Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2003. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 179-188).

Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental que evolui para a cronicidade em mais de 80 % dos casos, caracterizada por distorções do pensamento, delírios bizarros, alterações na senso-percepção e respostas emocionais inadequadas, que podem levar o paciente a algum grau de deterioração. É uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, porque afeta pessoas jovens, com evolução em geral para incapacitação funcional e prejuízo social. A farmacoterapia tem provado ser o ponto chave na terapêutica da esquizofrenia. Embora não curativas, as drogas antipsicóticas se estabeleceram como o tratamento primário para todos os estágios da doença, possuindo efeito clínico significativo em cerca de 80 % dos casos,os demais apresentam a chamada forma refratária, que responde em 60 % dos casos a medicação denominada Clozapina.A CYP1A2 é a principal enzima hepática de metabolização da clozapina, e o conhecimento prévio de sua atividade enzimática pode possibilitar a personalização da terapia medicamentosa, permitindo ao médico escolher o fármaco e a dose que melhor se adapte ao perfil de metabolização do paciente, aumentando desta forma a eficácia do tratamento e a redução do aparecimento dos efeitos adversos descritos para a clozapina. Objetivo: Avaliar a excreção de cafeína inalterada na urina, como um indicativo da atividade da CYP1A2, através da utilização de cafeína como fármaco de prova. Metodologia: Foram estudados 20 adultos portadores do diagnóstico DSM-IV e CID-10 de Esquizofrenia, com forma refratária, estabilizados, em uso continuado de clozapina há pelo menos 12 meses. Foi administrado 200mg de cafeína com coleta de urina 6 horas após, e dosagem através de uma técnica de cromatografia gasosa. Não foi evidenciada correlação entre a dose de clozapina administrada e a cafeína detectada, a qual deveria ser negativa, o que pode ser explicado pelo tamanho da amostra. Porém, a excreção de cafeína apresentou diferença (P=0,019) entre homens e mulheres, acompanhando o descrito na literatura para a atividade da CYP1A2.

Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental que evolui para a cronicidade em mais de 80 % dos casos, caracterizada por distorções do pensamento, delírios bizarros, alterações na senso-percepção e respostas emocionais inadequadas, que podem levar o paciente a algum grau de deterioração. É uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, porque afeta pessoas jovens, com evolução em geral para incapacitação funcional e prejuízo social. A farmacoterapia tem provado ser o ponto chave na terapêutica da esquizofrenia. Embora não curativas, as drogas antipsicóticas se estabeleceram como o tratamento primário para todos os estágios da doença, possuindo efeito clínico significativo em cerca de 80 % dos casos,os demais apresentam a chamada forma refratária, que responde em 60 % dos casos a medicação denominada Clozapina.A CYP1A2 é a principal enzima hepática de metabolização da clozapina, e o conhecimento prévio de sua atividade enzimática pode possibilitar a personalização da terapia medicamentosa, permitindo ao médico escolher o fármaco e a dose que melhor se adapte ao perfil de metabolização do paciente, aumentando desta forma a eficácia do tratamento e a redução do aparecimento dos efeitos adversos descritos para a clozapina. Objetivo: Avaliar a excreção de cafeína inalterada na urina, como um indicativo da atividade da CYP1A2, através da utilização de cafeína como fármaco de prova. Metodologia: Foram estudados 20 adultos portadores do diagnóstico DSM-IV e CID-10 de Esquizofrenia, com forma refratária, estabilizados, em uso continuado de clozapina há pelo menos 12 meses. Foi administrado 200mg de cafeína com coleta de urina 6 horas após, e dosagem através de uma técnica de cromatografia gasosa. Não foi evidenciada correlação entre a dose de clozapina administrada e a cafeína detectada, a qual deveria ser negativa, o que pode ser explicado pelo tamanho da amostra. Porém, a excreção de cafeína apresentou diferença (P=0,019) entre homens e mulheres, acompanhando o descrito na literatura para a atividade da CYP1A2.

Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental que evolui para a cronicidade em mais de 80 % dos casos, caracterizada por distorções do pensamento, delírios bizarros, alterações na senso-percepção e respostas emocionais inadequadas, que podem levar o paciente a algum grau de deterioração. É uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, porque afeta pessoas jovens, com evolução em geral para incapacitação funcional e prejuízo social. A farmacoterapia tem provado ser o ponto chave na terapêutica da esquizofrenia. Embora não curativas, as drogas antipsicóticas se estabeleceram como o tratamento primário para todos os estágios da doença, possuindo efeito clínico significativo em cerca de 80 % dos casos,os demais apresentam a chamada forma refratária, que responde em 60 % dos casos a medicação denominada Clozapina.A CYP1A2 é a principal enzima hepática de metabolização da clozapina, e o conhecimento prévio de sua atividade enzimática pode possibilitar a personalização da terapia medicamentosa, permitindo ao médico escolher o fármaco e a dose que melhor se adapte ao perfil de metabolização do paciente, aumentando desta forma a eficácia do tratamento e a redução do aparecimento dos efeitos adversos descritos para a clozapina. Objetivo: Avaliar a excreção de cafeína inalterada na urina, como um indicativo da atividade da CYP1A2, através da utilização de cafeína como fármaco de prova. Metodologia: Foram estudados 20 adultos portadores do diagnóstico DSM-IV e CID-10 de Esquizofrenia, com forma refratária, estabilizados, em uso continuado de clozapina há pelo menos 12 meses. Foi administrado 200mg de cafeína com coleta de urina 6 horas após, e dosagem através de uma técnica de cromatografia gasosa. Não foi evidenciada correlação entre a dose de clozapina administrada e a cafeína detectada, a qual deveria ser negativa, o que pode ser explicado pelo tamanho da amostra. Porém, a excreção de cafeína apresentou diferença (P=0,019) entre homens e mulheres, acompanhando o descrito na literatura para a atividade da CYP1A2.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2003. / Härtill 5 uppsatser.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2005. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 64-83).

Yes / Structural features from the anticancer prodrug nemorubicin (MMDX) and the DNA-binding molecule DRAQ5™ were used to prepare anthraquinone-based compounds, which were assessed for their potential to interrogate cytochrome P450 (CYP) functional activity and localisation. 1,4-disubstituted anthraquinone 8 was shown to be 5-fold more potent in EJ138 bladder cancer cells after CYP1A2 bioactivation. In contrast, 1,5-bis((2-morpholinoethyl)amino) substituted anthraquinone 10 was not CYP-bioactivated but was shown to be fluorescent and subsequently photo-activated by a light pulse (at a bandwidth 532–587 nm), resulting in punctuated foci accumulation in the cytoplasm. It also showed low toxicity in human osteosarcoma cells. These combined properties provide an interesting prospective approach for opto-tagging single or a sub-population of cells and seeking their location without the need for continuous monitoring.

No description available.

Les amines hétérocycliques aromatiques (AHA) sont des contaminants de l'environnement et de l'alimentation, majoritairement formés lors de la cuisson de viande et poisson ainsi que dans la fumée de cigarette et les gaz d'échappements. Les AHA sont mutagènes chez la bactérie, cancérogènes multi-sites chez le rongeur et sont classées comme cancérogènes possibles ou probables chez l'Homme par l'IARC. Il est aujourd'hui indispensable de caractériser des biomarqueurs d'exposition dérivés des AHA (adduits à l'ADN et métabolites) pour améliorer l'estimation du risque chez l'Homme. Des résultats de l'équipe ont démontré que le 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) forme des niveaux d'adduits à l'ADN élevés dans les hépatocytes humains. Ces niveaux sont plus élevés que ceux formés par les autres AHA. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre le potentiel génotoxique d'AαC chez l'Homme. Nos travaux ont démontré que les adduits à l'ADN dérivés d'AαC sont persistants dans les hépatocytes humains et formés à des doses aussi faibles que 1nM. De plus, le CYP1A2 a été confirmé comme enzyme majoritaire dans la bioactivation d'AαC dans le foie humain. Nous avons également caractérisé les métabolites majeurs dérivés d'AαC dans les hépatocytes humains. Cette étude a permis d'établir pour la première fois une corrélation entre l'activité catalytique du CYP1A2, la formation d'AαC-HN2-O-Gl et la formation des adduits à l'ADN dérivés d'AαC. Le métabolite AαC-HN2-O-Gl étant réactif vis-à-vis de l'ADN in vitro, nos travaux confortent l'hypothèse que la voie des UDP-Glucuronosyltransférases (UGTs) est une nouvelle voie de bioactivation d'AαC dans le foie humain. De plus, nous avons montré que les adduits à l'ADN dérivés des AHA sont formés dans les lymphocytes T humains activés et en particulier les adduits en position C8 de la guanine dérivés d'AαC. Au total, ces travaux ont permis l'identification de métabolites stables et des adduits à l'ADN, potentiels biomarqueurs d'exposition à AαC, qui sont indispensables pour une meilleure estimation du risque génotoxique d'AαC chez l'Homme. / Heterocyclic aromatic amines (HAA) are environmental and food contaminants, mainly formed during meat and fish cooking, but also in cigarette smoke and exhaust gaz. HAA are mutagenic in bacteria, carcinogenic in rodents and are classified as possible or probable human carcinogens by IARC. Today it is essential to characterize exposure biomarkers i.e. DNA adducts and metabolites, to assess the human risk associated with HAA. The research team has previously demonstrated that 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) form high levels of DNA adducts in human hepatocytes. These levels are greater that those derived from other HAAs. Thus, the aim of this thesis was to better understand the genotoxic potential of AαC in human. We demonstrated that in human hepatocytes, DNA adducts derived from AαC are persistent and formed at doses as low as 1nM. Moreover, we confirmed that CYP1A2 is the major enzyme implicated in the bioactivation of AαC in human liver. We have also characterized the major metabolites derived from AαC formed in human hepatocytes. This study allows, for the first time, the establishment of a correlation between the catalytic activity of CYP1A2, AαC-HN2-O-Gl formation and AαC derived DNA adducts formation. AαC-HN2-O-Gl being reactive toward DNA in vitro, our work reinforces the hypothesis that the UDP-glucuronosyltransferase (UGTs) pathway is a new bioactivation pathway for AαC in human liver. Moreover, we demonstrated the formation of HAA derived DNA adducts, especially those derived from AαC at position C8 of guanine, in activated human T lymphocytes. Taken together, our data lead to the identification of stable metabolites as well as DNA adducts which are potentials AαC exposure biomarkers in human. These biomarkers are essential for a better assessment of the genotoxic risk of AαC in human.