A doença de Alzheimer (DA) recebeu intenso estudo durante as décadas passadas. Apesar de ter acontecido avanços significantes no esclarecimento da fisiopatologia da DA, o diagnóstico da doença é ainda imperfeito. Por um lado, cerca de 20% dos pacientes diagnosticados com DA provável, na autópsia, não apresenta alterações patológicas da doença. Por outro lado, por que alguns indivíduos têm alto grau da patologia da DA, mas não tem demência, é uma questão aberta. Para se obter uma melhor compreensão dos achados patológicos e os sinais clínicos na DA, foi buscado um transcriptoma diferencial, através da técnica de cDNA microarray, no hipocampo e córtex frontal de 32 indivíduos divididos em quatro grupos: 1) indivíduos com DA tanto anatomopatológica quanto clínica (DA definitiva); 2) indivíduos clinicamente normais, mas com patologia da DA (DA patológica); 3) indivíduos com comprometimento cognitivo, mas sem a patologia da DA (outras demências); e 4) indivíduos clinicamente normais e sem patologia da DA (normais). Baseado no perfil de expressão gênica desses indivíduos, pôde-se verificar alta similaridade entre DA definitiva e DA patológica. Apesar desta similaridade, classificadores capazes de discriminar essas duas condições foram fornecidos, sugerindo que uma importante diferença entre esses grupos pode estar na progressão do ciclo celular / Alzheimers disease (AD) has received intense study during the past decades. The pathophysiology of AD has been clarified but the diagnosis of AD is still imperfect. On one hand, about 20% of patients diagnosed with probable AD are found, at autopsy, to not meet the pathological definition of the disease. On the other hand, why some subjects have high AD neuropathology but do not have dementia is an open question. To achieve a better comprehension of the pathological findings and clinical signs in AD, differential transcriptome was searched, by the cDNA microarray technique, in hippocampus and frontal cortex form 32 individuals separated in four groups: 1) subjects with neuropathology and clinical AD (definitive AD); 2) subjects with pathological findings of AD but without any clinical symptom (pathologic AD); 3) individuals with cognitive impairment, but without AD pathology (others dementias); and 4) clinically normal individuals, without AD pathology (normal individuals). Based on gene expression profile these individuals, it could verify high similarity between definitive AD and pathologic AD. Despite this similarity, classifiers which could discriminate AD subjects from clinically normal subjects with AD neuropathology were provided, suggesting that an important difference between those groups could be in cell cycle progression

Estudamos a homeostase energética no cérebro (córtex cerebral, estriado e hipocampo) e tecidos periféricos (coração e músculo esquelético) de camundongos selvagens (WT) e nocaute para a enzima glutaril-CoA desidrogenase (Gcdh-/-), modelo animal genético para estudo da acidemia glutárica tipo I (AG I), com 15 e 30 dias de vida. Esses animais também foram submetidos a uma sobrecarga de lisina através de uma injeção intraperitoneal (8 μmol/g) desse aminoácido ou de uma dieta rica em lisina (4,7 %) por 60 horas. Os parâmetros da homeostase energética analisados foram as atividades dos complexos I-III, II, II-III e IV da cadeia respiratória, das enzimas do ciclo do ácido cítrico (CAC) citrato sintase (CS), aconitase, isocitrato desidrogenase (IDH), α- cetoglutarato desidrogenase, sucinato desidrogenase e malato desidrogenase, da creatina quinase (CK) e da Na+, K+ - ATPase, bem como a liberação de lactato, os parâmetros respiratórios mitocondriais estados 3 e 4, razão de controle respiratório e o estado desacoplado, além do potencial de membrana mitocondrial na presença ou ausência de Ca2+. Estudos histológicos também foram conduzidos no córtex cerebral e estriado dos camundongos WT e Gcdh-/- de 30, 60 e 90 dias de vida submetidos por um pequeno (60 horas) ou longo (30 dias) período com dieta com alta concentração de lisina (4,7 %). Verificamos leves alterações nas atividades dos complexos da cadeia respiratória no cérebro, coração e músculo esquelético dos animais Gcdh-/- quando comparados aos WT com 15 e 30 dias de vida. Além disso, demonstramos uma diminuição significativa das atividades da CS e IDH em preparações mitocondriais de estriado de camundongos Gcdh-/- submetidos a uma sobrecarga de lisina associada a um pequeno aumento na liberação de lactato. No entanto, não encontramos alterações nos parâmetros respiratórios e no potencial de membrana em mitocôndrias de estriado dos camundongos Gcdh-/-quando comparados aos WT. Por outro lado, as atividades da Na+, K+-ATPase (cérebro) e CK (cérebro e músculo esquelético) foram significativamente menores em camundongos Gcdh-/- com 15 dias de vida quando submetidos a uma injeção intraperitoneal de lisina. Além disso, encontramos uma redução na atividade da Na+, K+-ATPase associada com uma diminuição da sua expressão em córtex cerebral, mas não em estriado e hipocampo, de camundongos Gcdh-/- com 30 dias de vida submetidos ou não a uma dieta rica em lisina. Finalmente, a análise histológica revelou a presença de vacúolos no córtex cerebral dos camundongos Gcdh-/- com 60 e 90 dias de vida, bem como no estriado dos animais Gcdh-/- com 90 dias de vida que foram alimentados com uma dieta rica em lisina por 30 dias. Concluindo, presumimos que uma redução das atividades da Na+, K+-ATPase e CK possa contribuir para o dano neurológico encontrado nos camundongos Gcdh-/- e possivelmente nos pacientes com AG I. / We studied energy homeostasis in the brain (cerebral cortex, striatum and hippocampus) and peripheral tissues (heart and skeletal muscle) from 15 and 30- day-old wild type (WT) and glutaryl-CoA dehydrogenase deficient (Gcdh-/-) mice, which is a genetic animal model to study glutaric academia type I (GA I). These animals were also submitted to lysine overload through an intraperitoneal injection (8 μmol/g) of this amino acid or supplementing the mice with a high lysine (4.7 %) diet for 60 hours. The energy homeostasis parameters evaluated were the activities of the respiratory chain complexes I-III, II, II-III and IV, of the citric acid cycle (CAC) enzymes citrate synthase (CS), aconitase, isocitrate dehydrogenase (IDH), α-ketoglutarate dehydrogenase, succinate dehydrogenase and malate dehydrogenase, creatine kinase (CK) and Na+, K+ - ATPase, as well as the lactate release, the mitochondrial respiratory parameters states 3 and 4, respiratory control ratio and uncoupled state, besides the mitochondrial membrane potential in the presence or absence of Ca2+. Histological studies were also conducted in the cerebral cortex and striatum from 30, 60 and 90-day-old WT and Gcdh-/- mice submitted for a short (60 hours) or long (30 days) period to a high lysine (4.7 %) diet. We verified mild alterations in the respiratory chain activity in the brain, heart and skeletal muscle from Gcdh-/- animals when compared to 15 and 30-day-old WT mice. Furthermore, we demonstrated a reduction in the activities of CS and IDH in striatum mitochondrial preparations from Gcdh-/- mice submitted to a lysine overload associated with a mild increase of lactate release. However, we did not find alterations in the respiratory parameters and membrane potential in striatum mitochondria from Gcdh-/- mice when compared to WT. On the other hand, the activities of Na+, K+-ATPase (brain) and CK (brain and skeletal muscle) were significantly reduced in 15-day-old Gcdh-/- mice when received an intraperitoneal injection of lysine. Moreover, a reduction in the Na+, K+-ATPase activity associated with a diminution of its expression was observed in the cerebral cortex, but not in striatum and hippocampus, from 30-day-old Gcdh-/- mice submitted or not to a high lysine diet. Finally, the histological analyses revealed the presence of vacuoles in the cerebral cortex from 60 and 90-day-old Gcdh-/- mice, as well as in the striatum from 90-day-old Gcdh-/- animals that were fed a high Lys chow for 30 days. In conclusion, we presume that a reduction in the activities of Na+, K+- ATPase and CK may contribute to the brain damage found in Gcdh-/- mice and possibly in GA I patients.

Estudamos a homeostase energética no cérebro (córtex cerebral, estriado e hipocampo) e tecidos periféricos (coração e músculo esquelético) de camundongos selvagens (WT) e nocaute para a enzima glutaril-CoA desidrogenase (Gcdh-/-), modelo animal genético para estudo da acidemia glutárica tipo I (AG I), com 15 e 30 dias de vida. Esses animais também foram submetidos a uma sobrecarga de lisina através de uma injeção intraperitoneal (8 μmol/g) desse aminoácido ou de uma dieta rica em lisina (4,7 %) por 60 horas. Os parâmetros da homeostase energética analisados foram as atividades dos complexos I-III, II, II-III e IV da cadeia respiratória, das enzimas do ciclo do ácido cítrico (CAC) citrato sintase (CS), aconitase, isocitrato desidrogenase (IDH), α- cetoglutarato desidrogenase, sucinato desidrogenase e malato desidrogenase, da creatina quinase (CK) e da Na+, K+ - ATPase, bem como a liberação de lactato, os parâmetros respiratórios mitocondriais estados 3 e 4, razão de controle respiratório e o estado desacoplado, além do potencial de membrana mitocondrial na presença ou ausência de Ca2+. Estudos histológicos também foram conduzidos no córtex cerebral e estriado dos camundongos WT e Gcdh-/- de 30, 60 e 90 dias de vida submetidos por um pequeno (60 horas) ou longo (30 dias) período com dieta com alta concentração de lisina (4,7 %). Verificamos leves alterações nas atividades dos complexos da cadeia respiratória no cérebro, coração e músculo esquelético dos animais Gcdh-/- quando comparados aos WT com 15 e 30 dias de vida. Além disso, demonstramos uma diminuição significativa das atividades da CS e IDH em preparações mitocondriais de estriado de camundongos Gcdh-/- submetidos a uma sobrecarga de lisina associada a um pequeno aumento na liberação de lactato. No entanto, não encontramos alterações nos parâmetros respiratórios e no potencial de membrana em mitocôndrias de estriado dos camundongos Gcdh-/-quando comparados aos WT. Por outro lado, as atividades da Na+, K+-ATPase (cérebro) e CK (cérebro e músculo esquelético) foram significativamente menores em camundongos Gcdh-/- com 15 dias de vida quando submetidos a uma injeção intraperitoneal de lisina. Além disso, encontramos uma redução na atividade da Na+, K+-ATPase associada com uma diminuição da sua expressão em córtex cerebral, mas não em estriado e hipocampo, de camundongos Gcdh-/- com 30 dias de vida submetidos ou não a uma dieta rica em lisina. Finalmente, a análise histológica revelou a presença de vacúolos no córtex cerebral dos camundongos Gcdh-/- com 60 e 90 dias de vida, bem como no estriado dos animais Gcdh-/- com 90 dias de vida que foram alimentados com uma dieta rica em lisina por 30 dias. Concluindo, presumimos que uma redução das atividades da Na+, K+-ATPase e CK possa contribuir para o dano neurológico encontrado nos camundongos Gcdh-/- e possivelmente nos pacientes com AG I. / We studied energy homeostasis in the brain (cerebral cortex, striatum and hippocampus) and peripheral tissues (heart and skeletal muscle) from 15 and 30- day-old wild type (WT) and glutaryl-CoA dehydrogenase deficient (Gcdh-/-) mice, which is a genetic animal model to study glutaric academia type I (GA I). These animals were also submitted to lysine overload through an intraperitoneal injection (8 μmol/g) of this amino acid or supplementing the mice with a high lysine (4.7 %) diet for 60 hours. The energy homeostasis parameters evaluated were the activities of the respiratory chain complexes I-III, II, II-III and IV, of the citric acid cycle (CAC) enzymes citrate synthase (CS), aconitase, isocitrate dehydrogenase (IDH), α-ketoglutarate dehydrogenase, succinate dehydrogenase and malate dehydrogenase, creatine kinase (CK) and Na+, K+ - ATPase, as well as the lactate release, the mitochondrial respiratory parameters states 3 and 4, respiratory control ratio and uncoupled state, besides the mitochondrial membrane potential in the presence or absence of Ca2+. Histological studies were also conducted in the cerebral cortex and striatum from 30, 60 and 90-day-old WT and Gcdh-/- mice submitted for a short (60 hours) or long (30 days) period to a high lysine (4.7 %) diet. We verified mild alterations in the respiratory chain activity in the brain, heart and skeletal muscle from Gcdh-/- animals when compared to 15 and 30-day-old WT mice. Furthermore, we demonstrated a reduction in the activities of CS and IDH in striatum mitochondrial preparations from Gcdh-/- mice submitted to a lysine overload associated with a mild increase of lactate release. However, we did not find alterations in the respiratory parameters and membrane potential in striatum mitochondria from Gcdh-/- mice when compared to WT. On the other hand, the activities of Na+, K+-ATPase (brain) and CK (brain and skeletal muscle) were significantly reduced in 15-day-old Gcdh-/- mice when received an intraperitoneal injection of lysine. Moreover, a reduction in the Na+, K+-ATPase activity associated with a diminution of its expression was observed in the cerebral cortex, but not in striatum and hippocampus, from 30-day-old Gcdh-/- mice submitted or not to a high lysine diet. Finally, the histological analyses revealed the presence of vacuoles in the cerebral cortex from 60 and 90-day-old Gcdh-/- mice, as well as in the striatum from 90-day-old Gcdh-/- animals that were fed a high Lys chow for 30 days. In conclusion, we presume that a reduction in the activities of Na+, K+- ATPase and CK may contribute to the brain damage found in Gcdh-/- mice and possibly in GA I patients.

Estudamos a homeostase energética no cérebro (córtex cerebral, estriado e hipocampo) e tecidos periféricos (coração e músculo esquelético) de camundongos selvagens (WT) e nocaute para a enzima glutaril-CoA desidrogenase (Gcdh-/-), modelo animal genético para estudo da acidemia glutárica tipo I (AG I), com 15 e 30 dias de vida. Esses animais também foram submetidos a uma sobrecarga de lisina através de uma injeção intraperitoneal (8 μmol/g) desse aminoácido ou de uma dieta rica em lisina (4,7 %) por 60 horas. Os parâmetros da homeostase energética analisados foram as atividades dos complexos I-III, II, II-III e IV da cadeia respiratória, das enzimas do ciclo do ácido cítrico (CAC) citrato sintase (CS), aconitase, isocitrato desidrogenase (IDH), α- cetoglutarato desidrogenase, sucinato desidrogenase e malato desidrogenase, da creatina quinase (CK) e da Na+, K+ - ATPase, bem como a liberação de lactato, os parâmetros respiratórios mitocondriais estados 3 e 4, razão de controle respiratório e o estado desacoplado, além do potencial de membrana mitocondrial na presença ou ausência de Ca2+. Estudos histológicos também foram conduzidos no córtex cerebral e estriado dos camundongos WT e Gcdh-/- de 30, 60 e 90 dias de vida submetidos por um pequeno (60 horas) ou longo (30 dias) período com dieta com alta concentração de lisina (4,7 %). Verificamos leves alterações nas atividades dos complexos da cadeia respiratória no cérebro, coração e músculo esquelético dos animais Gcdh-/- quando comparados aos WT com 15 e 30 dias de vida. Além disso, demonstramos uma diminuição significativa das atividades da CS e IDH em preparações mitocondriais de estriado de camundongos Gcdh-/- submetidos a uma sobrecarga de lisina associada a um pequeno aumento na liberação de lactato. No entanto, não encontramos alterações nos parâmetros respiratórios e no potencial de membrana em mitocôndrias de estriado dos camundongos Gcdh-/-quando comparados aos WT. Por outro lado, as atividades da Na+, K+-ATPase (cérebro) e CK (cérebro e músculo esquelético) foram significativamente menores em camundongos Gcdh-/- com 15 dias de vida quando submetidos a uma injeção intraperitoneal de lisina. Além disso, encontramos uma redução na atividade da Na+, K+-ATPase associada com uma diminuição da sua expressão em córtex cerebral, mas não em estriado e hipocampo, de camundongos Gcdh-/- com 30 dias de vida submetidos ou não a uma dieta rica em lisina. Finalmente, a análise histológica revelou a presença de vacúolos no córtex cerebral dos camundongos Gcdh-/- com 60 e 90 dias de vida, bem como no estriado dos animais Gcdh-/- com 90 dias de vida que foram alimentados com uma dieta rica em lisina por 30 dias. Concluindo, presumimos que uma redução das atividades da Na+, K+-ATPase e CK possa contribuir para o dano neurológico encontrado nos camundongos Gcdh-/- e possivelmente nos pacientes com AG I. / We studied energy homeostasis in the brain (cerebral cortex, striatum and hippocampus) and peripheral tissues (heart and skeletal muscle) from 15 and 30- day-old wild type (WT) and glutaryl-CoA dehydrogenase deficient (Gcdh-/-) mice, which is a genetic animal model to study glutaric academia type I (GA I). These animals were also submitted to lysine overload through an intraperitoneal injection (8 μmol/g) of this amino acid or supplementing the mice with a high lysine (4.7 %) diet for 60 hours. The energy homeostasis parameters evaluated were the activities of the respiratory chain complexes I-III, II, II-III and IV, of the citric acid cycle (CAC) enzymes citrate synthase (CS), aconitase, isocitrate dehydrogenase (IDH), α-ketoglutarate dehydrogenase, succinate dehydrogenase and malate dehydrogenase, creatine kinase (CK) and Na+, K+ - ATPase, as well as the lactate release, the mitochondrial respiratory parameters states 3 and 4, respiratory control ratio and uncoupled state, besides the mitochondrial membrane potential in the presence or absence of Ca2+. Histological studies were also conducted in the cerebral cortex and striatum from 30, 60 and 90-day-old WT and Gcdh-/- mice submitted for a short (60 hours) or long (30 days) period to a high lysine (4.7 %) diet. We verified mild alterations in the respiratory chain activity in the brain, heart and skeletal muscle from Gcdh-/- animals when compared to 15 and 30-day-old WT mice. Furthermore, we demonstrated a reduction in the activities of CS and IDH in striatum mitochondrial preparations from Gcdh-/- mice submitted to a lysine overload associated with a mild increase of lactate release. However, we did not find alterations in the respiratory parameters and membrane potential in striatum mitochondria from Gcdh-/- mice when compared to WT. On the other hand, the activities of Na+, K+-ATPase (brain) and CK (brain and skeletal muscle) were significantly reduced in 15-day-old Gcdh-/- mice when received an intraperitoneal injection of lysine. Moreover, a reduction in the Na+, K+-ATPase activity associated with a diminution of its expression was observed in the cerebral cortex, but not in striatum and hippocampus, from 30-day-old Gcdh-/- mice submitted or not to a high lysine diet. Finally, the histological analyses revealed the presence of vacuoles in the cerebral cortex from 60 and 90-day-old Gcdh-/- mice, as well as in the striatum from 90-day-old Gcdh-/- animals that were fed a high Lys chow for 30 days. In conclusion, we presume that a reduction in the activities of Na+, K+- ATPase and CK may contribute to the brain damage found in Gcdh-/- mice and possibly in GA I patients.

A doença de Alzheimer (DA) recebeu intenso estudo durante as décadas passadas. Apesar de ter acontecido avanços significantes no esclarecimento da fisiopatologia da DA, o diagnóstico da doença é ainda imperfeito. Por um lado, cerca de 20% dos pacientes diagnosticados com DA provável, na autópsia, não apresenta alterações patológicas da doença. Por outro lado, por que alguns indivíduos têm alto grau da patologia da DA, mas não tem demência, é uma questão aberta. Para se obter uma melhor compreensão dos achados patológicos e os sinais clínicos na DA, foi buscado um transcriptoma diferencial, através da técnica de cDNA microarray, no hipocampo e córtex frontal de 32 indivíduos divididos em quatro grupos: 1) indivíduos com DA tanto anatomopatológica quanto clínica (DA definitiva); 2) indivíduos clinicamente normais, mas com patologia da DA (DA patológica); 3) indivíduos com comprometimento cognitivo, mas sem a patologia da DA (outras demências); e 4) indivíduos clinicamente normais e sem patologia da DA (normais). Baseado no perfil de expressão gênica desses indivíduos, pôde-se verificar alta similaridade entre DA definitiva e DA patológica. Apesar desta similaridade, classificadores capazes de discriminar essas duas condições foram fornecidos, sugerindo que uma importante diferença entre esses grupos pode estar na progressão do ciclo celular / Alzheimers disease (AD) has received intense study during the past decades. The pathophysiology of AD has been clarified but the diagnosis of AD is still imperfect. On one hand, about 20% of patients diagnosed with probable AD are found, at autopsy, to not meet the pathological definition of the disease. On the other hand, why some subjects have high AD neuropathology but do not have dementia is an open question. To achieve a better comprehension of the pathological findings and clinical signs in AD, differential transcriptome was searched, by the cDNA microarray technique, in hippocampus and frontal cortex form 32 individuals separated in four groups: 1) subjects with neuropathology and clinical AD (definitive AD); 2) subjects with pathological findings of AD but without any clinical symptom (pathologic AD); 3) individuals with cognitive impairment, but without AD pathology (others dementias); and 4) clinically normal individuals, without AD pathology (normal individuals). Based on gene expression profile these individuals, it could verify high similarity between definitive AD and pathologic AD. Despite this similarity, classifiers which could discriminate AD subjects from clinically normal subjects with AD neuropathology were provided, suggesting that an important difference between those groups could be in cell cycle progression

INTRODUÇÃO: Os estudos epidemiológicos apresentam limitações para a investigação dos fatores relacionados à senescência e à senilidade cerebral. A correlação clinicopatológica é o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo de doença de Alzheimer (DA) e permite identificar os casos de DA em fase pré-clínica. Ainda há controvérsia acerca da existência de um limiar neuropatológico separando o envelhecimento normal da DA ou se há constituição de uma reserva cognitiva que protegeria idosos contra os achados cerebrais desta deonça. Este estudo visa investigar os mecanismos do processo de envelhecimento cerebral, através da busca de fatores associados com o processo natural de envelhecimento, DA pré-clínica e demência causada por DA. MÉTODOS: Estudo post-mortem, avaliando 141 indivíduos com idade igual ou superior a 80 anos, participantes do Banco de Cérebros do Projeto Envelhecimento Cerebral. Avaliação cognitiva foi realizada através de entrevista com informante de convívio próximo com o falecido, aplicando as escalas CDR e IQCODE. Avaliação neuropatológica foi realizada através de técnicas de imunohistoquímica, valendo-se do critério neuropatológico do CERAD e do NIA-RI e do estadiamento de Braak e Braak. Os participantes foram classificados como envelhecimento natural se: CDR=0 e CERAD=0 ou A e estágio de BraakIII, como DA pré-clínica se CDR=0 e CERAD B ou C e estágio de Braak IV e como portadores de demência por DA quando apresentaram CDR2 e CERAD B ou C e estágio de Braak IV. Dados demográficos, perfil funcional e comportamental, tabagismo, etilismo, hipertensão arterial, diabetes mellitus, doenças cardio e cerebrovascular e depressão foram comparados entre os grupos. A presença de alterações microvasculares foi registrada. RESULTADOS: Porcentagem considerável dos indivíduos portadores de CDR=0 preencheu um ou mais critérios neuropatológicos para DA. (29,8%, 31,6% e 19,3%, de acordo com o estadiamento de Braak e Braak e critérios do CERAD e NIA-RI, respectivamente). Gênero feminino foi mais prevalente no grupo demência por DA (OR:6,35 IC95%:1,58-25,51). Tabagismo foi mais prevalente entre os indivíduos do grupo envelhecimento normal quando comparado ao grupo DA pré-clínica (OR:4,44 IC95%:1,04-19,01) e ao subgrupo de mulheres portadoras de demência por DA (OR:9,00 IC95%:1,56-51,87). Maior nível educacional foi encontrado no grupo DA pré-clínica, comparado ao envelhecimento normal, de acordo com o estadiamento de Braak e Braak (OR:1,22 por ano estudado IC95%:1,01-,147). CONCLUSÕES: Um limiar neuropatológico associado à DA não pode ser determinado com base nos critérios neuropatológicos atuais. Em uma população muito-idosa, indivíduos com cognição intacta podem frequentemente abrigar achados cerebrais disseminados típicos de DA. Estes indivíduos provavelmente possuem maior reserva cognitiva, influenciada pelo nível de escolaridade. O tabagismo associa-se com menor concentração de achados cerebrais típicos de DA / BACKGROUND: Epidemiologic studies are limited to investigate the factors related to brain senescence and senility. The clinicopathological assessment is the gold standard for an accurate diagnosis of Alzheimer disease (AD) and permits the identification of the pre-clinical AD cases. It is a matter of debate whether there is a threshold for AD-type pathology to become clinically manifested or a cognitive reserve protecting individuals against cerebral burden. This study attempts to investigate the mechanisms related to brain aging process by searching for the factors associated with normal aging, pre-clinical AD and AD dementia. METHODS: A post-mortem study evaluating 141 cases, aged 80 years or older, randomly selected from the Brain Bank of the Brazilian Aging Brain Study. Cognitive evaluation was gathered through the CDR and the IQCODE, applied with a knowledgeable informant of the deceased. Neuropathologic examinations were performed using immunohistochemistry and were classified according to the CERAD and NIA-RI criteria and Braak and Braak staging. Cases were classified as normal aging if: CDR = 0, IQCODE <3.20, CERAD = 0 or A and Braak and Braak stage III. The pre-clinical AD group included subjects with CDR=0, IQCODE <3.20, CERAD B or C and Braak stage IV. Cases were considered as AD dementia when presented CDR 2, IQCODE > 3.80, CERAD B or C and Braak and Braak stage IV. Demographical data, functional and behavioral profile, history of cigarette smoking, alcohol abuse, hypertension, diabetes, stroke, cardiovascular disease and depression were compared between the groups. Microvascular findings were registered. RESULTS: A considerable percentage of CDR=0 subjects fulfilled one or more neuropathologic criteria for AD. (29.8%, 31.6% and 19.3%, according to Braak and Braak staging, CERAD and NIA-RI criteria, respectively). Female gender (OR:6.25 95% CI: 1.58-25.51) was associated to AD when compared to normal aging group. Cigarette smoking was more prevalent among the individuals of the normal aging group when compared to both the pre-clinical AD group (OR: 4.44 95%CI:1.04-19.01) and the female gender AD dementia subgroup. (OR: 9.00 95%CI:1.56-51.87). A higher educational level was found significant on the preclinical AD group when compared to normal aging group, according to Braak and Braak staging (OR: 1.22 per year of education 95%CI:1.011,47). CONCLUSION: A minimum neuropathologic threshold for AD cannot be determined based on current diagnostic criteria. On a very-old population, cognitively normal subjects can frequently harbor disseminate pathology of AD. These individuals probably have a higher cognitive reserve in which educational level may play an important role. Cigarette smoking is associated with lower burdens of AD-like pathologic findings in the brain

INTRODUÇÃO: Os estudos epidemiológicos apresentam limitações para a investigação dos fatores relacionados à senescência e à senilidade cerebral. A correlação clinicopatológica é o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo de doença de Alzheimer (DA) e permite identificar os casos de DA em fase pré-clínica. Ainda há controvérsia acerca da existência de um limiar neuropatológico separando o envelhecimento normal da DA ou se há constituição de uma reserva cognitiva que protegeria idosos contra os achados cerebrais desta deonça. Este estudo visa investigar os mecanismos do processo de envelhecimento cerebral, através da busca de fatores associados com o processo natural de envelhecimento, DA pré-clínica e demência causada por DA. MÉTODOS: Estudo post-mortem, avaliando 141 indivíduos com idade igual ou superior a 80 anos, participantes do Banco de Cérebros do Projeto Envelhecimento Cerebral. Avaliação cognitiva foi realizada através de entrevista com informante de convívio próximo com o falecido, aplicando as escalas CDR e IQCODE. Avaliação neuropatológica foi realizada através de técnicas de imunohistoquímica, valendo-se do critério neuropatológico do CERAD e do NIA-RI e do estadiamento de Braak e Braak. Os participantes foram classificados como envelhecimento natural se: CDR=0 e CERAD=0 ou A e estágio de BraakIII, como DA pré-clínica se CDR=0 e CERAD B ou C e estágio de Braak IV e como portadores de demência por DA quando apresentaram CDR2 e CERAD B ou C e estágio de Braak IV. Dados demográficos, perfil funcional e comportamental, tabagismo, etilismo, hipertensão arterial, diabetes mellitus, doenças cardio e cerebrovascular e depressão foram comparados entre os grupos. A presença de alterações microvasculares foi registrada. RESULTADOS: Porcentagem considerável dos indivíduos portadores de CDR=0 preencheu um ou mais critérios neuropatológicos para DA. (29,8%, 31,6% e 19,3%, de acordo com o estadiamento de Braak e Braak e critérios do CERAD e NIA-RI, respectivamente). Gênero feminino foi mais prevalente no grupo demência por DA (OR:6,35 IC95%:1,58-25,51). Tabagismo foi mais prevalente entre os indivíduos do grupo envelhecimento normal quando comparado ao grupo DA pré-clínica (OR:4,44 IC95%:1,04-19,01) e ao subgrupo de mulheres portadoras de demência por DA (OR:9,00 IC95%:1,56-51,87). Maior nível educacional foi encontrado no grupo DA pré-clínica, comparado ao envelhecimento normal, de acordo com o estadiamento de Braak e Braak (OR:1,22 por ano estudado IC95%:1,01-,147). CONCLUSÕES: Um limiar neuropatológico associado à DA não pode ser determinado com base nos critérios neuropatológicos atuais. Em uma população muito-idosa, indivíduos com cognição intacta podem frequentemente abrigar achados cerebrais disseminados típicos de DA. Estes indivíduos provavelmente possuem maior reserva cognitiva, influenciada pelo nível de escolaridade. O tabagismo associa-se com menor concentração de achados cerebrais típicos de DA / BACKGROUND: Epidemiologic studies are limited to investigate the factors related to brain senescence and senility. The clinicopathological assessment is the gold standard for an accurate diagnosis of Alzheimer disease (AD) and permits the identification of the pre-clinical AD cases. It is a matter of debate whether there is a threshold for AD-type pathology to become clinically manifested or a cognitive reserve protecting individuals against cerebral burden. This study attempts to investigate the mechanisms related to brain aging process by searching for the factors associated with normal aging, pre-clinical AD and AD dementia. METHODS: A post-mortem study evaluating 141 cases, aged 80 years or older, randomly selected from the Brain Bank of the Brazilian Aging Brain Study. Cognitive evaluation was gathered through the CDR and the IQCODE, applied with a knowledgeable informant of the deceased. Neuropathologic examinations were performed using immunohistochemistry and were classified according to the CERAD and NIA-RI criteria and Braak and Braak staging. Cases were classified as normal aging if: CDR = 0, IQCODE <3.20, CERAD = 0 or A and Braak and Braak stage III. The pre-clinical AD group included subjects with CDR=0, IQCODE <3.20, CERAD B or C and Braak stage IV. Cases were considered as AD dementia when presented CDR 2, IQCODE > 3.80, CERAD B or C and Braak and Braak stage IV. Demographical data, functional and behavioral profile, history of cigarette smoking, alcohol abuse, hypertension, diabetes, stroke, cardiovascular disease and depression were compared between the groups. Microvascular findings were registered. RESULTS: A considerable percentage of CDR=0 subjects fulfilled one or more neuropathologic criteria for AD. (29.8%, 31.6% and 19.3%, according to Braak and Braak staging, CERAD and NIA-RI criteria, respectively). Female gender (OR:6.25 95% CI: 1.58-25.51) was associated to AD when compared to normal aging group. Cigarette smoking was more prevalent among the individuals of the normal aging group when compared to both the pre-clinical AD group (OR: 4.44 95%CI:1.04-19.01) and the female gender AD dementia subgroup. (OR: 9.00 95%CI:1.56-51.87). A higher educational level was found significant on the preclinical AD group when compared to normal aging group, according to Braak and Braak staging (OR: 1.22 per year of education 95%CI:1.011,47). CONCLUSION: A minimum neuropathologic threshold for AD cannot be determined based on current diagnostic criteria. On a very-old population, cognitively normal subjects can frequently harbor disseminate pathology of AD. These individuals probably have a higher cognitive reserve in which educational level may play an important role. Cigarette smoking is associated with lower burdens of AD-like pathologic findings in the brain