Trotz zahlreicher Untersuchungen lässt sich bei der Zwangsstörung noch kein einheitliches, alle Befunde integrierendes Krankheitsmodell formulieren. Die Verarbeitung von emotionalen Reizen könnte bei Personen mit Zwangsstörungen verändert sein. Dies trägt möglicherweise zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der Störung bei. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, spezifische Komponenten dieser Verarbeitung zu untersuchen. Zuerst wurde in zwei unterschiedlichen Studien überprüft, ob die Orientierung der Aufmerksamkeit zu neuen Reizen bei Patienten mit Zwangsstörungen verstärkt ist. Zu diesem Zweck wurden durch neue Reize evozierte Potentiale im Elektroenzephalogramms (EEG) gemessen. Anschließend wurde in einer Studie überprüft, ob das Verhältnis der Aktivierungen von dem Vermeidungs- zum Annäherungssystem bei den Betroffenen verändert ist. Dies lässt sich an Hand der Ermittlung der hemisphärischen Verteilung von Alpha-Wellen in frontalen Hirnregionen feststellen. Die Ergebnisse der ersten beiden Studien ergaben, dass Patienten unabhängig vom emotionalen Kontext eine stärkere Aufmerksamkeitshinwendung zu neuen Reizen zeigen (Studie 1), was allerdings nicht beobachtet wurde, wenn die neuen Reize innerhalb des Aufmerksamkeitsfokus lagen (Studie 2). Dieses Ergebnis wurde als überaktives Gefahrenerkennungssystem bei Patienten interpretiert. Weiterhin ließ sich feststellen, dass Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen in frontalen Hirnregionen eine Verlagerung der Alpha Asymmetrie zur linken Gehirnhemisphäre aufwiesen (Studie 3). Dieser Befund wurde unabhängig von einer Stimulierung durch emotionale Reize gemacht. Er lässt sich als stärkere Aktivierung des Vermeidungs- im Verhältnis zum Annäherungssystem deuten. Zusammengefasst zeigte sich bei Patienten mit Zwangsstörungen eine veränderte Verarbeitung von emotionalen Reizen. Aus diesen Befunden können spezifische Empfehlungen für die Behandlung der Störung abgeleitet werden. / It is so not possible to formulate a disease model of obsessive-compulsive disorder (OCD) that integrates all the results of the many studies carried out. The neural processing of emotional stimuli might be altered in people with OCD. This might play an important role in the development and maintenance of OCD. The present work aimed to investigate specific components of the neural processing of emotional stimuli. The first two studies examined if the orienting of attention towards novel stimuli is enhanced in patients with OCD. For this purpose the event-related brain potentials evocated by novel stimuli in the electroencephalogram were recorded. The third study tested if the relationship between the withdrawal-avoidance mode and the approach mode of the motivational brain system is altered in OCD patients. This can be assessed by the hemispheric distribution of alpha power in frontal brain regions. The results of the first two studies showed that the orienting of attention towards novel stimuli is enhanced in patients with OCD independently of the emotional context condition (study 1), which could not be observed if the novel stimuli were listened to in active attentional mode (study 2). This was interpreted as a hypersensitive threat detection system. Further, it was found that patients showed a shift of frontal alpha activity to the left hemisphere compared to healthy control subjects (study 3). This result was independent of the viewing of emotional stimuli. It can be concluded that the avoidance mode is relatively increased in patients with OCD. Taken together, patients showed an altered neural processing of emotional stimuli. Specific recommendations for he treatment of the disorder can be drawn out of them.

Einige psychische Störungen, darunter Angst- und Suchterkrankungen, zeichnen sich durch eine abnorme Beteiligung basaler assoziativer Lernprozesse aus. Pawlow’sche Rückfallphänomene den langfristigen Erfolg extinktionsbasierter Therapien. Damit kommt der Untersuchung pharmakologischer Interventionen zur Unterstützung des Extinktionslernens bzw. -abrufs eine zentrale Bedeutung zu. Die vorliegende Dissertation umfasst vier Studien und bedient sich translationaler Pawlow’scher Lernmodelle, um (i) behaviorale und neuronale Mechanismen appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene beim Menschen zu untersuchen (Studien I und II) sowie (ii) den Effekt des partiellen NMDA Rezeptor Agonisten D-Cycloserin (DCS) zur Unterstützung des Extinktionslernens appetitiver und aversiver Stimuli zu testen (Studien III und IV). Studie I demonstriert, dass appetitive Pawlow’sche Rückfalleffekte im Labor untersucht werden können und lieferte Evidenz für differenzielle Einflüsse der Amygdala und des vmPFC beim Wiederauftreten der konditionierten Reaktion. Studie II belegt die Sensitivität verschiedener, teilweise neuer okularer Reaktionsmaße für die appetitive Konditionierungsforschung. Studie III zeigte, dass DCS mit einer attenuierten BOLD-Antwort in der Amygdala und einer gesteigerten funktionellen Amygdala-vmPFC Konnektivität während des appetitiven Extinktionsabrufs assoziiert war. Studie IV ergab, dass Probanden der DCS- Gruppe attenuierte Arousal Ratings wie auch neuronale Aktivierungen in der Amygdala und dem posterioren Hippocampus im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen. Die vorliegende Arbeit erweitert unser Verständnis appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene und weist dem vmPFC eine bedeutsame Rolle beim Extinktionsabruf zu. Weiterhin unterstützt sie die Hypothese, dass DCS das Extinktionslernen unterstützt und damit Rückfallphänomene reduziert. / Pavlovian learning mechanisms play an important role in the development, maintenance, and relapse of psychiatric conditions like drug addiction and anxiety disorders. Pavlovian relapse phenomena challenge the long-term success of extinction-based exposure treatments. As such, investigating pharmacological adjuncts that could help to improve extinction learning or long- term retention are of great clinical importance. This dissertation comprises four studies applying translational human laboratory models of Pavlovian learning (i) to characterize the behavioral and neural mechanisms of appetitive Pavlovian relapse (Studies I and II), and (ii) to investigate D-cycloserine (DCS), a partial NMDA receptor agonist, as a pharmacological adjunct to augment Pavlovian extinction learning of appetitive and aversive stimuli (Studies III and IV). In Study I, we showed that appetitive Pavlovian relapse can be successfully modeled in the laboratory and provided evidence for opposing roles of amygdala and vmPFC in mediating the return of conditioned responding. Study II showed the usefulness of different and partly novel ocular response measures for appetitive conditioning research. Finally, we found DCS to attenuate amygdala reactivity during appetitive extinction recall and enhance amygdala-vmPFC coupling (Study III). Corroborating these results, Study IV showed DCS to reduce return of fear on behavioral arousal ratings and in brain areas associated with defense reactions like amygdala and posterior hippocampus. Overall, the present work extends evidence on experimentally induced return of fear to the appetitive research domain and suggests an overarching regulatory role of the vmPFC during extinction recall. Finally, it supports the hypothesis that DCS can augment extinction learning, thereby reducing the risk of relapse phenomena.

Das aktuelle Modell zur Pathophysiologie der Zwangserkrankung (OCD) geht von fronto-striatalen Dysfunktionen aus. Damit werden Beeinträchtigungen im prozeduralen Lernen, das anhand der Serial Reaction Time Task (SRTT) erfasst werden kann, in Verbindung gebracht. Die Befunde zu Defiziten von OCD-Patienten in der SRTT sind widersprüchlich, was auf Unterschiede im methodischen Vorgehen sowie die zusätzliche Auslastung des Arbeitsgedächtnisses durch die Vorgabe einer Gedächtnisaufgabe zurückgeführt wird. Weiterhin ist unklar, ob die vermutete fronto-striatale Dysfunktion und die Defizite im prozeduralen Lernen kennzeichnend für OCD sind oder auch bei anderen Störungsbildern auftreten. Die prozedurale Lernleistung von OCD-Patienten wurde mit der Lernleistung von gesunden Probanden, Patienten mit einer Angststörung und Patienten mit einer Depression verglichen. Weiterhin wurde die prozedurale Lernleistung unter der Vorgabe der SRTT alleine (single-task) und bei gleichzeitiger Vorgabe einer Gedächtnisaufgabe (dual-task) untersucht. OCD-Patienten zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden Defizite im prozeduralen Lernen – sowohl unter der single-task als auch unter der dual-task Bedingung. Im Vergleich zu Patienten mit einer Angststörung zeigte sich lediglich in der dual-task Bedingung eine tendenzielle Beeinträchtigung der OCD-Patienten. Keine Unterschiede ergaben sich in der prozeduralen Lernleistung zwischen OCD-Patienten und Patienten mit einer Depression. Die stärkste Beeinträchtigung der prozeduralen Lernleistung in den verschiedenen Symptomdimensionen (Kontrolle, Waschen, Symmetrie, Horten) der OCD zeigte sich in der Dimension Horten. Außerdem waren die Defizite im prozeduralen Lernen stärker bei Patienten mit einem früheren Beginn der Zwangsstörung ausgeprägt. Die Befunde stehen im Einklang mit bisherigen Ergebnissen, wonach bei OCD eine Beeinträchtigung im prozeduralen Lernen vorliegt, was für die Annahme einer fronto-striatalen Dysfunktion bei OCD spricht. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is seen as a disease that implicates fronto-striatal dysfunctions. These dysfunctions are hypothesized to be related to neuropsychological deficits. One of the putative deficits regards procedural learning, which can be assessed by using the serial reaction time task (SRTT). So far, the results regarding procedural learning in OCD patients are inconsistent, which is attributed to differences in methods, like the implementation of a secondary task (dual-task condition) using a concurrent working memory load. Moreover, it is still uncertain whether the fronto-striatal dysfunctions and the deficits in procedural learning are specific to OCD or if they can also be found in other mental illnesses. Procedural learning performance as measured with the SRTT was compared in OCD patients, healthy subjects, patients with anxiety disorder and depression. Additionally, procedural learning was examined under single- (SRTT) and dual-task (SRTT plus a secondary task) conditions. In comparison with healthy subjects, procedural learning was impaired in OCD patients – both in the single- and in the dual-task condition. Yet in the dual task condition, procedural learning was diminished in both groups. Compared to patients with anxiety disorder, OCD patients were impaired in procedural learning only in the dual-task condition, while there was no difference between OCD and depression in procedural learning. Regarding the different symptom dimensions of OCD (checking, washing, symmetry, hoarding), patients high on the dimension hoarding exhibited the most distinct impairment. Moreover, deficits in procedural learning were more pronounced in OCD patients with an earlier age at illness onset. The results confirm previous findings and add supportive evidence for performance deficits in procedural learning and the fronto-striatal dysfunction model of OCD.

Die Zwangsstörung ist durch sehr verschiedenartige Symptome charakterisiert. Diese Symptomheterogenität stellt Herausforderungen für die psychologische Diagnostik dar. Die Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) gilt als der Goldstandard bei der Messung von Zwangssymptomen. Mittels einer großen Stichprobe von Zwangspatienten hatte diese Arbeit drei Ziele zur Weiterentwicklungen psychometrischer Methoden: Erstens wurden die Messmodelle von Zwangssymptomen evaluiert und verbessert. Dabei fand eine umfassende Überarbeitung statt, wobei Bayesianische Messmodelle genutzt wurden. Zweitens wurde getestet, ob die Messeigenschaften der Y-BOCS über die Zeit und für weitere klinische relevante Variablen konstant sind. In einer breit angelegten Messinvarianzanalyse wurden nur wenige Verletzungen der Messinvarianz gefunden. Falls solche vorliegen, werden Gruppenvergleiche verzerrt und eventuell falsche Schlussfolgerungen gezogen. Für diese Situationen wurde drittens eine Erweiterung partieller Messinvarianzmodelle entwickelt und angewendet. Partielle Messinvarianzmodelle ermöglichen valide Gruppenvergleiche auch dann, wenn Messinvarianz nur für einige wenige Items hält. Es wurde eine Methode zur Modellmittelung entwickelt, die die Unsicherheit berücksichtigt, die in der Auswahl von Items für partielle Messinvarianz liegt. Das entwickelte Bayesianische Verfahren macht Analyseentscheidungen komplett sichtbar und damit diskutierbar. Die vorgelegten Studien dienen der Weiterentwicklung psychometrischer Analysen in der klinischen Diagnostik im Allgemeinen und stärken die Validität der Messung durch die Y-BOCS im Besonderen. Klinische Studien können vertrauenswürdige Ergebnisse nur aufbauend auf soliden Messverfahren erzielen. Außerdem werden weitere neuere Entwicklungen in der psychometrischen Theorie im Hinblick auf ihren Nutzen in der klinischen Diagnostik und dem Verständnis der Zwangsstörung diskutiert. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is characterized by heterogeneous symptoms. Like for many clinical phenomena, this heterogeneity in symptoms poses challenges to psychological assessment. The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) has developed into a gold standard within the past three decades. Using a large sample of patients suffering from OCD, we worked towards three goals in order to advance psychometric methods: First, evaluating and improving the measurement models associated with OCD symptoms by means of an exhaustive overhaul and the usage of Bayesian measurement modeling. Second, to test whether the Y-BOCS' measurement properties are stable across time and other features relevant to clinical research. In a broad analysis of measurement invariance (MI), we found only few instances where MI did not hold. Under such circumstances, group comparisons may be biased and conclusions could be misleading. For such situations, we thirdly derived and applied a procedure extending partial MI modeling. In partial MI models, group comparisons are still valid, even if MI holds only for a few items. We developed a model averaging approach that appropriately reflects the uncertainty stemming from choosing items for partial MI models. The developed Bayesian procedure makes decisions made during the analysis fully transparent and thus open to discussion. The presented studies form a research program that advances psychometrical analyses in clinical assessment and increases the validity of the assessment of OCD by means of the Y-BOCS. Clinical trials require such sound measurements in order to provide trustworthy conclusions. Furthermore, we discuss other recent advances in the field of psychometry and their usability for clinical research as a whole and the understanding of OCD specifically.

This is a habilitation thesis submitted to and accepted by the council of the faculty of life sciences at the Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany. The thesis is written in English, but some formal parts (e.g., on the title page) and acknowledgements are written in German language. / Die Research-Domain-Criteria-Initiative und andere haben vorgeschlagen, zur Konzeption psychischer Störungen dimensionale psychologische Konstrukte zu verwenden. Die vorliegende Arbeit beschreibt mehrere Experimente, in denen mit Augenbewegungsaufgaben das Konstrukt der kognitiven Kontrolle evaluiert wurde. Die Studien sollten klären, welche kognitiven und neuronalen Mechanismen zu den bei Menschen mit Schizophrenie oder Zwangsstörung erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden beitragen. In drei Studien wurden Anforderungen der Antisakkadenaufgabe isoliert und funktionelle Magnetresonanztomographie angewendet. Die Ergebnisse legen nahe, dass die verlangsamte volitionale Sakkadengenerierung bei Schizophrenie durch eine dysfunktionale Aktivierung des lateralen präfrontalen Cortex und der supplementären Augenfelder vermittelt wird, was mit Defiziten in der proaktiven Handlungskontrolle verbunden sein könnte. Fünf weitere Experimente sollten Teilprozesse aufklären und haben gezeigt, dass die Defizite möglicherweise aus einer Beeinträchtigung der volitionalen Loslösung der Fixation und der motorischen Vorbereitung resultieren. Zwei weitere Studien legen nahe, dass auch die Zwangsstörung mit erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden assoziiert ist. Effekte experimenteller Variation haben jedoch gezeigt, dass diesen Defiziten wahrscheinlich eine Verlangsamung der Reaktionsauswahl zugrundeliegt. Die bei beiden Patientengruppen vermutlich betroffenen Mechanismen dienen zielgerichteten Verhaltensweisen. Man kann vermuten, dass die Defizite eine Störung auf der Ebene eines allgemeinen Faktors exekutiver Funktionen widerspiegeln. Die experimentellen Ergebnisse weisen jedoch auch auf störungsspezifische Funktionsbeeinträchtigungen hin. Zukünftige Forschung muss den Zusammenhang zwischen diesen Beeinträchtigungen und Symptomen besser aufzuklären, wenn Konzepte psychischer Störungen, die auf experimentell definierten psychologischen Konstrukten basieren, am Ende erfolgreich sein sollen. / The research domain criteria initiative and others have suggested to conzeptualize mental disorders on the basis of dimensional psychological constructs. The present work describes several experiments using eye movement tasks to evaluate the construct of cognitive control. The studies aimed at uncovering cognitive and neural mechanisms involved in increased latencies of volitional saccades as found in individuals with schizophrenia or obsessive-compulsive disorder. Three studies used functional magnetic resonance imaging and isolated different demands of the antisaccade task. The results suggest that slowed volitional saccade generation in schizophrenia is mediated by dysfunctional activation of the lateral prefrontal cortex and the supplementary eye fields, which may relate to deficits in proactive control of action. Five additional behavioral experiments aimed at specifying sub-processes and showed that the deficits might result from impairments in volitional fixation disengagement and motor preparation. Two studies in individuals with obsessive-compulsive disorder suggest that this disorder is also associated with increased latencies of volitional saccades. However, experimental variation revealed that these deficits may reflect a slowing in response selection. The mechanisms affected in both groups are serving goal-directed behaviors and may reflect a disturbance on the level of a common executive functions factor. However, the experimental results also suggest disorder specific functional impairment. Future research will have to improve our understanding of the relationship between these impairments and symptoms if concepts based on experimentally defined psychological constructs shall be successful in the end.