Der Alterungsprozess ist mit einem breiten Spektrum von Veränderungen der Gehirnstruktur und -funktion, sowie altersbedingter kognitiver Verschlechterung und pathologischer Neurodegeneration verbunden. Jahrelange Forschungen haben gezeigt, dass Pathologien wie neurofibrilläre Bündel, Amyloid Ablagerungen (Aβ) und zerebrovaskuläre Störungen zur Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit im Alter und bei der Alzheimer Demenz (AD) beitragen. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Lebensstilfaktoren die Fähigkeit, mit Pathologien umzugehen, fördern. Hierbei handelt es sich um die sogenannten Resilienzfaktoren. Im Gegensatz dazu stehen die Risikofaktoren, welche die Vulnerabilität für kognitive Verschlechterung und Neurodegeneration erhöhen und diese Prozesse beschleunigen können. Diese Arbeit exploriert Risiko- und Resilienzfaktoren in einem breiten Spektrum von Probanden, von kognitiv normalen älteren Menschen über Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung bis hin zu Personen mit klinischer AD mittels einer holistischen Integration behavioraler Messungen und Markern multimodaler Neurobildgebung. Basierend auf vier Studien untersucht diese Dissertation die Assoziation von AD und zerebrovaskulärer Störungen, funktioneller Konnektivitätsnetzwerke und Kognition in einem gepoolten Datensatz bestehend aus 645 Individuen. Zusammenfassend erweitern die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation die Literatur zu Resilienz- und Risikofaktoren im Kontext gesunden Alterns und AD, indem sie eine holistische Integration der komplexen Mechanismen während des Alterungsprozesses liefert. / Aging alone is associated with a wide range of alterations in brain structure and function as well as age-associated cognitive decline and pathological neurodegeneration. Years of research have shown that brain pathology such as neurofibrillary tangles, amyloid deposition (Aβ), and cerebrovascular pathology contribute to decline of cognitive functions in aging and Alzheimer’s Disease (AD). Recent research has pointed out that certain lifestyle factors contribute to the ability to cope with pathology, known as resilience factors, while in contrast, risk factors can accelerate and increase the vulnerability towards cognitive decline and neurodegeneration. This work explores risk and resilience factors across a diverse spectrum of participants ranging from cognitively intact older adults, to mild cognitive impairment (MCI), and clinical AD with a holistic integration of behavioral measures and multimodal neuroimaging markers. Based on four studies this dissertation investigates the association of AD and cerebrovascular pathology, functional connectivity networks and cognition in a pooled data set of 645 individuals. In summary, our results shed light on the diverse mechanistic underpinning of functional brain networks, hinting at the complex interplay between the brain’s functionality at-rest and the multiple pathological processes. Overall, these findings extend the literature on the resilience and risk factors in the context of healthy aging and AD, while providing a holistic integration of the complex mechanisms at play during the aging process.

This is a habilitation thesis submitted to and accepted by the council of the faculty of life sciences at the Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany. The thesis is written in English, but some formal parts (e.g., on the title page) and acknowledgements are written in German language. / Die Research-Domain-Criteria-Initiative und andere haben vorgeschlagen, zur Konzeption psychischer Störungen dimensionale psychologische Konstrukte zu verwenden. Die vorliegende Arbeit beschreibt mehrere Experimente, in denen mit Augenbewegungsaufgaben das Konstrukt der kognitiven Kontrolle evaluiert wurde. Die Studien sollten klären, welche kognitiven und neuronalen Mechanismen zu den bei Menschen mit Schizophrenie oder Zwangsstörung erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden beitragen. In drei Studien wurden Anforderungen der Antisakkadenaufgabe isoliert und funktionelle Magnetresonanztomographie angewendet. Die Ergebnisse legen nahe, dass die verlangsamte volitionale Sakkadengenerierung bei Schizophrenie durch eine dysfunktionale Aktivierung des lateralen präfrontalen Cortex und der supplementären Augenfelder vermittelt wird, was mit Defiziten in der proaktiven Handlungskontrolle verbunden sein könnte. Fünf weitere Experimente sollten Teilprozesse aufklären und haben gezeigt, dass die Defizite möglicherweise aus einer Beeinträchtigung der volitionalen Loslösung der Fixation und der motorischen Vorbereitung resultieren. Zwei weitere Studien legen nahe, dass auch die Zwangsstörung mit erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden assoziiert ist. Effekte experimenteller Variation haben jedoch gezeigt, dass diesen Defiziten wahrscheinlich eine Verlangsamung der Reaktionsauswahl zugrundeliegt. Die bei beiden Patientengruppen vermutlich betroffenen Mechanismen dienen zielgerichteten Verhaltensweisen. Man kann vermuten, dass die Defizite eine Störung auf der Ebene eines allgemeinen Faktors exekutiver Funktionen widerspiegeln. Die experimentellen Ergebnisse weisen jedoch auch auf störungsspezifische Funktionsbeeinträchtigungen hin. Zukünftige Forschung muss den Zusammenhang zwischen diesen Beeinträchtigungen und Symptomen besser aufzuklären, wenn Konzepte psychischer Störungen, die auf experimentell definierten psychologischen Konstrukten basieren, am Ende erfolgreich sein sollen. / The research domain criteria initiative and others have suggested to conzeptualize mental disorders on the basis of dimensional psychological constructs. The present work describes several experiments using eye movement tasks to evaluate the construct of cognitive control. The studies aimed at uncovering cognitive and neural mechanisms involved in increased latencies of volitional saccades as found in individuals with schizophrenia or obsessive-compulsive disorder. Three studies used functional magnetic resonance imaging and isolated different demands of the antisaccade task. The results suggest that slowed volitional saccade generation in schizophrenia is mediated by dysfunctional activation of the lateral prefrontal cortex and the supplementary eye fields, which may relate to deficits in proactive control of action. Five additional behavioral experiments aimed at specifying sub-processes and showed that the deficits might result from impairments in volitional fixation disengagement and motor preparation. Two studies in individuals with obsessive-compulsive disorder suggest that this disorder is also associated with increased latencies of volitional saccades. However, experimental variation revealed that these deficits may reflect a slowing in response selection. The mechanisms affected in both groups are serving goal-directed behaviors and may reflect a disturbance on the level of a common executive functions factor. However, the experimental results also suggest disorder specific functional impairment. Future research will have to improve our understanding of the relationship between these impairments and symptoms if concepts based on experimentally defined psychological constructs shall be successful in the end.

Pathologisches Glücksspiel (PG) ist eine psychiatrische Erkrankung, die gerade erst im DSM-5 der gleichen Kategorie wie substanzgebundene Suchterkrankungen zugeordnet wurde. Bildgebungsstudien zu Substanzabhängigkeit beobachteten funktionelle und strukturelle Veränderungen im präfrontalen Kortex (PFC) und mesolimbischen Belohnungssystem (d.h. Striatum). Für PG wurden ähnliche Veränderungen berichtet; jedoch gibt es kaum Studien, die sich mit verschiedenen Aspekten funktioneller und struktureller Korrelate in diesen Regionen beschäftigen. Diese Arbeit untersuchte PG Patienten, alkoholabhängige (AD) Patienten und Kontrollpersonen (HC) mit Magnetresonanztomografie. In Analyse I wurden funktionelle Gehirndaten während der Belohnungsaufgabe zwischen den drei Gruppen verglichen. In Analyse II wurde das Volumen grauer Substanz mit voxelbasierter Morphometrie und in Analyse III die intrinsische Gehirnaktivität mit einer seedbasierten funktionellen Konnektivitätsanalyse von PG Patienten und HC ausgewertet. Die Analysen ergaben veränderte Aktivierungen in frontostriatalen Arealen während der Verarbeitung von Verlustvermeidung für PG Patienten im Vergleich zu HC. PG Patienten unterschieden sich dabei in ihrer Aktivierung von AD Patienten während der Antizipation von Geldverlust. Weiterhin zeigten PG Patienten erhöhte Volumina grauer Substanz und eine erhöhte funktionelle Konnektivität in frontostriatalen Arealen im Vergleich zu HC. Die Ergebnisse liefern weitere Hinweise für eine veränderte Belohnungsverarbeitung in PG und betonen die Bedeutung der Verlustvermeidungsverarbeitung. Die Volumenveränderungen im und die erhöhte Konnektivität zwischen dem PFC and Belohnungssystem deuten auf eine veränderte Interaktion zwischen diesen Regionen hin. Da solche Veränderungen in kortikostriatalen Systemen Ähnlichkeiten zu denen in Substanzabhängigkeiten aufweisen, unterstützen die Ergebnisse die neue Klassifikation des PG im DSM-5. / Pathological gambling (PG) is a psychiatric disorder newly classified under the same category as substance use disorders in the DSM-5. Neuroimaging studies on substance-related addictions reported functional and structural changes in the prefrontal cortex (PFC) and the mesolimbic reward system (i.e., striatum). For PG, findings are not that extensive, but also demonstrate altered reward processing and prefrontal function. However, there is a lack of studies focusing on different aspects of functional and structural correlates within these areas in PG. This thesis investigated PG patients, alcohol dependent (AD) patients and healthy controls with magnetic resonance imaging (MRI). In analysis I, functional brain data of a reward paradigm was compared between the three groups. In analysis II, local gray matter volume of PG patients and controls was processed via voxel-based morphometry. Resting-state data of PG patients and controls was analyzed via seed-based functional connectivity in analysis III. Results revealed altered brain responses in fronto-striatal areas during loss avoidance processing in PG patients as compared to controls. Importantly, PG patients differed in their brain responses from AD patients during the prospect of monetary loss. Moreover, PG patients showed an increase in local gray matter volume and functional connectivity in frontal-striatal areas as compared to controls. Our results add further evidence for an altered reward processing in PG and underline the importance of loss avoidance processing. Moreover, our findings of volumetric alterations within and increased connectivity between PFC and reward system, suggest an altered interaction between these brain regions. Since such alterations in cortico-striatal circuits resemble those reported for substance-related addictions, our findings support the new classification of PG in the DSM-5.