluss führen, was häufig ischämische Schäden lebenswichtiger Organe wie beispielsweise des Herzens oder des Gehirns verursachen kann. Prokoagulante Thrombozy-ten befinden sich an der Schnittstelle zwischen Thrombozytenaktivierung und der Gerin-nungskaskade, ihre Funktion bei der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls wurde jedoch bisher nicht im Detail untersucht. Der erste Teil dieser Doktorarbeit widmet sich dieser Fragestellung durch die Analyse von neu generierten konditionalen, Megakaryozyten- und Thrombozyten-spezifischen Tmem16f Knockout Mäusen. TMEM16F-defiziente Thrombozy-ten wiesen ähnliche Defekte wie die Thrombozyten von Scott-Syndrom-Patienten sowie stark beeinträchtigte prokoagulante Eigenschaften auf. Diese Defekte gingen mit signifikant verlangsamter thrombozytenabhängiger Thrombingenerierung und verzögerter Fibrinbildung einher. TMEM16F-Defizienz führte zu verlängerter Blutungszeit und beeinträchtigte in einem experimentellen Modell die Bildung arterieller Thromben. TMEM16F-defiziente Mäuse wiesen jedoch im Vergleich zu wildtypischen Mäusen keinerlei Unterschiede im experimentellen ischämischen Schlaganfall auf. TMEM16F-gesteuerte prokoagulante Thrombozytenfunktion ist demnach kritisch für Hämostase und Thrombose, während sie eine untergeordnete Rolle in zerebraler Thrombo-Inflammation spielt. Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Generierung und Erstbeschreibung einer neuen Mauslinie, welche den humanen Hageman-Faktor (FXII) anstelle des endogenen murinen FXII exprimiert. In den resultierenden Knock-in Mäusen war die Bildung okklusiver arterieller Thromben nach chemisch induzierter Gefäßverletzung nicht beeinträchtigt, was zeigt, dass der humane FXII im Maussystem voll funktionstüchtig ist. Somit können diese Mäuse in der Zukunft als ein wertvolles Werkzeug zum Testen neuer pharmakologischer Ansätze zur Herabsetzung der FXII-Aktivität eingesetzt werden, welche einen vielver-sprechenden Targets neuartiger antithrombotischer Behandlungsansätze darstellt. Die thrombozytären Rezeptoren Glykoprotein (GP)VI und C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) lösen (hem)immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-gekoppelte Signalwege aus, welche eine eine Schlüsselrolle in der Thrombozytenaktivierung spielen. Der dritte Teil dieser Doktorarbeit liefert experimentelle Hinweise für überlappende Funkti-onen der Adapterproteine Grb2 und Gads in der (hem)ITAM-anhängigen Signalkaskade. In vitro und in vivo Studien zeigten, dass Grb2/Gads-doppeldefiziente Thrombozyten (hem)ITAM-spezifische Defekte in der Aktivierung, Aggregation und Signaltransduktion aufweisen, die im Vergleich zu einzeldefizienten Thrombozyten deutlich ausgeprägter sind und somit eine redundante Rolle der Adapterproteine offenbaren. Während Grb2 und Gads gemeinsam an der Aufrechterhaltung physiologischer Hämostase beteiligt sind, tragen sie nicht entscheidend zur bekannten CLEC-2-abhängigen Regulation der Trennung von Blut- und Lymphgefäßen bei.

Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg. Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen. Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können. / Introduction: The prescription of antidepressants has increased worldwide in recent years. Treatment with serotonergic antidepressants has been associated with enhanced risk of bleeding. Correlations to serum concentrations of antidepressants have not been investigated in detail. Methods: Serum concentrations of amitriptyline (AMI), doxepin (DOX), escitalopram (ESC), mirtazapine (MIR) and venlafaxine (VEN) as well as coagulation parameters in 507 patients were retrospectively evaluated in the Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy at the University Hospital of Würzburg. The coagulation parameters assessed were: platelet count (PLC), mean platelet volume (MPV), prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT). The main inclusion criterion was an antidepressant monotherapy. Results: In interindividual analysis significant correlations were observed between PTT and NOR (p=0.010) as well as between PTT and AMI+NOR (p=0.033). Intraindividual analyses showed significant differences of PLC between low and high concentrations of AMI+NOR (p<0.01). For DOX, ESC, MIR and VEN, no statistical significances were found. Discussion: The majority of publications about changes in coagulation during antidepressant drug therapy only considers selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Nevertheless, as AMI has serotonin transporter and receptor inhibiting properties, significant correlations with PTT and PLC were found. However, since coagulation parameters in all samples were within the normal range, a rather low increase of bleeding risk by antidepressant monotherapy is assumed. The results of our study support the assumption that the documented bleeding events of recent studies are mainly due to the combined use of antidepressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs and platelet aggregation inhibitors.

Im Blutplasma und auf Zelloberflächen bildet H-Kininogen entweder mit dem Blutgerinnungsfaktor XI oder Plasmakallikrein Komplexe. Die beiden Proteasenvorstufen binden über ihre homologen schweren Ketten, die jeweils aus vier Apple Domänen bestehen (F1-F4 bei Faktor XI und P1-P4 bei Kalllikrein), an HK. Die Kalllikrein/Kininogen Interaktion wird über Domäne P2 vermittelt. Im Gegensatz dazu soll FXI über F1 an Kininogen binden. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Lokalisation der Kininogen-Bindungsstelle des Faktors XI und ein funktioneller Vergleich der Kalllikrein/Kininogen und Faktor XI/Kininogen Komplexe. Es zeigt sich, dass die relative Bindungsaffinität von HK an rekombinante Faktor XI-Einzeldomänen in der Reihenfolge F2 >> F4 > F1 >> F3 abfällt. Die Bedeutung der F2 Domäne für die Kininogen Bindung wird durch den monoklonale Antikörper &#945;P2 unterstrichen, der die Faktor XI/Kininogen und die Kalllikrein/Kininogen Bindung mit einem apparenten IC50 von 8 nM blockiert und dessen Epitop auf die F2 Domäne kartiert wird. Eine Thrombozyten-spezifische Faktor XI-Splicevariante, der die N-terminale Hälfte der F2 Domäne fehlt, bindet 5-fach schlechter als Faktor XI an Kininogen. Nach Aktivierung wird Kallikrein und ein chimäres Faktor XI-Protein, bei dem F2 durch P2 ersetzt wurde, in P2 gespalten, was zur Verlust der Bindungsaffinität zu Kininogen führt. Im Gegensatz bleibt die Bindung von aktiviertem Faktor XI oder einem chimärem Kalllikrein-Protein, bei dem die P2 Domäne durch F2 ersetzt wurde, nach Aktivierung an Kininogen gebunden. Diese Daten zeigen, dass Faktor XI und Kallikrein über ihre Domänen 2 an Kininogen binden. Trotz homologer Bindungsmotive unterscheiden sich Faktor XI/Kininogen und Kallikrein/Kininogen Komplexe in ihrer Stabilität nach Aktivierung. Die Daten tragen dazu bei, die Regulation der Kallikrein-vermittelten Bradykininbildung bei Entzündungsprozessen und die Faktor XI-getriebene Fibrinbildung besser zu verstehen. / Factor XI (FXI), the zymogen of the blood coagulation protease FXIa, and the structurally homologous protein plasma prekallikrein circulate in plasma in non-covalent complexes with H-kininogen (HK). HK binds to the heavy chains of FXI and of prekallikrein. Each chain contains four apple domains (F1 - F4 for FXI; P1 - P4 for prekallikrein). Previous studies had indicated that the HK binding site on FXI is located in F1, while the major HK binding site on prekallikrein is on P2. To determine the contribution of each FXI apple domain to FXI/HK complex formation, we examined binding of recombinant single apple domain-tPA fusion proteins to HK. The order of affinity from highest to lowest is F2 >> F4 > F1 >> F3. Monoclonal antibodies against F2 are superior to F4 or F1 antibodies as inhibitors of HK binding to FXI. Antibody &#945;P2, raised against prekallikrein, cross-reacts with FXI F2 and inhibits FXI/HK binding with an IC50 of 8 nM. HK binding to a platelet specific FXI variant lacking the N-terminal half of F2 is reduced > 5-fold compared to full-length FXI. A chimeric FXI molecule in which F2 is replaced by P2, is cleaved within P2 during activation by factor XIIa, resulting in greatly reduced HK binding capacity. In contrast, wild-type FXI is not cleaved within F2, and its binding capacity for HK is unaffected by factor XIIa. Our data show that HK binding to FXI involves multiple apple domains, with F2 being most important. The findings demonstrate a similarity in mechanism for FXI and prekallikrein binding to HK. Although the zymogens complex HK via homologous binding motives the stability of FXI/HK and kallikrein/HK complexes is largely diffent following activation. The data may help to understand kallikrein-driven bradykinin formation in inflammation and FXI-mediated fibrin generation in thrombosis.

Anhand einer umfassenden Falldarstellung einer jungen Patientin mit einem lebensbedrohlichen Gesichtsschmerzsyndrom, das nach septischer Thrombose der periorbitalen venösen und arteriellen Gefäße aufgetreten war, wurde die Bedeutung einer medikamentösen Antikoagulation für die erfolgreiche Schmerztherapie herausgearbeitet. An diesem Fallbeispiel konnte aber auch gezeigt werden, dass keine sicheren Parameter für die Indikation einer solchen Gerinnungstherapie vorlagen. Die Bedeutung dieses Falls lag unzweifelhaft in der Erkenntnis, dass in einer anhaltenden Aktivierung des Kontaktsystems der Gerinnung ein bislang unterschätztes Potential für die Entstehung und Unterhaltung ungeklärter Schmerzen liegen könnte und nicht zuletzt auch daran, dass sich diese ätiologische Komponente in der Komplexität der Erkrankung diagnostisch nicht eindeutig sichern ließ. Mit der Translokation von LPS aus der intestinalen Mukosa in endothelial vorgeschädigte Gefäßabschnitte wurde eine Hypothese vorgetragen, die neben einer schwer detektierbaren inflammatorischen Komponente auch das prokoagulatorische Potential der Schmerzentstehung erklären könnte. Die prokoagulatorische Komponente dieses hypothetischen Entstehungs-mechanismus chronischer Schmerzen müsste, so die Arbeitshypothese, umso dominanter sein, wenn prokoagulatorisch wirksame genetische Faktoren bei den Patienten hinzukommen. Unter der Annahme, dass eine solche zusätzliche Diathese nicht nur eine Schrittmacherfunktion haben, sondern auch einen diagnostischen Beitrag liefern könnte, wurde dieses diagnostische Pilotprojekt mit der empirisch begründeten Heparintherapie von 97 Schmerzpatienten verbunden. Alle Pa-tienten wurden mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin behandelt und nach zehn Behandlungstagen in vier verschiedene Respondergruppen (Gruppe 1 bis 4) eingeteilt. Diese Gruppen wurden auf fünf prothrombotische Parameter untersucht. Dazu wurden die Allelprävalenzen des Plasminogen Aktivator Inhibitor-(PAI-1 4G/5G) Polymorphismus, der Faktor V-Leiden-Mutation, der Prothrombin (G20210A) Genmutation sowie die Prävalenzen der Hyperfibrinogenämie und des Protein S-Mangels ermittelt. Mit Hilfe des exakten Fisher Tests wurden jeweils die Allelprävalenzen und Parameter sowohl der Respondergruppen 1 bis 3 mit einem Kollektiv der Allgemeinbevölkerung als auch mit dem Kollektiv der Non-Responder (Gruppe 4) verglichen. Die Prävalenz des Allels A der Faktor V-Leiden-Mutation G1691A war im Enoxaparin-Kollektiv bei den Respondern der Gruppen 1 bis 3 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung und zur Non-Respondergruppe (Gruppe 4) signifikant erhöht. Die Allelprävalenzen und Parameter der übrigen prokoagulatorischen Faktoren unterschieden sich von denen der Kontrollgruppen nicht. Anhand des Kallikrein-Kinin-Systems als möglichem Effektor des Hämosta-sesystems konnten Hinweise auf die kausale Wirksamkeit des nieder-molekularen Heparins Enoxaparin bei der Behandlung chronischer Schmerzen gegeben werden. / We showed that low molecular heparins (enoxaparin) may help as a remedy in chronic pain syndromes. In our findings the inherited disorder Factor V Leiden was significantly higher in patients with chronic pain that had a benefit from enoxaparin in comparison to non-responders and to common population. The effect was proven by the Kallikrein-kinin-system.

Thesis (doctoral)--Lund, 1982.

Die vorliegende Arbeit untersucht die strukturellen Grundlagen agonistischer und invers agonistischer Eigenschaften von Liganden am ADP-Rezeptor P2Y12. Dazu wurde eine Bibliothek systematisch veränderter Purinverbindungen am Wildtyp-P2Y12 (WT) mit und ohne ADP und an 28 konstitutiv aktiven P2Y12-Mutanten getestet. Dies ermöglichte die pharmakologische Zuordnung der Substanzen als Agonist, Antagonist oder inverser Agonist. Die Untersuchungen wurden in einem Hochdurchsatz-Hefe-Expressionssystem in Hefen durchgeführt. Als agonistische Liganden am P2Y12 Rezeptor konnten verschiedene ATP und ATP-Derivate identifiziert werden. Ihre agonistische Potenz am ADP-Rezeptor reihte sich wie folgt: 2-(methylthio)-ADP > 2-(methylthio)-ATP > ADP > ATP. In Dockingstudien wurde mittels eines komparativen Computermodels des P2Y12 für diese ATP-Derivate eine Bindungsstelle nachgewiesen, die von den Transmembrandomänen (TM) 3, 5, 6 und 7 gebildet wird. Die Aminosäuren Y105, E188, R256, Y259 und K280 besitzen in der Ligandeninteraktion einen besonderen Stellenwert. Zudem konnten einige Liganden identifiziert werden, die invers agonistische Eigenschaften an konstitutiv aktiven P2Y12-Mutanten zeigten. So führte eine N-Methyl-anthraniloyl-(mant) Modifizierung an der 3’-OH Gruppe der 2’-Deoxyribose (mant-dATP, mant-dADP) zu Liganden mit invers agonistischen Eigenschaften an 10 konstitutiv aktiven P2Y12-Mutanten. Diese Wirkung konnte mittels verschiedener funktioneller Tests in Säugerzellsystemen ebenfalls für den WT-Rezeptor bestätigt werden. Basierend auf den Ergebnissen computerassistierter Dockingstudien schienen inverse Agonisten und Agonisten dieselbe Bindungstasche zu nutzen. Eine mechanistische Erklärung für ihren funktionellen Unterschied am WT konnte das Modell jedoch nicht liefern. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass der als ADP-Rezeptor bezeichnete P2Y12 mit einer etwas geringeren Potenz auch ATP als natürlichen Agonist erkennt und dass mant-modifiziertes dATP und dADP neue inverse Agonisten mit potenziellem therapeutischem Nutzen sind.

The surface of biomaterials can induce contacting blood to coagulate, similar to the response initiated by injured blood vessels to control blood loss. This poses a challenge to the use of biomaterials as the resulting coagulation can impair the performance of hemocompatible devices such as catheters, vascular stents and various extracorporeal tubings [1], what can moreover cause severe host reactions like embolism and infarction. Biomaterial induced coagulation processes limit the therapeutic use of medical products, what motivates the need for a better understanding of the basic mechanisms leading to this bio-incompatibility [2] in order to define modification strategies towards improved biomaterials [3]. Several approaches for the enhancement of hemocompatible surfaces include passive and active strategies for surface modifications. The materials’ chemical-physical properties like surface chemistry, wettability and polarity are parameters of passive modification approaches for improved hemocompatibility and are the focus of the present work. In the present study self assembled monolayers with different surface functionalities (-COOH, -OH, -CH3) were applied as well as two-component-layers with varying fractions of these, as they allow a defined graduation of surface wettability and charge. The ease of control over these parameters given by these model surfaces enables the evaluation of the influence of specific surface-properties on biological responses. To evaluate the effects of different surface chemistry on initial mechanisms of biomaterial induced coagulation, the surfaces were incubated with protein solution, human plasma, blood cell fractions or fresh heparinised human whole blood. Indicative hemocompatibility parameters were subsequently analysed focusing on protein adsorption, coagulation activation, contact activation (intrinsic/ enhancer pathway), impact of tissue factor (extrinsic/ activator pathway) and cellular systems (blood platelets and leukocytes).

The surface of biomaterials can induce contacting blood to coagulate, similar to the response initiated by injured blood vessels to control blood loss. This poses a challenge to the use of biomaterials as the resulting coagulation can impair the performance of hemocompatible devices such as catheters, vascular stents and various extracorporeal tubings [1], what can moreover cause severe host reactions like embolism and infarction. Biomaterial induced coagulation processes limit the therapeutic use of medical products, what motivates the need for a better understanding of the basic mechanisms leading to this bio-incompatibility [2] in order to define modification strategies towards improved biomaterials [3]. Several approaches for the enhancement of hemocompatible surfaces include passive and active strategies for surface modifications. The materials’ chemical-physical properties like surface chemistry, wettability and polarity are parameters of passive modification approaches for improved hemocompatibility and are the focus of the present work. In the present study self assembled monolayers with different surface functionalities (-COOH, -OH, -CH3) were applied as well as two-component-layers with varying fractions of these, as they allow a defined graduation of surface wettability and charge. The ease of control over these parameters given by these model surfaces enables the evaluation of the influence of specific surface-properties on biological responses. To evaluate the effects of different surface chemistry on initial mechanisms of biomaterial induced coagulation, the surfaces were incubated with protein solution, human plasma, blood cell fractions or fresh heparinised human whole blood. Indicative hemocompatibility parameters were subsequently analysed focusing on protein adsorption, coagulation activation, contact activation (intrinsic/ enhancer pathway), impact of tissue factor (extrinsic/ activator pathway) and cellular systems (blood platelets and leukocytes).