La fonctionnalisation directe de liaisons C-H offre une alternative plus économe en atomes et étapes que les traditionnelles méthodes de synthèse basées sur la transformation de molécules pré fonctionnalisées. Ainsi, les réactions d'amination intermoléculaire de liaisons C(sp3)-H avec des nitrènoïdes sont généralement effectuées avec des rendements et des régiosélectivités modérés et utilisent pour cela des catalyseurs coûteux. Dans ce contexte, nous avons créé de nouveaux systèmes bifonctionnels pour la formation de liaisons C-N aliphatiques catalysée par le cuivre et l'argent. Ces systèmes se sont cependant avérés inefficaces dans les conditions réactionnelles utilisées.Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse se sont également concentrés sur la fonctionnalisation nucléophile d'anilides par oxydation à l'iode hypervalent. Grâce à cette méthodologie les triflation et triflimidation directes d'acétanilides ont été accomplies dans des conditions oxydantes douces, en présence de triflate et de triflimidate d'argent, respectivement. Ces transformations procèdent avec de bons rendements et présentent une régiosélectivité parfaite pour la position para. / The direct functionalization of C-H bonds offers an attractive, atom- and step-economical alternative to traditional methods based on functional group transformations. Intermolecular C(sp3)-H amination reactions involving nitrene intermediates usually proceed with moderate yields and regioselectivities. In this context, new bifunctional compounds were developed and applied to copper and silver-catalyzed C-N bond-forming reactions. These systems, however, have been found to be ineffective under the reaction conditions.Our research has also focused on the iodine(III)-mediated nucleophilic functionalization of anilides. The direct triflation and triflimidation of acetanilides were accomplished with the use of affordable and easy-to-handle silver(I) triflate or triflimidate respectively, under mild oxidative conditions, exhibiting perfect regioselectivity for the para position. A complete optimization of the reaction conditions and an evaluation of the scope allowed us to prepare a variety of diversely substituted aryltriflates (and nonaflates) in synthetically useful yields.

The semesters thesis is focused on Measurement of Reaction Time and Attention. Part of this work is a definition of reaction time and factors influencing reaction time. Measuring reaction time in context of the theory of intelligence C-H-C is described together with this theory. There are included related tests, specifically Stroop test, Flanker test, Go/No-go test and N-back test. Next there is mentioned online problematics containing hardware and software delays and diagnostic and measuring of the network. The last part of the work is dedicated to a practical part.

Le domaine de recherche de la chimie du fluor a connu un essor considérable. En particulier, le motif SCF3 et plus récemment les groupements SCF2R (R = H, SO2Ph, SAr, COAr, Rf) ont fait l'objet d'une attention particulière de la part de la communauté scientifique du fait de leurs propriétés remarquables. Dans ce contexte, le développement de nouvelles méthodologies et de réactifs originaux pour l'introduction de ces groupements fluorés a suscité un fort intérêt. En conséquence, les objectifs de cette thèse ont été 1) de développer de nouvelles méthodologies pour la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)-H par l'introduction directe d'un motif SCF3 catalysée par des métaux de transition, et son extension à d'autres groupements fonctionnels ainsi que 2) de concevoir et étudier de nouveaux réactifs fluorés électrophiles. La première partie de cette thèse a été dédiée au développement d'une réaction de trifluorométhylthiolation d'amides aliphatiques catalysée au palladium, une transformation inédite (Chapitre 2). Puis, la chloration d'amides aliphatiques catalysée au palladium, dans des conditions douces, a été étudiée (Chapitre 3). Enfin, une nouvelle voie de synthèse pour accéder aux sulfénamides trifluorométhylés a été développée (Chapitre 4). Cette approche a été étendue à la préparation d'un nouveau réactif électrophile pour l'introduction du groupement SCN. De plus, un réactif électrophile original, source du motif SCF2PO(OEt)2, a été synthétisé et appliqué à la construction de liaisons C-SCF2PO(OEt)2, N-SCF2PO(OEt)2 et S-SCF2PO(OEt)2 ainsi qu'à la synthèse d'un composé d'intérêt biologique (Chapitre 4). / The organofluorine chemistry field has witnessed a very fast expansion. In particular, the SCF3 moiety and more recently the SCF2R groups (R = H, SO2Ph, SAr, COAr, Rf) have attracted a special interest from the scientific community because of their remarkable properties. In this context, the development of new methodologies and original reagents for the introduction of such fluorinated groups is particularly appealing. Therefore, the goals of this thesis were 1) to develop a new methodology for the direct introduction of the SCF3 group by transition metal-catalyzed C(sp3)-H bond functionalization and its extension to other functional groups as well as 2) to design and study new electrophilic fluorinated reagents.The first part of this Ph.D. thesis was dedicated to the development of an unprecedented Pd-catalyzed trifluoromethylthiolation of aliphatic amides by C-H bond functionalization (Chapter 2). Then, the Pd-catalyzed chlorination of aliphatic amides by C-H bond functionalization under mild conditions was investigated (Chapter 3). Finally, a newly designed strategy for the synthesis of trifluoromethanesulfenamides was elaborated (Chapter 4). This approach was extended to the preparation of a new electrophilic reagent for the thiocyanation reaction. In addition, an original electrophilic SCF2PO(OEt)2 reagent was designed and applied to the construction of C-SCF2PO(OEt)2, N-SCF2PO(OEt)2 and S-SCF2PO(OEt)2 bonds as well as to the synthesis of a biorelevant compound (Chapter 4).

Certaines phycotoxines marines de la famille des spiroimines, comme la gymnodimine et les spirolides sont produites par des dinoflagellés et se concentrent dans les mollusques filtreurs. Puis, par transport vectoriel, elles peuvent atteindre les animaux marins et les êtres humains. Des études biologiques ont montré que ces toxines sont de puissants antagonistes des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) et qu’elles présentent une spécificité modérée pour des sous-types de récepteurs. Au laboratoire, nous nous intéressons à la synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C, dans le but de produire une plus grande quantité de cette molécule (que par extraction) afin d'étudier plus en détail son activité biologique. Afin d’atteindre ce but, deux stratégies seront présentées. La première faisant intervenir une réaction-clef de décarboxylation allylante asymétrique, permettant la formation stéréosélective d’un centre quaternaire. La seconde approche utilise une réaction de Diels-Alder intermoléculaire pour construire le même motif. Au cours de ces dernières années, les récents développements dans le domaine des couplages organométalliques ont permis de s’affranchir de la préfonctionnalisation d’une liaison C_H avant sa transformation en liaison C_C ou C_hétéroatome, par l’utilisation de catalyseurs à base de métaux de transition. Afin de pallier ce problème, une approche généralement employée, consiste à utiliser la proximité spatiale d’un hétéroatome chélatant (N, O, etc.), appelé groupement directeur (GD), qui permet de diriger la réaction vers une liaison C_H spécifique. Nous avons étudié l’application d’une réaction de type Heck dans la synthèse de squelettes de molécules biologiquement actives. Dans un second chapitre de ce manuscrit seront détaillés les récents avancements dans la synthèse d’hétérocycles par activation C_H, catalysée au rhodium (III). Ainsi, la synthèse de spirocycles carbonés, de spiropipéridines et d’azépinones seront présentés, accompagnées des considérations mécanistiques de ces réactions. / Some marine shellfish toxins in the spiroimine family like gymnodimine and spirolides are produced by dinoflagellates and can be transferred and concentrated in seafood then by vectorial transport they can reach marine animals and humans. Biological studies have shown that these toxins are potent antagonists of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and have a moderate selectivity for subtypes receptor. In the laboratory, we are interested in the total synthesis of gymnodimine and 13-desmethyl spirolide C in order to produce a larger quantity of these molecules (compared to isolation from dinoflagellates) to further investigate their biological activities. In this regard, we developed two complementary approaches to access the spiroimine pattern of these molecules. The first one is based on a decarboxylative asymmetric allylic alkylation reaction. The second uses an intermolecular Diels-Alder reaction.With the need of more sophisticated scaffolds for medicinal chemistry or total synthesis, the development of appropriate ortho-directed C_H activation reactions have proven recently to be crucial. Herein, we propose two simple and efficient intramolecular cyclisation reactions, involving a methoxy-amide directing group and a Rh(III)-catalysis. Synthesis of spiropiperidines and azepinones are presented.

Les composés deutérés sont d’un intérêt grandissant dans des domaines variés. Par exemple, en pharmacologie, l'échange H/D peut améliorer les propriétés pharmacocinétiques de certains médicaments ou réduire leur toxicité. Les composés deuterés peuvent également être utilisés comme étalons internes en spectroscopie de masse. Il est donc important de trouver un moyen simple et sélectif d'échanger l'hydrogène avec le deutérium sur des molécules d’intérêt biologique. Les nanoparticules, de ruthénium en particulier, se sont révélées être des systèmes efficaces pour catalyser cet échange. Cependant, étant très actives, elles conduisent souvent à la réduction de substrats aromatiques. L'objectif principal du doctorat est l’élaboration de nouvelles nanoparticules permettant de contrôler la réactivité en échange isotopique H/D. Nous avons d’abord synthétisé des alliages Ru-Pt afin d’introduire du platine, moins actif en échange H/D, et donc empoisonner la surface du Ru. Nous avons montré qu’en changeant le précurseur de platine, on pouvait changer la distribution atomique de surface, et ainsi moduler la réactivité des nanoparticules. Nous avons finalement synthétisé des nanoparticules de nickel et d'iridium. Ces nanoparticules se sont avérées être des catalyseurs efficaces pour l'échange H/D, sans réduction de fonctions aromatiques. De plus, des sélectivités différentes ont été obtenues en fonction du métal utilisé. / Deuterated compounds are molecules of great interest in various fields. In pharmacology, the H/D exchange can improve the pharmacokinetic properties of some drugs or reduce their toxicity. In addition, deuterium-labelled compounds can be used as internal standards for mass spectroscopy, or as tracers for the understanding of different reaction mechanisms. Therefore, it is important to find a way to exchange hydrogen with deuterium in a simple, selective and efficient way. The main goal of the PhD project is the synthesis of novel nanoparticles for isotopic exchange (H/D). Metal nanoparticles and more particularly ruthenium nanoparticles, has shown their efficiency to catalyze this exchange. However, ruthenium nanoparticles are very active in arene hydrogenation, and often lead to the reduction of aromatic substrates. In a second part of the work, we synthesized Ru-Pt alloys in an attempt to passivate the Ru surface with platinum, which is less-active in H/D exchange. We have shown that by changing the platinum precursor, we can change the atomic distribution of the surface, and thus we were able to modulate the reactivity of nanoparticles. We finally synthesized Ni and Ir nanoparticles. These nanoparticles have proven to be efficient catalysts for H/D exchange, without reducing aromatic functions. In addition, different selectivity was obtained depending on the metal used.

The transfer of a hydrogen atom is a crucial step in a wide variety of chemical and biological processes and modus operandi of many metalloenzymes. While several factors that govern the reactivity and selectivity were already clarified in the past century, a growing body of experimental and theoretical studies also revealed numerous gaps in our unified understanding. As a consequence, the direct functionalization of non-activated C-H bonds by synthetic catalysts is still very limited. In the thesis, the hydrogen-atom-abstraction (HAA) reactions are broken down into the elementary proton- and electron-transfer steps and the reactivity/selectivity of oxidants is analyzed with respect to their physico-chemical properties, acidity constants and reduction potentials. First, a quantum chemical (QM)-based computational protocol for calculation of reduction potentials of iron complexes is introduced and validated over a large series of experimental data, including a set of challenging mononuclear FeIV O species that provide direct connection to biomimetic non-heme iron catalysis. Next, the methodology is extended to deal with reduction potentials of transition-metal complexes possessing higher total molecular charges, experimentally measured in polar solvents. In such cases, the accurate description of solvation...

Pendant de nombreuses années, les liaisons C-H aliphatiques ont été considérées comme dormantes, difficilement exploitables dans le contexte de la chimie organique. Le défi le plus important est de sélectionner une liaison C-H parmi toutes celles que contient une molécule. L’approche la plus utilisée à ce jour est l’utilisation d’un groupement directeur qui permet, en se liant à un métal, de diriger l’activation d’une liaison C-H en particulier. Suite au développement des groupements bicoordinants, nous avons développé notre propre groupement bicoordinant chiral. Cet auxiliaire nous a permis de réaliser de nombreuses transformations diastéréosélectives sur des carbones aliphatiques telles que l'arylation et l'oléfination. Nous l’avons également utilisé pour développer une méthodologie innovante pour la synthèse de produits naturels. Suite à ces travaux, nous avons développé un nouveau ligand chiral qui a été utilisé dans l’arylation et l’alkynylation énantiosélectives de cycloalcanes. / Over the decades, non-activated C-H bonds have been considered as dormant functionalities, hardly exploitable in the context of multistep synthesis of complex scaffolds. The main challenge is to select one C-H bond among all contained in one molecule. To answer to this problem bicoordinating directing groups allowing directed C(sp3)-H activation have been developed. Following the work of Daugulis and Babu, we developed our own chiral bicoordinating directing group, (S)-2-(p-tolylsulfinyl)aniline. This chiral auxiliary allowed us to realise various diastereoselective transformations on aliphatic chains such as arylation, olefination oracetoxylation. We also used it to develop a brand-new methodology for the total synthesis ofcyclopropane-bearing natural products. Moreover we developed a new chiral sulfinyl ligand, N-((S)-1-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-((R)-p-tolylsulfinyl)ethyl)acetamide, that has been used for the enantioselective arylation and alkynylation of cycloalkanes.

Fotoredoxkatalys har nyligen genomgått en renässans inom organisk kemi då metoden har möjliggjort framtagandet utav nya reaktionsvägar med milda reaktionsbetingelser genom att använda sig av synligt ljus. I det här arbetet undersöktes metodens bredd genom att kombinera metoden med väteatomöverföringskatalys för att funktionalisera C–H bindningar i α-position till heteroatomer och på så sätt skapa icke-naturliga α-aminosyror. Resultaten från detta arbete gav upp till 60% utbyte genom att kombinera dessa två katalysmetoder för substrat med Boc som skyddsgrupp, medan tertiära aminer inte krävde en väteatomöverföringskatalysator för kunna funktionaliseras. Den syntetiska metoden utan väteatomöverföringskatalys verkar dock inte vara applicerbara för sekundära aminer, men ser ut att fungera för C–H aktivering i α-position till svavelatomer vilket tyder på denna simplare metod utan väteatomsöverföring bör vara applicerbar för flera typer av substrat än för bara aminer / Photoredox catalysis has recently undergone a renaissance in the field of organic chemistry due the enabling of new reaction pathways under mild reaction conditions using visible light. In this work, the scope of this technology was explored by combining it with hydrogen atom transfer (HAT) to perform C–H functionalization in α-position to heteroatoms for synthesis of unnatural α-amino acids. The results showed that this is a viable method, gaining up to 60% yield using a dual catalytic system for Boc protected amines, while the functionalization of tertiary amines does not require HAT in order to work. Secondary amines proved to be non-applicable using the developed synthetic route without HAT catalyst while C–H activation in α-position to sulfur atoms gave similar response as tertiary amines – indicating that C–H activation without HAT should be applicable to a wider substrate scope than only using amines.

Résumé : Au cours de ce travail, nous avons effectué une étude méthodologique concernant la synthèse d'azobenzènes tétrasubstitués en position ortho pour mieux comprendre les éléments affectant leurs synthèses, généralement inefficaces, et afin d'en améliorer les rendements. Nous avons conclu que l'inefficacité de cette synthèse est causée par des effets stéréoélectroniques : l’effet stérique du substituant en position ortho, qui s’ajoute à l’effet électronique du groupement en position para. Après différentes optimisations, nous avons réussi à synthétiser un azobenzène tétrachloré et un azobenzène tétrafluoré via un intermédiaire nitrosobenzène avec de bons rendements.Le dérivé tétrafluoro azobenzène a été ensuite fonctionnalisé en introduisant une chaîne alcyne terminée par un groupement maléimide afin de permettre sa fixation sur un résidu cystéine. Les propriétés physicochimiques très intéressantes (lumière verte d'irradiation,T1/2 = 72 jours, photostable) de cette pince ont été évaluées.Parallèlement, une synthèse efficace et pratique pour générer directement la fonction hydroxyle en ortho de l'azobenzène dans des conditions douces a été développée. Nous avons synthétisé plusieurs séries en faisant varier les substituants enpositions para ou/et en ortho afin d'étudier l'influence de ces subsituants sur la régiosélectivité de cette ortho-hydroxylation. L'équation de Jaffé et ses extensions ont donné une relation linéaire avec d'excellents coefficients de détermination R2.Enfin, les azophenols ont été évalués comme des détecteurs colorimétriques d'anions. Leurs caractéristiques ainsi que le mécanisme d'interaction ont été déterminés par une inspection visuelle, des mesures UV-Visible et des expériences de RMN. / Abstract : A methodological study on the synthesis of tetrasubstituted azobenzenes has been realized. We concluded that synthesis of multisubstitued azobenzene is hardly affected by the steric hindrance in ortho position and the electronic effect of para substituents.A tetrachloro and a tetrafluoro azobenzene have been synthesized in good yields, via nitrosobenzene intermediate. The tetrafluoro derivative was then functionalized with an alkyne chain containing a maleimide group for bioconjugation to cysteine residue. Its interesting photoisomerisation properties (green light of irradiation,1/2 = 72 days, photostable) were evaluated.We also developed a practical and effective method for direct ortho-hydroxylation of azobenzenes under mild conditions. The reaction showed a very good functional groups tolerance, leading to a wide range of original azophenols in satisfying to high yields.Through Hammett-Jaffé analyses, we presented a study that correlated electronic and steric perturbations induced by substituents nature to the regioselectivity of this direct hydroxylation process.Azophenols were finally evaluated as anion sensors. Anion sensing characteristics as well as interaction mechnism were determined using visual inspection, UV-Vis and NMR spectrocopy.

C-H functionalisation reactions aim for the selective cleavage of C-H bonds, and formation of a new carbon or heteroatom bond, often with the use of a transition metal catalyst. These reactions offer potential for functionalisation of hydrocarbons in fewer steps than conventional methods, and with high atom efficiency. They are therefore a subject of intense research in organic synthesis. Carbon-heteroatom bond forming reactions are particularly sought after, and useful in the efficient synthesis of many biologically significant groups such as oxazolidinone rings, 1,2 or 1,3 amino alcohols and amino acid analogues. An efficient, cheap and robust method for C-H amination would also be adaptable to varied syntheses of important large molecules. The necessity for complex and efficient transformations with a minimal number of steps means that heteroatom ring closures are also attractive and widely used reactions in such large molecule syntheses. The nitroso group is a highly reactive species which is normally generated in situ by oxidation of a hydroxylamine, for carbon-nitrogen bond forming reactions including the nitroso Heteroatomic Diels Alder reaction, nitroso ene reaction, and nitroso aldol reaction. Nitroso group reactions often show high stereo- and regioselectivity, and have formed key components of the syntheses of important biological molecules. Enantioselectivive protocols for the nitroso-ene reaction and, to a lesser extent, the nitroso HDA reaction, are poorly developed, however, and the range of available intramolecular nitroso reactions is limited. We aimed to establish efficient single-step intermolecular C-H amination reactions, to give 1,2 and 1,3 heteroatom functionalised molecules, and to develop the capacity for enantioselective induction in this reaction, if possible. Having synthesised a model set of unsaturated hydroxycarbamates, we identified a suitable system for nitroso generation, using a catalytic metal and stoichiometric oxidant. This resulted in in situ generation of cyclised product, with the olefin functionality intact. This cyclisation was then optimised and used to obtain a range of new heterocycles. The possibility of enantioselective induction via chiral catalysts was explored, as well as catalytic systems to increase the stereoselectivity of the reaction. In summary, a cheap, novel and reliable method was developed for formation of oxazolidinone rings from unsaturated hydroxycarbamates using an original intramolecular nitroso ene reaction, and a range of unsaturated heterocycles were synthesised in fairly good yields. Distereoselectivity of the nitroso ene cyclisations was optimised. However, to-date, we were unable to develop an enantioselective varient of the reaction. Several related aminations, as well as transformations of N-hydroxyoxazolidinone products, were also attempted during the project.