Univ., Diss., 2009--Marburg.

Introdução: o carcinoma de endométrio é uma das neoplasias ginecológicas mais comuns nos países industrializados. O tratamento desta doença é primariamente cirúrgico. Segundo a normatização da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), a cirurgia ideal consiste na realização de histerectomia total, anexectomia bilateral, linfadenectomia retroperitonial e coleta de citologia peritoneal. No entanto, a realização sistemática da linfadenectomia tem sido contestada. Alguns centros de referência acreditam que deva ser realizada apenas em um grupo de pacientes com alto risco para disseminação linfática da doença. O desafio é encontrar marcadores pré-operatórios que possam ser preditivos da presença de doença linfonodal e, assim , virem a ser utilizados para a definição da necessidade da linfadenectomia. Objetivos: verificar se a expressão imuno-histoquímica (IMH) positiva da p53 na amostra endometrial diagnóstica e, se o valor sérico do CA 125 obtido no tempo pré-operatório, podem ser efetivos para prever a presença de doença linfonodal. Métodos: um estudo transversal restrospectivo foi realizado. Foram incluídas 111 pacientes com carcinoma de endométrio submetidas a histerectomia com anexectomia bilateral e linfadenectomia com ou sem citologia peritoneal. Noventa pacientes apresentavam CA 125 pré-operatório e 73, a avaliação da p53. Cinquenta e quatro pacientes apresentavam as duas variáveis em combinação. Foram estabelecidas as associações entre o valor de CA 125 e da expressão IMH da p53 com o envolvimento linfonodal. Uma curva ROC foi construída para identificar o valor de CA 125 com melhor Sensibilidade (S) e Especificidade (E) para doença linfonodal. / Introduction: endometrial carcinoma is one of the most common gynecological malignancies in industrialized countries. The treatment of this disease is primarily surgical. According to the International Federation of Gynecology and Obstetrics surgery ideal consists in performing total hysterectomy, bilateral adnexectomy, retroperitoneal lymphadenectomy and peritoneal cytology. However, the systematic lymphadenectomy has been disputed, and should only be performed in a group of patients at high risk of lymphatic spread of the disease. The challenge is to find preoperative markers that may be predictive of the presence of lymph node disease and thus come to be used to determine the necessity of lymphadenectomy. Objectives: to determine whether the positive immunohistochemical expression (IMH) of p53 in diagnostic endometrial sample and, if the value of serum CA 125, obtained during pre-operative, can be effective to predict the presence of lymph node disease. Methods: a cross-sectional study was conducted. The final sample consisted of 111 patients with endometrial carcinoma undergoing hysterectomy with bilateral adnexectomy and lymphadenectomy with or without peritoneal cytology. Ninety two patients had preoperative CA 125 and 73, evaluation of p53. Fifty four patients had both variables in combination. Associations have been established between the value of CA 125 and IMH expression of p53 with lymph node involvement. A ROC curve was constructed to identify the value of CA 125 with better sensitivity (S) and specificity (E) for lymph node disease.

Introdução: o carcinoma de endométrio é uma das neoplasias ginecológicas mais comuns nos países industrializados. O tratamento desta doença é primariamente cirúrgico. Segundo a normatização da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), a cirurgia ideal consiste na realização de histerectomia total, anexectomia bilateral, linfadenectomia retroperitonial e coleta de citologia peritoneal. No entanto, a realização sistemática da linfadenectomia tem sido contestada. Alguns centros de referência acreditam que deva ser realizada apenas em um grupo de pacientes com alto risco para disseminação linfática da doença. O desafio é encontrar marcadores pré-operatórios que possam ser preditivos da presença de doença linfonodal e, assim , virem a ser utilizados para a definição da necessidade da linfadenectomia. Objetivos: verificar se a expressão imuno-histoquímica (IMH) positiva da p53 na amostra endometrial diagnóstica e, se o valor sérico do CA 125 obtido no tempo pré-operatório, podem ser efetivos para prever a presença de doença linfonodal. Métodos: um estudo transversal restrospectivo foi realizado. Foram incluídas 111 pacientes com carcinoma de endométrio submetidas a histerectomia com anexectomia bilateral e linfadenectomia com ou sem citologia peritoneal. Noventa pacientes apresentavam CA 125 pré-operatório e 73, a avaliação da p53. Cinquenta e quatro pacientes apresentavam as duas variáveis em combinação. Foram estabelecidas as associações entre o valor de CA 125 e da expressão IMH da p53 com o envolvimento linfonodal. Uma curva ROC foi construída para identificar o valor de CA 125 com melhor Sensibilidade (S) e Especificidade (E) para doença linfonodal. / Introduction: endometrial carcinoma is one of the most common gynecological malignancies in industrialized countries. The treatment of this disease is primarily surgical. According to the International Federation of Gynecology and Obstetrics surgery ideal consists in performing total hysterectomy, bilateral adnexectomy, retroperitoneal lymphadenectomy and peritoneal cytology. However, the systematic lymphadenectomy has been disputed, and should only be performed in a group of patients at high risk of lymphatic spread of the disease. The challenge is to find preoperative markers that may be predictive of the presence of lymph node disease and thus come to be used to determine the necessity of lymphadenectomy. Objectives: to determine whether the positive immunohistochemical expression (IMH) of p53 in diagnostic endometrial sample and, if the value of serum CA 125, obtained during pre-operative, can be effective to predict the presence of lymph node disease. Methods: a cross-sectional study was conducted. The final sample consisted of 111 patients with endometrial carcinoma undergoing hysterectomy with bilateral adnexectomy and lymphadenectomy with or without peritoneal cytology. Ninety two patients had preoperative CA 125 and 73, evaluation of p53. Fifty four patients had both variables in combination. Associations have been established between the value of CA 125 and IMH expression of p53 with lymph node involvement. A ROC curve was constructed to identify the value of CA 125 with better sensitivity (S) and specificity (E) for lymph node disease.

Objetivo: Avaliar as concentrações séricas do CA-125 e do CD-23 solúvel, durante dois períodos do ciclo menstrual (primeiro, segundo ou terceiro dia e o sétimo, oitavo ou nono dia), correlacionando-as a queixas clínicas, local de doença, estadiamento pela American Society for Reproductive Medicine e classificação histológica da endometriose pélvica. Pacientes e Métodos: No período de junho de 2007 a outubro de 2009, em estudo transversal, 102 mulheres, com queixas de infertilidade, dor pélvica refratária às terapêuticas clínicas, ou desejando laqueadura tubária, foram avaliadas por videolaparoscopia e divididas em um grupo caso, com endometriose (n=44), e outro controle, sem endometriose (n=58). Todas as pacientes foram submetidas a anamnese para investigação dos sintomas associados a endometriose e, antecedendo em até três meses da videolaparoscopia, a duas coletas de sangue venoso periférico para determinação da concentração do CA-125 e do CD-23 solúvel, por enzima-imunoensaio. Foram empregados os testes de Qui quadrado ou exato de Fisher para comparação de variáveis qualitativas. O teste t de Student, com análise de variância de Levene para amostras independentes, foi usado para diferença das médias de idade, intensidade dolorosa aferida pela escala visual analógica e concentrações dos marcadores, admitindo-se nível de significância igual a 0,05, para todos os testes. Resultados: Observamos que as concentrações médias do CA-125 foram significantemente maiores no grupo caso do que no grupo controle, em ambas as coletas na presença de dismenorréia severa e na ausência de infertilidade e de queixas urinárias cíclicas, mas apenas na segunda coleta naquelas com queixa de dor pélvica crônica e dispareunia de profundidade, permitindo diferenciação quando da presença de endometriose ovariana, grau III ou IV e padrões histológicos estromal ou glandular bem diferenciado. O CD-23 solúvel apresentou concentrações médias menores em pacientes com endometriose quando comparadas a mulheres sem a doença, porém sem atingir significância estatística, bem como essas concentrações foram menores na segunda coleta em pacientes sem endometriose com queixa de alterações intestinais cíclicas. Conclusões: Maiores concentrações do CA-125 em pacientes com endometriose reforçaram a afirmação de que esse marcador pode ser útil no diagnóstico e no manejo dessa doença. No entanto não se identificaram diferenças significantes na concentração desse marcador, em ambas as fases do ciclo menstrual, entre pacientes com endometriose em estádio inicial ou avançado, assim como entre aquelas com lesões histologicamente classificadas como diferenciadas ou indiferenciadas. O presente estudo trouxe uma análise diferenciada das concentrações médias do CD-23 solúvel e de suas associações com sintomas e local de doença / Objective: To evaluate serum concentrations of CA-125 and soluble CD-23, during two periods of the menstrual cycle (first, second or third day and the seventh, eighth or ninth day), correlating them to clinical complaints, site of disease, staging by the American Society for Reproductive Medicine and histological classification of pelvic endometriosis. Patients and Methods: From June 2007 to October 2009, within a cross-sectional study, 102 women with complaints of infertility, pelvic pain refractory to clinical therapies, or desiring for tubal ligation, were evaluated by videolaparoscopy and were divided into a case group, with endometriosis (n = 44), and a control group without endometriosis (n = 58). All patients underwent anamnesis for investigation of symptoms associated with endometriosis and, prior to three months to videolaparoscopy, they were submitted to two peripheral venous blood samples to measure CA-125 and soluble CD-23 concentrations by enzyme-linked immunosorbent assay. We utilized Chi square or Fisher exact test to compare qualitative variables. The t Student test, with Levene\'s variance analysis for independent samples, was used for mean difference in age, pain intensity measured by visual analogue scale and concentrations of markers, assuming a significance level of 0.05, for all tests. Results: We observed that average concentrations of CA-125 were significantly higher in case group than in control group in both samples, in the presence of severe dysmenorrhea and absence of infertility and cyclical urinary complaints, but only in the second collection, for women with chronic pelvic pain and deep dyspareunia, enabling differentiation in the presence of ovarian endometriosis grade III or IV and stromal or glandular well differentiated histological patterns. The soluble CD-23 showed lower average concentrations in patients with endometriosis compared to women without this disease, without statistical significance, and these concentrations were lower in the second collection for patients without endometriosis with complains of cyclical intestinal disorders. Conclusions: Higher concentrations of CA-125 in patients with endometriosis have reinforced the statement that this marker may be useful in the diagnosis and management of this disease. However we did not identify significant differences in concentration of this marker, in both phases of the menstrual cycle, between patients with endometriosis in early or advanced stage, and between those with lesions histologically classified as differentiated or undifferentiated. This study brought a differentiated analysis of the average concentrations of soluble CD-23, and of their associations with symptoms and site of disease.

Introdução: o carcinoma de endométrio é uma das neoplasias ginecológicas mais comuns nos países industrializados. O tratamento desta doença é primariamente cirúrgico. Segundo a normatização da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), a cirurgia ideal consiste na realização de histerectomia total, anexectomia bilateral, linfadenectomia retroperitonial e coleta de citologia peritoneal. No entanto, a realização sistemática da linfadenectomia tem sido contestada. Alguns centros de referência acreditam que deva ser realizada apenas em um grupo de pacientes com alto risco para disseminação linfática da doença. O desafio é encontrar marcadores pré-operatórios que possam ser preditivos da presença de doença linfonodal e, assim , virem a ser utilizados para a definição da necessidade da linfadenectomia. Objetivos: verificar se a expressão imuno-histoquímica (IMH) positiva da p53 na amostra endometrial diagnóstica e, se o valor sérico do CA 125 obtido no tempo pré-operatório, podem ser efetivos para prever a presença de doença linfonodal. Métodos: um estudo transversal restrospectivo foi realizado. Foram incluídas 111 pacientes com carcinoma de endométrio submetidas a histerectomia com anexectomia bilateral e linfadenectomia com ou sem citologia peritoneal. Noventa pacientes apresentavam CA 125 pré-operatório e 73, a avaliação da p53. Cinquenta e quatro pacientes apresentavam as duas variáveis em combinação. Foram estabelecidas as associações entre o valor de CA 125 e da expressão IMH da p53 com o envolvimento linfonodal. Uma curva ROC foi construída para identificar o valor de CA 125 com melhor Sensibilidade (S) e Especificidade (E) para doença linfonodal. / Introduction: endometrial carcinoma is one of the most common gynecological malignancies in industrialized countries. The treatment of this disease is primarily surgical. According to the International Federation of Gynecology and Obstetrics surgery ideal consists in performing total hysterectomy, bilateral adnexectomy, retroperitoneal lymphadenectomy and peritoneal cytology. However, the systematic lymphadenectomy has been disputed, and should only be performed in a group of patients at high risk of lymphatic spread of the disease. The challenge is to find preoperative markers that may be predictive of the presence of lymph node disease and thus come to be used to determine the necessity of lymphadenectomy. Objectives: to determine whether the positive immunohistochemical expression (IMH) of p53 in diagnostic endometrial sample and, if the value of serum CA 125, obtained during pre-operative, can be effective to predict the presence of lymph node disease. Methods: a cross-sectional study was conducted. The final sample consisted of 111 patients with endometrial carcinoma undergoing hysterectomy with bilateral adnexectomy and lymphadenectomy with or without peritoneal cytology. Ninety two patients had preoperative CA 125 and 73, evaluation of p53. Fifty four patients had both variables in combination. Associations have been established between the value of CA 125 and IMH expression of p53 with lymph node involvement. A ROC curve was constructed to identify the value of CA 125 with better sensitivity (S) and specificity (E) for lymph node disease.

Objetivo: Avaliar as concentrações séricas do CA-125 e do CD-23 solúvel, durante dois períodos do ciclo menstrual (primeiro, segundo ou terceiro dia e o sétimo, oitavo ou nono dia), correlacionando-as a queixas clínicas, local de doença, estadiamento pela American Society for Reproductive Medicine e classificação histológica da endometriose pélvica. Pacientes e Métodos: No período de junho de 2007 a outubro de 2009, em estudo transversal, 102 mulheres, com queixas de infertilidade, dor pélvica refratária às terapêuticas clínicas, ou desejando laqueadura tubária, foram avaliadas por videolaparoscopia e divididas em um grupo caso, com endometriose (n=44), e outro controle, sem endometriose (n=58). Todas as pacientes foram submetidas a anamnese para investigação dos sintomas associados a endometriose e, antecedendo em até três meses da videolaparoscopia, a duas coletas de sangue venoso periférico para determinação da concentração do CA-125 e do CD-23 solúvel, por enzima-imunoensaio. Foram empregados os testes de Qui quadrado ou exato de Fisher para comparação de variáveis qualitativas. O teste t de Student, com análise de variância de Levene para amostras independentes, foi usado para diferença das médias de idade, intensidade dolorosa aferida pela escala visual analógica e concentrações dos marcadores, admitindo-se nível de significância igual a 0,05, para todos os testes. Resultados: Observamos que as concentrações médias do CA-125 foram significantemente maiores no grupo caso do que no grupo controle, em ambas as coletas na presença de dismenorréia severa e na ausência de infertilidade e de queixas urinárias cíclicas, mas apenas na segunda coleta naquelas com queixa de dor pélvica crônica e dispareunia de profundidade, permitindo diferenciação quando da presença de endometriose ovariana, grau III ou IV e padrões histológicos estromal ou glandular bem diferenciado. O CD-23 solúvel apresentou concentrações médias menores em pacientes com endometriose quando comparadas a mulheres sem a doença, porém sem atingir significância estatística, bem como essas concentrações foram menores na segunda coleta em pacientes sem endometriose com queixa de alterações intestinais cíclicas. Conclusões: Maiores concentrações do CA-125 em pacientes com endometriose reforçaram a afirmação de que esse marcador pode ser útil no diagnóstico e no manejo dessa doença. No entanto não se identificaram diferenças significantes na concentração desse marcador, em ambas as fases do ciclo menstrual, entre pacientes com endometriose em estádio inicial ou avançado, assim como entre aquelas com lesões histologicamente classificadas como diferenciadas ou indiferenciadas. O presente estudo trouxe uma análise diferenciada das concentrações médias do CD-23 solúvel e de suas associações com sintomas e local de doença / Objective: To evaluate serum concentrations of CA-125 and soluble CD-23, during two periods of the menstrual cycle (first, second or third day and the seventh, eighth or ninth day), correlating them to clinical complaints, site of disease, staging by the American Society for Reproductive Medicine and histological classification of pelvic endometriosis. Patients and Methods: From June 2007 to October 2009, within a cross-sectional study, 102 women with complaints of infertility, pelvic pain refractory to clinical therapies, or desiring for tubal ligation, were evaluated by videolaparoscopy and were divided into a case group, with endometriosis (n = 44), and a control group without endometriosis (n = 58). All patients underwent anamnesis for investigation of symptoms associated with endometriosis and, prior to three months to videolaparoscopy, they were submitted to two peripheral venous blood samples to measure CA-125 and soluble CD-23 concentrations by enzyme-linked immunosorbent assay. We utilized Chi square or Fisher exact test to compare qualitative variables. The t Student test, with Levene\'s variance analysis for independent samples, was used for mean difference in age, pain intensity measured by visual analogue scale and concentrations of markers, assuming a significance level of 0.05, for all tests. Results: We observed that average concentrations of CA-125 were significantly higher in case group than in control group in both samples, in the presence of severe dysmenorrhea and absence of infertility and cyclical urinary complaints, but only in the second collection, for women with chronic pelvic pain and deep dyspareunia, enabling differentiation in the presence of ovarian endometriosis grade III or IV and stromal or glandular well differentiated histological patterns. The soluble CD-23 showed lower average concentrations in patients with endometriosis compared to women without this disease, without statistical significance, and these concentrations were lower in the second collection for patients without endometriosis with complains of cyclical intestinal disorders. Conclusions: Higher concentrations of CA-125 in patients with endometriosis have reinforced the statement that this marker may be useful in the diagnosis and management of this disease. However we did not identify significant differences in concentration of this marker, in both phases of the menstrual cycle, between patients with endometriosis in early or advanced stage, and between those with lesions histologically classified as differentiated or undifferentiated. This study brought a differentiated analysis of the average concentrations of soluble CD-23, and of their associations with symptoms and site of disease.

<p>Uvod: Karcinom jajnika predstavlja značajan zdravstveni problem.Karakteri&scaron;e ga najveća smrtnost od svih ginekolo&scaron;kih maligniteta. Najveći broj slučajeva karcinoma jajnika dijagostikuje se u uznapredovalim stadijumima bolesti (FIGO st. III i IV), kod kojih petogodi&scaron;nje preživljavanje iznosi ispod 30%, dok se svega 25% slučajeva otkrije u prvom stadijumu gde petogodi&scaron;nje preživljavanje iznosi preko 90%. Do danas nije otkrivena dijagnostička metoda za rano otkrivanje početnog karcinoma jajnika u op&scaron;toj populaciji koja je dovoljno osetljiva i specifična da bi se koristila kao &bdquo;screening&ldquo; metoda. Uspeh u lečenju karcinoma jajnika direktno zavisi od rano postavljene dijagnoze. Cilj istraživanja: Utvrditi značaj tumorskih markera Ca125, HE4, Roma indexa, konvencionalne i dopler transvaginalne sonografije u dijagnostici karcinoma jajnika. Metodologija: Istraživanje je sprovedeno kao prospektivna klinička studija, na Klinici za ginekologiju i aku&scaron;erstvo u Novom Sadu. Ispitivanjem je obuhvaćeno 238 pacijenktinja sa adneksalnim tumorom za operativno lečenje. Preoperativno svim pacijentkinjama je uzeta detaljna anamneza, urađen konvencionalni i dopler transvaginalni ultrazvučni pregled i uzeta krv za određivanje tumorskih markera CA125, HE4, Roma indexa. U zavisnosti od definitivnog patohistolo&scaron;kog nalaza pacijentkinje su podeljene u dve grupe. Grupu A ili ispitivanu grupu su činile ispitanice sa karcinomom i border line tumorima,a grupu B ili kontrolnu grupu,pacijentkinje sa benignim tumorima jajnika. Rezultati: Prosečna starost pacijentkinja je 53 godine. U ukupnom ispitivanom uzorku bilo je statistički značajno vi&scaron;e pacijentkinja u premenopauzi(59,2%) u odnosu na postmenopauzalne pacijentkinje. U ispitivanoj grupi najče&scaron;će zastupljen patohistolo&scaron;ki tip karcinoma je high-grade serozni cistadenokarcinom. Kod najvećeg broja pacijentkinja(49,4%) karcinom je dijagnostikovan u I stadijumu bolesti. U diferencijaciji karcinoma jajnika i benignih tumora jajnika, AUC vrednosti za HE4,Ca125 i Roma index su 0.933, 0.831 i 0.932. Senzitivnost HE4,Ca125,Roma indexa iznosi 0.797/ 0.734 / 0.823. Specifičnost HE4,Ca125, Roma indexa je 0.881 / 0.838 / 0.774. Senzitivnost konvencionalne i dopler transvaginalne sonografije je 0,937/ 0,750, a specifičnost je 0,736/ 0,931 respektivno.Kod pacijentkinja sa endometriozom, vrednost tumorskog markera HE4 je povi&scaron;ena samo kod 6% pacijentkinja, za razliku od vrednosti Ca125 koje su povi&scaron;ene kod 76% pacijentkinja sa endometriozom. Zaključak: Najsnažniji prediktori u diferencijaciji karcinoma od benignih tumora jajnika su: tumorski marker HE4, Roma index, indeks otpora protoku krvi kroz tumorsko tkivo (RI), neravan unutra&scaron;nji zid tumora i ekrescencije unutar tumora. Najbolju senzitivnost u detekciji karcinoma jajnika pokazala je konvencionalna transvaginalna sonografija u odnosu na druge dve ispitivane metode, dok najbolju specifičnost u odvajanju benignih tumora od karcinoma jajnika pokazuje dopler transvaginalna sonografija.</p> / <p>Background: Ovarian cancer represents very important world health issue. It is characterized by the highest mortality rate of all gynecological malignancies. The majority of ovarian cancer cases are diagnosed in advanced stages (FIGO III and IV) in which 5 year survival rate is less than 30%, and only 25% of cases are diagnosed in stage I with survival rate of 90%. So far no diagnostic method has been discovered that is specific and accurate enough to diagnose ovarian cancer in early stage in general population, so that it can be used as screening method. Success rate of treatment of ovarian cancer is dependent on the stage in which the diagnosis has been made. Objective: to determine the importance of tumor markers CA 125, HE4, Roma index, conventional and Doppler transvaginal ultrasound in diagnosis of ovarian cancer. Method: Research was undertaken as prospective study at Clinic for Gynecology and Obstetrics in Novi Sad. The analysis included 238 women with adnexal tumors indicated for surgery. Preoperatively detailed medical history, blood analysis (CA125,HE4,ROMA index), conventional and Doppler transvaginal ultrasound were done for all patients. Patients were divided into two groups depending on their definite pathohistological finding. Group A included patients with carcinoma and border line tumors. Group B (control group) included patients with benign ovarian tumors. Results: Average age of patient was 53 years. More patients were premenopausal (59.2%). The most frequent pathohistological type of carcinoma was high grade serous cystadenocarcinoma. In most cases diagnosis was made in stage I (49.4%). In differentiation between ovarian carcinoma and benign ovarian tumors AUC for HE4, Ca125and Roma index were 0.933,0.831,0.932. Sensitivity of HE4,Ca125 and Roma index is 0.797,0.734,0.832. Specificity of HE4,Ca125 and Roma index is 0.881,0.838,0.774. Sensitivity of conventional and transvaginal ultrasound is 0.937, 0.750, and specificity is 0.736 and 0.931 respectively. In patients with endometriosis tumor marker HE4 levels were elevated in only 6% of cases, while Ca125 levels were elevated in 76% of cases. Conclusion: The most important predictors in carcinoma/benign tumor differentiation are tumor markers HE4, Roma index, RI, uneven inner walls of tumor and ekrescency inside tumor. The highest sensitivity in ovarian cancer detection showed conventional transvaginal ultrasound when compared to two other used methods. The highest specificity in carcinoma/bening tumor differentiation showed doppler transvaginal ultrasound.</p>

Nous proposons, dans cette thèse, d'utiliser les techniques de modélisation en pharmacométrie selon l'approche de population afin de décrire les cinétiques de plusieurs marqueurs tumoraux sériques, et d'analyser leurs potentielles applications. Dans un premier temps, nous avons construit un modèle reliant les cinétiques de taille tumorale et de CA-125 dans le cancer de l'ovaire. Nous avons ensuite évalué son application pour : i) la prévision de la réponse tumorale au niveau individuel ; ii) la prédiction précoce de la survie au niveau d'une population dans le développement du médicament. Dans un second temps, nous avons réalisé un travail plus méthodologique sur la modélisation des cinétiques conjointes de PSA et d'un nouveau marqueur, le nombre de cellules tumorales circulantes (CTCs), dans le cancer de la prostate. Un modèle atypique combinant plusieurs innovations en pharmacométrie a été développé. En perspective, un lien va être établi avec la survie. En conclusion, la modélisation mathématique est un outil efficace pour l'évaluation précoce de l'efficacité des traitements / Our thesis project aimed at building mathematical models, using population approach, for different serum tumor markers, in order to describe their kinetics and to assess their potential applications. In a first intent, we built a semi-mechanistic model linking tumor size changes and CA-125 kinetics induced by chemotherapy in ovarian cancer patients. This model allowed assessment of CA-125 as: i) a biomarker for tumor size dynamics and treatment efficacy for clinical purposes; ii) an early predictor of clinical benefit during drug development. Then, we realized a more fundamental work by developing a semi-mechanistic model for characterizing the relationships between PSA kinetics and circulating tumor cell count dynamics during treatment in metastatic prostate cancer patients. This is an atypical model combining several advanced features in pharmacometrics. We have planned to assess a link with survival. In conclusion, mathematical modeling could be an efficient tool for the early prediction of treatment efficacy

Tumörmarkörer är substanser som frisätts i kroppsvätskor från cancerceller. Markörerna används inom sjukvården för att upptäcka och följa upp maligna sjukdomar med analyser av markörerna i serum/plasma. Tre av dessa är cancerantigenerna CA 125, CA 15-3 och CA 19-9. Syftet med studien var att verifiera analysmetoden för tumörmarkörerna CA 125, CA 15-3 och CA 19-9 på två Roche Cobas e411 instrument (instrument 1 och 2) inför införandet av dessa vid avdelningen för klinisk kemi och transfusionsmedicin, Lnadstinget Kalmar län. De av företaget rekommenderade cut-off värdena på Roche Cobas e411 (Roche Diagnostics) är för CA 125 &lt;35 kU/l, för CA 15-3 ≤25 kU/l och för CA 19-9 &lt;27 kU/l. Precisionen beräknades med hjälp av statistiska metoder genom analys av den mellanliggande precisionen (mätning av två kontrollnivåer under 5 dagar) och repeterbarheten (analys av två kontrollnivåer i en serie). En korrelationsstudie gjordes med patientprover som erhölls från Aleris Medilab (Abbot Architect i System). Den mellanliggande precisionenn resulterade i högre variationskoefficientvärden (CV %) för samtliga tre markörer i förhållande till ett åsatt CV från Roche Diagnostics. CV värdet skilde även mellan de två Roche Cobas e411 instrumenten. Repeterbarheten bedömdes vara acceptabel för samtliga tre markörer. Korrelationsstudien visade en skillnad i de uppmätta värdena mellan Roche Cobas e411 och Abbot Architect för samtliga tre markörer. Då Roche Cobas e411 tenderade att ge högre uppmätta värden (kU/l) (54 av 85 gånger). Samstämmigheten mellan metoderna var bra då det endast var två prover vid analys av CA 15-3 och två prover vid analys av CA 19-9 som var på skilda sidor om cut-off värdet. Sammanfattningsvis visade studien att den mellanliggande precisisonen (CV-värdet) för alla tre markörerna var högre än Roche Diagnostics angivna CV värde. Olika CV värden erhölls med Roche Cobas e411 jämfört med Abbot Architect. Olika CV värden erhölls också med instrument 1 jämfört med instrument 2. Precisionen anses vara tillräckligt god för införandet av metoderna i rutinbruk.

Structured abstract Study objectives: Ovarian carcinoma 1/ comparison of sensitivities among monitored markers CA 125, HE4, CA 19-9, CEA, TK, TPS, MonoTotal 2/ comparison of false positivity of markers CA 125 and HE4 3/ use of CA 125, HE4 and ROMA index in the diagnostics of ovarian carcinoma 4/ use of CA 125 and HE4 in the follow-up of ovarian cancer Endometrial carcinoma 1/ feasibility of use of biomarkers CA125 and HE4 in patients with endometrial cancer in pre- operative management Study design: Retrospective data analysis Settings: Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty and Teaching Hospital in Pilsen Patients and Methods: Ovarian cancer 1/ Sensitivity of markers CA 125, HE4, CA 19-9, CEA, TK, TPS, and MonoTotal was assessed in 266 patients - 19 with ovarian cancer and 247 with benign disorders. 2/ False positivity of markers CA125 and HE4 was evaluated in a total of 390 patients with benign diagnoses - 60 women with endometriosis, 70 pregnant patients, 67 patients with ascites, 60 with pleural effusion, 25 with cardiac failure , 80 with renal insufficiency and 28 with hepatic failure. 3/ As a part of this objective we evaluated 552 patients with abnormal pelvic abnormality - 30 women had a histologically confirmed malignant ovarian tumor. Other 522 women had a benign condition. The...