Die vorliegende Habilitationsschrift zu „Computer-based diagnostic and prognostic approaches in medical research using brain MRI“ ist in zwei Abschnitte gegliedert. Konkret wird im ersten Abschnitt eine Übersicht über verschiedene Aspekte des Computer- und MRT-basierten Vorhersageansatzes gegeben. Im zweiten Abschnitt werden die Artikel aus diesem Feld beschrieben, die ich für die Habilitation eingereicht habe. Konkret beginnt der erste Abschnitt der Habilitationsschrift damit, das grundlegende methodische Konzept des Vorhersageansatzes zu beschreiben. Danach werden die drei prozeduralen Stadien beschrieben, die seine Anwendung charakterisieren, d.h. die Phase der Feature-Bestimmung, des Trainings von Regressionsalgorithmen und schließlich des Tests dieser Algorithmen mit Daten unbekannter Genese. Daran schließt sich eine Beschreibung der Entwicklung des Ansatzes in Form von drei Epochen an, die charakterisiert sind durch die Entdeckung diagnostischer Information in Signalen der Magnetresonanz, die erste Nutzung statistischer Regressionsverfahren zu deren Analyse, und die massenhaften Anwendung des Ansatzes. Schließlich werden zum Ende des ersten Abschnittes die Forschungsfragen skizziert, die mit dem Ansatz adressiert werden, d.h. die automatisierte Diagnostik, die Verfeinerung bestehender diagnostischer Richtlinien und die Identifikation neuer Biomarker. Im zweiten Abschnitt beschreibe ich im Detail die Forschungsartikel, die ich im Rahmen der Habilitation eingereicht habe. Über diese Artikel oder Studien hinweg wurden alle oben genannten Forschungsfragen adressiert, die mit dem Verfahren in der Literatur untersucht werden. Darüber hinaus wurden vielfältige technische Herausforderungen des Ansatzes in unterschiedlicher Weise bearbeitet. Zusammenfassend lässt sich daher sagen, dass die vorliegende Habilitationsschrift und die darin beschriebenen Fachartikel einen umfassenden Überblick über die konzeptionelle und methodische Vielfalt des Ansatzes geben. / This habilitation thesis on ‘Computer-based diagnostic and prognostic approaches in medical research using brain MRI’ is divided in two parts – an introductory first part that gives an overview on various aspects of the computer- and MRI-based disease prediction approach and a second part describing the research articles from this field that I submitted for habilitation. In particular, in the first part the habilitation synopsis starts by outlining the basic methodological concept of the disease prediction approach and by describing the three fundamental procedural stages characterizing it, i.e. the feature determination, training and test stages. Then, it continues by delineating the development of the approach in terms of three epochs that are characterized by the discovery of diagnostic information in MR signals, the first use of statistical regression techniques to analyze this information, and the mass use of the approach. Finally, it outlines the research aims pursued with the approach, i.e. automated diagnosis, refinement of diagnostic guidelines, and identification of novel diagnostic biomarkers. In the second part, I describe the peer-reviewed research articles that I submitted for habilitation. Across these articles or studies respectively, all of the three research aims pursued with the approach were addressed. Furthermore, technical challenges connected to the approach were addressed in various different fashions. Thus together, these studies and this habilitation thesis provide a substantial overview on the methodological and conceptual diversity of the field.

In dieser Doktorarbeit wird die Frage untersucht, wie erfolgreich deep learning bei der Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen unterstützen kann. In 5 experimentellen Studien wird die Anwendung von Convolutional Neural Networks (CNNs) auf Daten der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht. Ein Schwerpunkt wird dabei auf die Erklärbarkeit der eigentlich intransparenten Modelle gelegt. Mit Hilfe von Methoden der erklärbaren künstlichen Intelligenz (KI) werden Heatmaps erstellt, die die Relevanz einzelner Bildbereiche für das Modell darstellen. Die 5 Studien dieser Dissertation zeigen das Potenzial von CNNs zur Krankheitserkennung auf neurologischen MRT, insbesondere bei der Kombination mit Methoden der erklärbaren KI. Mehrere Herausforderungen wurden in den Studien aufgezeigt und Lösungsansätze in den Experimenten evaluiert. Über alle Studien hinweg haben CNNs gute Klassifikationsgenauigkeiten erzielt und konnten durch den Vergleich von Heatmaps zur klinischen Literatur validiert werden. Weiterhin wurde eine neue CNN Architektur entwickelt, spezialisiert auf die räumlichen Eigenschaften von Gehirn MRT Bildern. / Deep learning and especially convolutional neural networks (CNNs) have a high potential of being implemented into clinical decision support software for tasks such as diagnosis and prediction of disease courses. This thesis has studied the application of CNNs on structural MRI data for diagnosing neurological diseases. Specifically, multiple sclerosis and Alzheimer’s disease were used as classification targets due to their high prevalence, data availability and apparent biomarkers in structural MRI data. The classification task is challenging since pathology can be highly individual and difficult for human experts to detect and due to small sample sizes, which are caused by the high acquisition cost and sensitivity of medical imaging data. A roadblock in adopting CNNs to clinical practice is their lack of interpretability. Therefore, after optimizing the machine learning models for predictive performance (e.g. balanced accuracy), we have employed explainability methods to study the reliability and validity of the trained models. The deep learning models achieved good predictive performance of over 87% balanced accuracy on all tasks and the explainability heatmaps showed coherence with known clinical biomarkers for both disorders. Explainability methods were compared quantitatively using brain atlases and shortcomings regarding their robustness were revealed. Further investigations showed clear benefits of transfer-learning and image registration on the model performance. Lastly, a new CNN layer type was introduced, which incorporates a prior on the spatial homogeneity of neuro-MRI data. CNNs excel when used on natural images which possess spatial heterogeneity, and even though MRI data and natural images share computational similarities, the composition and orientation of neuro-MRI is very distinct. The introduced patch-individual filter (PIF) layer breaks the assumption of spatial invariance of CNNs and reduces convergence time on different data sets without reducing predictive performance. The presented work highlights many challenges that CNNs for disease diagnosis face on MRI data and defines as well as tests strategies to overcome those.

Eine überaktive Überwachung eigener Handlungen, welche sich in erhöhten Amplituden der error-related negativity (ERN) zeigt, scheint eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Zwangsstörung zu spielen. Die funktionelle Bedeutsamkeit der ERN, die Mechanismen, die zur erhöhten ERN bei Zwangsstörungen beitragen und der Nutzen der ERN als Ansatzpunkt für Interventionen sind jedoch nicht vollständig geklärt. Diese Dissertation umfasst drei Studien, deren Ziel es war, diese Aspekte zu untersuchen. Studie 1 untersuchte die affektive Bewertung eigener Handlungen und zeigte, dass Handlungen automatisch affektive Valenz zugeschrieben wird. Darauf aufbauend untersuchte Studie 2, ob die ERN die Valenzbewertung von Fehlern widerspiegelt und ob eine veränderte Fehlerbewertung zur erhöhten ERN bei Zwangsstörungen beiträgt. Die Ergebnisse zeigten, dass Personen mit Zwangsstörung eine verminderte Valenzbewertung von Fehlern aufweisen, lieferten aber keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen ERN und Fehlerbewertung, was nahelegt, dass eine veränderte Fehlerbewertung nicht der erhöhten ERN bei Zwangsstörungen zugrunde liegt. Studie 3 untersuchte, ob die ERN durch nicht-invasive Hirnstimulation modulierbar ist und lieferte Hinweise darauf, dass kathodale transkranielle Gleichstromstimulation über dem prä-supplementär motorischen Areal die ERN bei gesunden Personen und Personen mit Zwangsstörung reduziert. Zusammenfassend zeigen die Studien, dass die Handlungsüberwachung die affektive Bewertung eigener Handlungen umfasst und dass dieser Prozess bei Zwangsstörungen verändert ist; eine veränderte Fehlerbewertung scheint jedoch nicht der erhöhten ERN bei Zwangsstörungen zugrunde zu liegen. Diese Erkenntnisse tragen zum Verständnis neurokognitiver Veränderungen bei dieser Störung bei. Zudem zeigen die Ergebnisse, dass nicht-invasive Hirnstimulation das Potenzial hat, die ERN bei Personen mit Zwangsstörung abzuschwächen. Dies könnte den Weg für neue Interventionsstrategien ebnen. / Overactive performance monitoring, as indicated by increased amplitudes of the error-related negativity (ERN), is considered to play a central role in the pathophysiology of obsessive-compulsive disorder (OCD). However, the functional significance of the ERN, the mechanisms contributing to increased ERN amplitudes in OCD, and the utility of the ERN as a target for intervention are not fully understood. This dissertation comprises three studies that aimed to shed light on these questions. Study 1 examined the affective evaluation of own actions, revealing that affective valence is automatically assigned to actions. Building upon this, Study 2 investigated whether the ERN reflects the valence evaluation of errors and whether altered error evaluation contributes to heightened ERN magnitude in OCD. The results indicated that individuals with OCD show reduced valence evaluation of errors, yet they provided no evidence for an association between ERN and error evaluation, suggesting that altered error evaluation may not underlie elevated ERN magnitude in OCD. Study 3 investigated whether the ERN can be modulated by non-invasive brain stimulation, and provided tentative evidence that cathodal transcranial direct current stimulation over the presupplementary motor area reduces the ERN in healthy individuals and individuals with OCD. In summary, the studies provide evidence that performance monitoring encompasses the affective evaluation of own actions and demonstrate that this process is altered in OCD; however, aberrant error evaluation does not seem to underlie heightened ERN amplitudes in OCD. These insights contribute to the understanding of neurocognitive alterations in this disorder. Additionally, the results suggest that non-invasive brain stimulation has the potential to attenuate the ERN in individuals with OCD, which may pave the way for novel intervention strategies.