The development of a palladium-catalysed C–H carbonylation of hindered secondary amines is described. Central to this strategy is the temporary conversion of simple ketones into hindered secondary amines that facilitates a sterically promoted palladium-catalysed C–H activation. A range of functional groups are shown to be compatible with this catalytic process, and with exclusive regioselectivity for the terminal ethyl sp 3 C–H in most cases. This method allows an overall incorporation of a carboxyl group to the b-position of terminal ketones, generating 1,4- dicarbonyl moieties which are important synthetic building blocks. The sterically promoted C–H functionalisation strategy has been employed as the key step in the synthesis of a functionalised analogue of astemizole, a pharmaceutical agent which suffers from undesired hERG activity. The increased steric bulk around the tertiary amine, coupled with introduction of a polar hydroxyl group via the C–H acetoxylation reaction, is proposed to reduce binding to the hERG channel. The hERG profile of this analogue is not yet established.

Some interesting, biologically active natural products have been found to contain poly-azole fragments within their core. These fragments are linked through the 2- position of one azole and the 4-position of its neighbour. Decarboxylative cross-coupling methodology may provide a route to these desired linked azoles through cross-coupling of azole-4-carboxylic acids with azole-2- halides or with azoles containing no substitution at the 2-position. Investigations into the silver-mediated decarboxylation, and subsequent coupling potential, of thiazole and oxazole-4-carboxylic acids are reported. Methods towards the synthesis of novel chlorinated thiazole and oxazole acids and their precursors are also described. A method to successfully couple these acids to aryl iodides has been developed and the scope of this reaction extended to a variety of functionalised azole-4-carboxylic acids. Attempts to extend this methodology and combine the decarboxylative coupling with CH activation of a second azole are also described.

This dissertation delves into the catalytic activity of multiple metal-containing complexes with an emphasis on the activation of C–H bonds in small molecules and olefin oligomerization. The research contained in these works employs computational methodologies to better understand the thermodynamics and kinetics of the reactions. Computations can be used to quickly identify novel models and find ideal substitutions for improved catalyst design. Within this dissertation, multiple molecules of divalent and trivalent main group element-containing complexes as well as Group 13 dimetallene complexes were investigated with density functional theory (DFT) to identify their ability to activate C–H of hydrocarbons, including methane, by quantifying their thermodynamics and kinetics of reaction. With several substitutions to the base complex, improved catalysts were designed to decrease the energy barriers of the activations. Multiconfiguration self-consistent field methods were also employed to characterize the biradical character of these Group 13 compounds. Olefin oligomerization by zirconium boratabenzenes with various ancillary pendant groups was also investigated via DFT to identify the most ideal variations as well as the most likely reaction pathway.

Directing groups (DGs) are moieties installed onto organic molecules to confer regioselectivity in subsequent reactions. DGs have found utility in selective CH activations catalyzed by transition metal (TM) catalysis on starting materials with multiple CH bonds. Despite their utility, DGs are scarcely used in industrial applications due to the generally wasteful nature of conventional DG strategies and their associated increase in step-count. Transient directing groups (TDGs) have been developed to overcome these limitations, with additives reversibly forming adducts with compounds of interest prior to the DG-mediated CH activation, in one-pot processes. However, the use of TDGs still requires harsh conditions to achieve significant yields, hindering broad applications. Chemoenzymatic catalytic cascades have attracted attention due to the mild and environmentally friendly nature of biocatalysis, with the greatest challenge being compatibility issues between biocatalytic and traditional chemical transformations. Here we propose a concurrent chemoenzymatic catalytic cascade that would enable TM-catalyzed DG chemistry via flanking biocatalytic reductive amination to install, and oxidative deamination to remove, a TDG. Preliminary efforts have identified some incompatibilities arising from the biocatalytic portion of the cascade, namely substrate specificity and organic co-solvent tolerance, that need to be addressed to achieve the proposed chemoenzymatic cascade in a one-pot concurrent protocol.

Depuis le début des années 1990, l'hétéroannélation de Larock est apparue comme une méthode de choix pour obtenir, en une seule étape, des indoles 2,3-disubstitués. Cependant, bien qu'efficace, certains inconvénients restaient associés à cette stratégie comme l'utilisation d'un système catalytique homogène associé à l'emploi de sels. Pour cette raison, nous avons développé une nouvelle méthodologie sans sels ou additifs par catalyse hétérogène. Différents catalyseurs commerciaux ou faciles d'accès (Pd/C ou [Pd]/NaY) ainsi que de nouveaux complexes au palladium immobilisés sur SBA-15 ont été testés. De façon surprenante, ces nouvelles conditions ont permis une activation de 2-bromoanilines et ce, sans l'emploi d'additifs. Une autre méthode d'obtention de ces hétérocycles a émergé ces dernières années et se pose comme une alternative aux couplages traditionnels : l'arylation d'indoles. Malgré de nombreuses améliorations, aucun travail ne décrivait une procédure permettant une arylation complémentaire C2 ou C3 d'indoles libres avec un système catalytique unique. Nous avons développé un tel système, basé sur une pallado-catalyse dans l'eau. Cette stratégie permet d'atteindre des sélectivités C2/C3 ou C3/C2 élevées avec de bons rendements isolés par un simple contrôle du couple (base/halogénure d’aryle).Enfin, dans le cadre de nos travaux visant la synthèse par catalyse hétérogène de produits à haute valeur ajoutée, nous avons initié des études sur l'obtention de pyrroloiminoquinones. La méthode consistant en une catalyse hétérogène monotope en seulement deux grandes étapes devrait permettre un accès rapide à de nombreux dérivés bioactifs isolés d'organismes marins. / Since the beginning of the 90's, the Larock heteroannulation became a method of choice to afford, in a single step, 2,3-disubstituted indoles. While effective, this methodology suffered of drawbacks lied to the use of salts, additives and homogeneous catalyst. Thus, we developed the first ligand and salt free heterogeneous Larock heteroannulation. Different commercially available, home made catalysts (Pd/C or [Pd]/NaY) or new palladium complexes immobilised onto mesoporous silica SBA-15 were evaluated. Surprisingly, this methodology allowed an activation of the 2-bromoanilines without using additives. Another procedure to obtain indole nucleus emerged over the past few years as an outstanding alternative to traditional cross-coupling reactions: namely the “direct arylation”. Despite major improvements, no report focuses on complementary C2 and C3-arylation procedures by means of a unique catalytic system. Herein, we describe an innovative “on water” palladium-catalyzed C–H arylation of (NH)-indoles that is site-selective through a base/halide-controlled using cheap reagents. This methodology allows the preparation of either C2- or C3-arylindoles with high isolated yields. Finally, as part of our project related to syntheses of high added value products by heterogeneous catalysis, we investigated studies in order to obtain pyrroloiminoquinones. This new methodology using only two steps will permit an access to numerous bioactive analogues.

Depuis le début des années 1990, l'hétéroannélation de Larock est apparue comme une méthode de choix pour obtenir, en une seule étape, des indoles 2,3-disubstitués. Cependant, bien qu'efficace, certains inconvénients restaient associés à cette stratégie comme l'utilisation d'un système catalytique homogène associé à l'emploi de sels. Pour cette raison, nous avons développé une nouvelle méthodologie sans sels ou additifs par catalyse hétérogène. Différents catalyseurs commerciaux ou faciles d'accès (Pd/C ou [Pd]/NaY) ainsi que de nouveaux complexes au palladium immobilisés sur SBA-15 ont été testés. De façon surprenante, ces nouvelles conditions ont permis une activation de 2-bromoanilines et ce, sans l'emploi d'additifs. Une autre méthode d'obtention de ces hétérocycles a émergé ces dernières années et se pose comme une alternative aux couplages traditionnels : l'arylation d'indoles. Malgré de nombreuses améliorations, aucun travail ne décrivait une procédure permettant une arylation complémentaire C2 ou C3 d'indoles libres avec un système catalytique unique. Nous avons développé un tel système, basé sur une pallado-catalyse dans l'eau. Cette stratégie permet d'atteindre des sélectivités C2/C3 ou C3/C2 élevées avec de bons rendements isolés par un simple contrôle du couple {base/halogénure d'aryle}.Enfin, dans le cadre de nos travaux visant la synthèse par catalyse hétérogène de produits à haute valeur ajoutée, nous avons initié des études sur l'obtention de pyrroloiminoquinones. La méthode consistant en une catalyse hétérogène monotope en seulement deux grandes étapes devrait permettre un accès rapide à de nombreux dérivés bioactifs isolés d'organismes marins.

High-oxidation state main-group metal complexes are potential alternatives to transition metals for electrophilic C-H functionalization reactions. However, there is little known about how selection of the p-block, main-group metal and ligand impact C-H activation and functionalization thermodynamics and reactivity. Chapter 2 reports density functional theory (DFT) calculations used to determine qualitative and quantitative features of C-H activation and metal-methyl functionalization energy landscapes for reaction between high-oxidation state d10s0 InIII, TlIII, SnIV, and PbIV carboxylate complexes with methane. While the main-group metal influences the C-H activation barrier height in a periodic manner, the carboxylate ligand has a much larger quantitative impact on C-H activation with stabilized carboxylate anions inducing the lowest barriers. For metal-methyl reductive functionalization reactions, the barrier heights, are correlated to bond heterolysis energies as model two-electron reduction energies.In Chapter 3, DFT calculations reveal that arene C-H functionalization by the p-block main-group metal complex TlIII(TFA)3 (TFA = trifluoroacetate) occurs by a C-H activation mechanism akin to transition metal-mediated C-H activation. For benzene, toluene, and xylenes a one-step C-H activation is preferred over electron transfer or proton-coupled electron transfer. The proposed C-H activation mechanism is consistent with calculation and comparison to experiment, of arene thallation rates, regioselectivity, and H/D kinetic isotope effects. For trimethyl and tetramethyl substituted arenes, electron transfer becomes the preferred pathway and thermodynamic and kinetic calculations correctly predict the experimentally reported electron transfer crossover region.In Chapter 4, DFT calculations are used to understand the C-H oxidation reactions of methane and isobutane with SbVF5. SbVF5 is generally assumed to oxidize methane through a methanium-methyl cation mechanism. DFT calculations were used to examine methane oxidation by SbVF5 in the presence of CO leading to the acylium cation, [CH3CO]+. While there is a low barrier for methane protonation by [SbVF6]-[H]+ to give the [SbVF5]-[CH5]+ ion pair, H2 dissociation is a relatively higher energy process, even with CO assistance, and so this protonation pathway is reversible. The C-H activation/[]-bond metathesis mechanism with formation of an SbV-Me intermediate is the lowest energy pathway examined. This pathway leads to [CH3CO]+ by functionalization of the SbV-Me intermediate by CO, and is consistent with no observation of H2. In contrast to methane, due to the much lower carbocation hydride affinity, isobutane significantly favors hydride transfer to give tert-butyl carbocation with concomitant SbV to SbIII reduction. In this mechanism, the resulting highly acidic SbV-H intermediate provides a route to H2 through protonation of isobutane.

Le concept de “paires frustrées de Lewis” (plus communément désignés par l’acronyme anglais FLPs) a suscité un vif intérêt depuis sa formulation en 2006. Initialement décrit à partir d’une phosphine encombrée comme base de Lewis et d’un borane comme acide de Lewis pour l’activation coopérative d’hydrogène sans métal, ce concept a été ensuite très largement développé en utilisant divers éléments du groupe principal (N/B, P/Al, N/Al …). Le concept a ensuite été étendu aux métaux de transitions pour pallier cette faiblesse: sont ainsi apparues les premières paires frustrées de Lewis organométalliques (OmFLPs). Dans le but de développer de telles OmFLPs, nous nous sommes intéressés à la synthèse de complexes cationiques titanocèniques et zirconocèniques en présence d’une amine. La première partie de cette thèse présente les travaux précédemment décrits sur les ligands azotés, en vue de synthétiser des complexes du groupe 4 N-fonctionnalisés. Une description plus détaillée du concept de FLP est ensuite réalisée, et un parallèle est fait avec des concepts connexes (coopérativité métal-ligand, systèmes ambiphiles). La seconde partie de ce manuscrit développe la synthèse de nouveaux ligands (aminomethyl)cyclopentadiènylure de potassium ainsi qu’une étude de leur coordination aux métaux du groupe 4. Cette étude a permis d’accéder à toute une série de nouveaux complexes dichlorotitanocènes et zirconocènes porteurs d’une fonction amine tertiaire encombrée (diisopropylaminyl et 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine) à proximité du centre métallique. Ces travaux ont montré que l’amine ne se coordine pas audit centre métallique. Les métallocènes ainsi formés ont ensuite été transformés en cation afin de renforcer le caractère acidité de Lewis du centre métallique. Ces espèces ont montré une réactivité inattendue donnant lieu à des réarrangements par activation CH au voisinage de l’atome d’azote. Ces réarrangements ainsi que des études mécanistiques font l’objet du troisième chapitre. La quatrième partie de ce mémoire porte sur la synthèse de complexes phosphido- et amidotitanocènes cationiques. Ces complexes montrent une très bonne activité en catalyse d’hydrogénation de petites molécules dans des conditions relativement douces, vraisemblablement pour des raisons d’effets coopératifs entre le métal et le ligand. Dans une dernière partie, la synthèse de complexes titanocéniques cationiques portant une fonction iminophosphorane est développée, suivie d’une étude de réactivité de ces complexes en tant que paires frustrées de Lewis organométalliques. / In 2006, the concept of “frustrated Lewis pairs” (called FLPs) was introduced. The main characteristic of these compounds is their ability to activate cooperatively small molecules without the use of a metal (H2, CO2, alkene alkyne…). Initially based on P/B combination, the concept has been extended to several other main group elements (N/B, P/Al, N/Al …). Recently, FLPs have been extended to the transition metal realm. These organometallic FLPs (OmFLPs) are obviously non-metal free systems but they extend significantly the scope of FLP applications. Seeking to develop such systems, a research toward new omFLP combinations (N/Ti+, N/Zr+) has been initiated in our group, based on the synthesis of N-based titanocene and zirconocene complexes. The first part of this manuscript deals with a survey of the literature of such compounds, and a more detailed presentation of FLPs and related concepts (metal-ligand cooperativity, ambiphilic ligands) are also developed. In a second chapter, the synthesis of new N-based cyclopentadienyl ligands and their coordination to group 4 metals is presented. The formation of a cationic complex is then developed in a third part on selected titanocenes. In these complexes, the amine function undergoes CH activation by the cationic metal centre, leading to unexpected rearrangements. Investigations on their plausible mechanism are also presented. In a fourth part, the synthesis of new cationic phosphido- and amidotitanocenes, discovered in the course of our study on OmFLPs, is developed. The cationic amidotitanocenes are shown to be catalytically active towards hydrogenation of small molecules. Lastly, the potential of cationic titanocenyl iminophosphoranes as OmFLPs, was developed.

Le chapitre 1 présente un résumé bibliographique des différentes façons de casser une liaison C-Hd'hydrocarbures, plus particulièrement du méthane, avec des complexes de métaux de transition tant de la gauche que de la droite du système périodique. Pour les métaux de transition de la gauche, notre attention a été principalement axée sur trois mécanismes: i) la métathèse de liaison sigma, ii) l’abstraction d’un hydrogène en position alpha couplée a l’addition-1,2 d’une liaison CH et iii) l’abstraction d’un hydrogène en position bêta couplée à l’addition-1,3 d’une liaison C-H.Le chapitre 2 aborde le problème de l'activation d'une liaison C-H du méthane par un complexe transitoire eta2-cyclopropène de niobium. Des études RMN à haute pression en solution, des études de marquage isotopiques ainsi que des analyses cinétiques sur l'échange dégénéré du méthane dans le complexe méthyle [TpMe2NbCH3(c-C3H5)(MeCCMe)] (1) sont décrits. L’activation stoechiométrique du méthane par le complexe mésitylène [TpMe2Nb(CH2-3,5-C6H3Me2)(c-C3H5)(MeCCMe)] (2) pour donner 1 est également réalisée. Les données montrent que ces réactions se déroulent via une abstraction intramoléculaire d'un hydrogène bêta du groupe cyclopropyle soit par un groupe méthyle soit par un groupe mésityle à partir du composé 1 ou 2, respectivement, ce qui donne l’intermédiaire réactif eta2-cyclopropène [TpMe2Nb(2-c-C3H4)(MeCCMe)] (A). Ceci est suivi par sa réaction inverse, l'addition-1,3 d’une liaison C-H du méthane pour donner le produit.Le chapitre 3 explore la réactivité du complexe 1 en vers des hétéroaromatiques, des hydrocarbures insaturés ainsi que le pentafluorobenzène et le ferrocène (FcH) via l’abstraction d’un hydrogène en position beta couplée à l’addition-1,3 d’une liaison C-H. Le compose 1 est en mesure d'activer de manière sélective la liaison C-H du furane, thiophène, 1-cyclopentène, phénylacétylène, pentafluorobenzène et ferrocène, donnant les produits correspondants [TpMe2NbX(c-C3H5)(MeCCMe)] (X = 2-C4H3O, 2-C4H3S, 1-C5H7, PhCC, C6F5, Fc) qui ont été isolés et caractérisés par spectroscopie RMN du 1H et 13C, des études électrochimiques ainsi que par des analyses de diffraction des rayons X. / Chapter 1 reports a literature summary of the different ways of cleaving a hydrocarbon C-H bond, mostparticularly methane, with both early and late transition metal complexes. For early transition metals ourattention is focused on three mechanisms: i) the σ-bond metathesis, ii) the α-H abstraction/1,2-CH bond addition and iii) the β-H abstraction/1,3-CH bond addition.Chapter 2 challenges the problem of the activation of a CH bond of methane by a transient η2-cyclopropene complex of niobium. High pressure solution NMR, isotopic labelling studies and kinetic analyses of the degenerate exchange of methane in the methyl complex [TpMe2NbCH3(c-C3H5)(MeCCMe)] (1) are reported. Stoichiometric methane activation by the mesitylene complex [TpMe2Nb(CH2-3,5-C6H3Me2)(c-C3H5)(MeCCMe)] (2) giving 1 is also realized. Evidence is provided that these reactions proceed via an intramolecular abstraction of a β-H of the cyclopropyl group from either methane or mesitylene from 1 or 2, respectively, yielding the transient unsaturated η2-cyclopropene intermediate [TpMe2Nb(η2-c-C3H4)(MeCCMe)] (A). This is followed by itsmechanistic reverse 1,3-CH bond addition of methane yielding the product.Chapter 3 explores the reactivity of complex 1 towards heteroaromatics, unsaturated hydrocarbons, pentafluorobenzene and ferrocene (FcH) via the β-H abstraction/1,3-CH bond activation mechanism. Compound 1 is able to selectively activate the C-H bond of furan, thiophene, 1-cyclopentene, phenylacetylene, pentafluorobenzene and ferrocene, yielding the corresponding products [TpMe2NbX(c-C3H5)(MeCCMe)] (X = 2-C4H3O, 2-C4H3S, 1-C5H7, PhC≡C C6F5, Fc) which have been isolated and characterized by 1H, 13C NMR spectroscopy, electrochemical studies and X-ray diffraction analysis.

Parmi la vingtaine de pathologies neurodégénératives recensées à ce jour, il a été retrouvé des caractéristiques communes telles que des lésions neuronales. Dans le cas de la Maladie d’Alzheimer, une dégénérescence neurofibrillaire a notamment été mise en évidence, ce qui se traduit par l’agrégation de protéines Tau anormalement modifiées. Bien que les mécanismes moléculaires impliqués demeurent encore mal compris, nous nous sommes intéressés, au cours de cette thèse, à la synthèse puis à l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l’agrégation de la protéine TAU impliquée dans la Maladie d’Alzheimer. Les deux premières parties de ce travail sont basées sur la conception de dérivés imidazo[2,1-b]thiazoliques, sur lesquels sont greffés un ou plusieurs groupements (hétéro)aryles. La troisième partie est, quant à elle, consacrée à la formation d’entités thiazolo[3,2-b]triazoliques di- ou trisubstituées. Le choix de ces bicycles fusionnés à cinq chainons [5,5] découle de leurs propriétés biologiques dans des domaines très variés. L’obtention de ces composés a notamment été l’occasion de mettre en oeuvre de nouvelles méthodologies de synthèses. Ainsi, sur le motif imidazo[2,1-b]thiazolique, ont été développées des réactions de couplages de Suzuki-Miyaura, des réactions multicomposants, ainsi qu’une séquence réactionnelle de condensation d’électrophiles. Sur le bicycle thiazolo[3,2-b]triazole, un travail de CH activation a également été mise au point. Une collection de deux cents moléculesoriginales a ainsi pu être constituée, et plus de la moitié des nouveaux produits ont été évalués in vitro. Unetechnique de fluorescence permettant de déterminer l’inhibition de l’agrégation des protéines TAU a été miseau point, utilisant notamment la protéine K18 comme modèle tronqué de protéine TAU. / TAU pathology is a brain lesion common to more than twenty neurodegeneratives diseases. It consists of the abnormal aggregation of the microtubule-associated protein TAU into neurofibrillary tangles. While mechanisms underlying TAU aggregation are not fully understood yet, we have been investigated the synthesis and the biological evaluations of novel class of TAU aggregation inhibitors involved in Alzheimer’s disease. The first two parts of this work reports the synthesis of various imidazo[2,1-b]thiazoles molecules, on which are substituted (het)aryles groups. The third and last part is devoted to the formation of some di-/trisubstituted novel N-fused ring system such as thiazolo[3,2-b]triazoles. In order to provide a functional diversity and generate a therapeutic effect, the peaks C-2, C-3, C-5 and C-6 were functionalized on the imidazo[2,1-b]thiazole ring. It was also the opportunity to develop news synthetic methodologies such as a new Suzuki-Miyaura reaction, a multicomponent reaction, and an electrophilic condensation. On the thiazolotriazole core, an effective procedure of CH activation was performed. More than two hundred original molecules were synthesized, and more than half were evaluated in vitro. A fluorescence technique allowed us to determine the inhibition of TAU aggregation, using the particular K18 protein as a truncated model of normal TAU protein.