Die Dissertation befasst sich mit Computationalen Mechanismen von Belief-Updating und Neuromelanin als Dopamin-Proxy bei Psychosen. Die Entstehung psychotischer Erfahrungen beruht möglicherweise auf einer veränderten Aktualisierung von Glaubenssätzen (Belief-Updating) durch die unausgewogene Gewichtung der Aktualisierungs-Signale anhand von Unsicherheit. Ziel von Studie 1 war, die verhaltensbezogenen und neuronalen Mechanismen von Belief-Updating bei Schizophrenie und speziell von Wahnvorstellungen zu untersuchen. Menschen mit Wahnvorstellungen zeigten stärkere neuronale Enkodierung der Aktualisierungs-Signale, während diagnostizierte Schizophrenie mit höherer Einschätzung der Umweltvolatilität und geringerer neuronalen Repräsentation derselben einherging. Studie 2 zeigte, dass Menschen mit subklinischen psychoseähnlichen Erfahrungen dazu tendierten, Veränderungspunkten der Umwelt weniger zu berücksichtigen. Ihre Beliefs waren weniger präzise, da sie eine geringere Anzahl voriger Beobachtungen berücksichtigten. Dies spricht für verändertes Belief-Updating als relevanten Mechanismus bei psychotischen Erfahrungen, speziell Wahnvorstellungen, über das Psychosespektrum hinweg ist. Belief-Updating Signale werden über dopaminerge Transmission vermittelt. Quantitative Dopamin-Proxys könnten zukünftig Behandlungsentscheidungen informieren. In Studie 3 führten wir eine Meta-Analyse durch, um die Evidenz für Neuromelanin-sensitive MRT als nicht-invasiven Dopamin-Proxy bei Schizophrenie zu untersuchen. Die Resultate weisen auf eine erhöhte Neuromelaninkonzentration in der Substantia nigra der Schizophreniegruppe hin. Studie 4 untersuchte experimentell die effektive transversale Relaxationsrate (R2*-Kontrast) als Neuromelanin-sensitives MRT-Maß. Es zeigte sich ein erhöhter R2*-Kontrast in der Substantia nigra bei Patient:innen mit Psychose-Spektrum Störungen. Beide Studien liefern Belege für Neuromelanin-sensitive MRT als nicht-invasiven Dopamin-Proxy bei Psychosen. / This dissertation is concerned with computational mechanisms of belief updating and neuromelanin as dopamine proxy in psychosis. The formation of psychotic experiences may be rooted in altered belief updating due to misbalanced weighting of belief updating signals according to uncertainty. Study 1 aims to delineate behavioral and neural computational mechanisms of belief updating underlying specifically delusions versus diagnosed schizophrenia. People with delusions showed increased neural updating signals in the caudate and anterior cingulate cortex, while people diagnosed with schizophrenia showed higher estimation of environmental volatility and lower neural representation thereof. Study 2 focuses on behavioral alterations of belief updating in people with subclinical psychotic-like experiences. People with psychotic-like experiences disregarded the probability of environmental change points. Their beliefs were less precise because they took fewer previous observations into account. Both studies support altered belief updating as a relevant mechanism in the formation of psychotic experiences, particularly delusions, across the psychosis spectrum. Belief updating signals are conveyed via dopaminergic transmission, which is a main treatment target of antipsychotic drugs. Quantitative dopamine proxies may inform treatment decisions in clinical settings. In study 3, we conducted a meta-analysis to examine the current evidence for neuromelanin-sensitive MRI as non-invasive dopamine proxy. The results indicate increased neuromelanin concentration in the substantia nigra of patients with schizophrenia. Study 4 experimentally investigated the effective transverse relaxation rate (R2*-contrast) as neuromelanin-sensitive MRI-measure to delineate people with and without psychosis spectrum disorder. The study showed higher R2*-contrast in the substantia nigra in patients. Both studies provide evidence for neuromelanin-sensitive MRI as a non-invasive dopamine proxy in psychosis.

Die Ergebnisse von Studien, die den Einfluss neuroleptischer Medikation auf kognitive Funktionen schizophrener Patienten untersuchten, waren bisher widersprüchlich. Ziel dieser Arbeit war die Prüfung, ob Beeinträchtigungen kognitiver Funktionen sowohl bei unbehandelten als auch mit konventionellen bzw. atypischen Neuroleptika behandelten schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden nachweisbar sind. Es wurden 44 stationäre schizophrene Patienten und 51 gesunde Kontrollprobanden mit einer modifizierten, neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Nach 8-11 Wochen erfolgte eine Wiederholungsmessung. Bei den schizophrenen Patienten konnte eine generalisierte kognitive Störung festgestellt werden. Der Vergleich des Behandlungseffektes der Atypika mit der Veränderung der Testleistung bei den gesunden Kontrollen bei Wiederholungsmessung ergab, dass der "Behandlungserfolg" durch die Atypika kleiner als die Verbesserung der kognitiven Defizite bei den gesunden Kontrollen bei Wiederholungsmessung ist. Die günstigen Effekte der Atypika auf die kognitiven Fähigkeiten bei schizophrenen Patienten sind demnach zwar vorhanden, aber im Vergleich zu den "Lerneffekten" bei gesunden Probanden eher klein. Weiterhin wurde eine Dosisabhängigkeit bestimmter kognitiver Funktionen (Perseveration, motorische Fähigkeiten) bei Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika behandelt wurden, gefunden. Bei Atypika konnte dieser Zusammenhang nicht beobachtet werden. Atypische Neuroleptika könnten für schizophrene Patienten, die eine hohe Neuroleptikadosis benötigen, bezüglich kognitiver Funktionen besser verträglich sein. / The findings of studies investigating the effects of neuroleptics on the cognitive function in patients with schizophrenia have been inconsistent. The aim of this study was to investigate the effects of conventional and atypical neuroleptics on cognitive function in schizophrenic patients compared to drug-free patients and healthy controls. 44 schizophrenic in-patients and 51 healthy subjects were assessed with a modified neuropsychological test battery. After 8-11 weeks a repeat assessment was done. Patients with schizophrenia had generalized cognitive deficits. Comparing the treatment effect of atypical neuroleptics in patients with schizophrenia with the improvement of the test performance in the repeat assessment in healthy controls, it was found that the "treatment success" is less pronounced than the improvement after repeat assessment in healthy controls. This shows that there are positive effects of atypical neuroleptics on cognitive function, but compared to the "learning effects" of healthy controls it is small. Furthermore, it could be shown that some effects of conventional neuroleptics on cognitive function and psychomotor performance were dose-dependent. This effect was not observed with atypical neuroleptics. The main conclusions were that atypical neuroleptics are more acceptable also in higher dosage. Patients with a history of suboptimal response to conventional treatments may show cognitive benefits from atypical antipsychotic drugs.

This is a habilitation thesis submitted to and accepted by the council of the faculty of life sciences at the Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany. The thesis is written in English, but some formal parts (e.g., on the title page) and acknowledgements are written in German language. / Die Research-Domain-Criteria-Initiative und andere haben vorgeschlagen, zur Konzeption psychischer Störungen dimensionale psychologische Konstrukte zu verwenden. Die vorliegende Arbeit beschreibt mehrere Experimente, in denen mit Augenbewegungsaufgaben das Konstrukt der kognitiven Kontrolle evaluiert wurde. Die Studien sollten klären, welche kognitiven und neuronalen Mechanismen zu den bei Menschen mit Schizophrenie oder Zwangsstörung erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden beitragen. In drei Studien wurden Anforderungen der Antisakkadenaufgabe isoliert und funktionelle Magnetresonanztomographie angewendet. Die Ergebnisse legen nahe, dass die verlangsamte volitionale Sakkadengenerierung bei Schizophrenie durch eine dysfunktionale Aktivierung des lateralen präfrontalen Cortex und der supplementären Augenfelder vermittelt wird, was mit Defiziten in der proaktiven Handlungskontrolle verbunden sein könnte. Fünf weitere Experimente sollten Teilprozesse aufklären und haben gezeigt, dass die Defizite möglicherweise aus einer Beeinträchtigung der volitionalen Loslösung der Fixation und der motorischen Vorbereitung resultieren. Zwei weitere Studien legen nahe, dass auch die Zwangsstörung mit erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden assoziiert ist. Effekte experimenteller Variation haben jedoch gezeigt, dass diesen Defiziten wahrscheinlich eine Verlangsamung der Reaktionsauswahl zugrundeliegt. Die bei beiden Patientengruppen vermutlich betroffenen Mechanismen dienen zielgerichteten Verhaltensweisen. Man kann vermuten, dass die Defizite eine Störung auf der Ebene eines allgemeinen Faktors exekutiver Funktionen widerspiegeln. Die experimentellen Ergebnisse weisen jedoch auch auf störungsspezifische Funktionsbeeinträchtigungen hin. Zukünftige Forschung muss den Zusammenhang zwischen diesen Beeinträchtigungen und Symptomen besser aufzuklären, wenn Konzepte psychischer Störungen, die auf experimentell definierten psychologischen Konstrukten basieren, am Ende erfolgreich sein sollen. / The research domain criteria initiative and others have suggested to conzeptualize mental disorders on the basis of dimensional psychological constructs. The present work describes several experiments using eye movement tasks to evaluate the construct of cognitive control. The studies aimed at uncovering cognitive and neural mechanisms involved in increased latencies of volitional saccades as found in individuals with schizophrenia or obsessive-compulsive disorder. Three studies used functional magnetic resonance imaging and isolated different demands of the antisaccade task. The results suggest that slowed volitional saccade generation in schizophrenia is mediated by dysfunctional activation of the lateral prefrontal cortex and the supplementary eye fields, which may relate to deficits in proactive control of action. Five additional behavioral experiments aimed at specifying sub-processes and showed that the deficits might result from impairments in volitional fixation disengagement and motor preparation. Two studies in individuals with obsessive-compulsive disorder suggest that this disorder is also associated with increased latencies of volitional saccades. However, experimental variation revealed that these deficits may reflect a slowing in response selection. The mechanisms affected in both groups are serving goal-directed behaviors and may reflect a disturbance on the level of a common executive functions factor. However, the experimental results also suggest disorder specific functional impairment. Future research will have to improve our understanding of the relationship between these impairments and symptoms if concepts based on experimentally defined psychological constructs shall be successful in the end.