Les récepteurs cannabinoïdes (RCB) sont des récepteurs membranaires qui font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Plusieurs preuves expérimentales appuient l'idée que les cannabinoïdes seraient impliqués dans les voies de signalisation régulant la prolifération, la survie des cellules cancéreuses, l'angiogenèse ainsi que l'invasion tumorale. L'objectif de l'étude était de mesurer l'expression des RCB1 et RCB2 dans les tumeurs mammaires; et leur association avec les facteurs pronostiques connus du cancer du sein; et d'évaluer la survie globale, la survie sans récidive et la survie sans événement. Cette étude a été réalisée dans une cohorte de 522 femmes provenant de la banque de tissu du Centre des maladies du sein (CMS) diagnostiquées d'un cancer du sein invasif non métastatique et ayant eu une mastectomie entre le 1er décembre 2010 et le 30 avril 2012 au CMS à l'hôpital Saint-Sacrement à Québec, au Canada. L'expression des RCB a été mesurée par immunohistochimie. Des corrélations de Spearman ajustées ont été estimées et des modèles de risques proportionnels de Cox multivariés ont été utilisés pour estimer la survie. Cette étude a permis d'évaluer l'expression des RCB dans le tissu cancéreux mammaire. Plus l'expression du RCB1 était élevée, plus l'atteinte ganglionnaire était sévère (r[indice s]=0,11; p=0,0155) et plus le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) avait tendance à être positif (r[indice s]=0,17; p=0,0002). Plus l'expression nucléaire du RCB2 était élevée, plus le statut des récepteurs de l'œstrogène (r[indice s]=0,17; p=0,0002) et à la progestérone (r[indice s]=0,12; p=0,0084) avait tendance à être positif, mais le grade tumoral était moins élevé (r[indice s]=-0,17; p=0,0002). Une expression cytoplasmique élevée du RCB2 était associée à 13% des récidives locorégionales et distance (HR=1,13 [0,97-1,33]), mais cette association n'était pas statistiquement significative. Ces analyses ont probablement manqué de puissance statistique. Les résultats suggèrent que l'expression des RCB pourrait être un marqueur pronostique pour le cancer du sein. / Cannabinoids receptors (CBR) are part of the membrane receptor G protein-coupled receptor family. Experimental evidence supports the idea that cannabinoids, the active components of cannabis and their derivatives are involved in signalling pathways regulating proliferation, cancer cell survival, angiogenesis as well as tumour invasion. In the present project, the objective was to measure the expression of CB1R and CB2R in breast cancer tissue. We then assessed the association between breast cancer prognostic factors and the expression of CBR. In addition, we evaluated the expression of CBR and overall survival, recurrence-free survival and event-free survival. This study was carried out in a cohort of 522 women diagnosed with invasive breast cancer and who had a mastectomy between December 1, 2010, and April 30, 2012, at the Centre des maladies du sein (CMS) at Saint-Sacrement Hospital in the City of Québec, in Canada. Clinical and pathological characteristics were retrieved from the CMS database for all women and CBR expression was measured by immunohistochemistry. Adjusted partial Spearman correlations with prognostic factors were estimated and multivariate proportional hazard Cox models were used. This study allowed to evaluate the expression of CBR in breast cancer tissue. High CB1R expression revealed more severe lymph node involvement (r[subscript s]=0.11; p=0.0155) and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) tended to be positive (r[subscript s]=0.17; p=0.0002). High nuclear CB2R expression showed that estrogen (r[subscript s]=0.17; p=0.0002) and progesterone receptors (r[subscript s]=0.12; p=0.0084) tended to be positive but showed a lower tumour grade (r[subscript s]=-0.17; p=0.0002). High cytoplasmic expression of CBR2 was associated, with 13% higher locoregional and distant recurrences (HR=1.13 [0.97-1.33]), but this association did not reach statistical significance. These analyses might have been underpowered to detect associations. These results indicate that CBR expression might be a prognostic marker for breast cancer.

Les télomères sont des structures hautement spécialisées qui coiffent les extrémités des chromosomes et qui assurent l’intégrité du génome durant la réplication. La longueur des télomères étant un marqueur de vieillissement cellulaire, leur raccourcissement est présumé être associé aux maladies liées au vieillissement, en particulier le cancer. Plusieurs études suggèrent que les habitudes de vie, facteurs pronostiques potentiels et modifiables du cancer du sein, ont un impact sur la longueur des télomères et que la longueur des télomères serait associée au pronostic du cancer du sein. L’objectif du projet présenté dans ce mémoire était d’étudier l’association entre la longueur des télomères et les différents facteurs pronostiques reconnus ou potentiels du cancer du sein. Tout d’abord, une revue systématique de la littérature a été réalisée afin d'évaluer l'état actuel des connaissances concernant la valeur de la longueur des télomères en tant que facteur pronostique du cancer du sein. Cette revue systématique a permis d’identifier d’importantes différences méthodologiques expliquant les résultats globalement peu concluants des études antérieures et de mettre en évidence le potentiel important de la longueur des télomères en tant que marqueur pronostique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Une étude exploratoire transversale a ensuite été réalisée pour examiner l'association entre la longueur des télomères, mesurée dans les globules blancs périphériques, et les facteurs pronostiques reconnus ou potentiels du cancer du sein, chez 162 patientes recrutées consécutivement au Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia de Québec. Cette étude a permis d’identifier une association positive entre certains domaines d’activité physique et la longueur des télomères des globules blancs périphériques. Si une association entre la longueur des télomères et les facteurs pronostiques traditionnels du cancer du sein n’a pas pu être établie, il n’en demeure pas moins que la valeur de la longueur des télomères, évaluée de façon appropriée, en tant que marqueur pronostique du cancer du sein mérite d’être explorée par une étude longitudinale de survie où toutes les précautions auront été prises pour minimiser le risque de biais. / Telomeres are highly specialized structures capping the ends of chromosomes that ensure genome integrity during replication. As telomere length is an indicator of cell aging, telomere shortening has been linked to aging-related diseases, especially cancer. Several studies suggest that lifestyle factors, which are modifiable factors and have been associated with breast cancer prognosis, have an impact on telomere length and that telomere length may be associated with breast cancer prognosis. The present project objective was to investigate the association of telomeres with traditional and potential breast cancer prognostic factors. First, a systematic review was conducted to evaluate the current state of knowledge concerning the value of telomere length as a prognostic factor. This systematic review identified important methodological differences that could account for the overall inconclusive results of previous studies and highlighted the potential value of telomere length as a breast cancer prognostic marker. A cross-sectional exploratory study was then performed to examine the association of peripheral white blood cells telomere length with traditional and potential prognostic factors among 162 breast cancer patients consecutively recruited at the « Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia » in Quebec City. This study identified a positive association between specific domains of physical activity and telomere length in peripheral white blood cells. Even though an association of telomere length with traditional breast cancer prognostic factors was not identified, the value of telomere length as a breast cancer prognostic marker deserves to be explored through an unbiased longitudinal survival study.

Les récepteurs cannabinoïdes (RCB) sont des récepteurs membranaires qui font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Plusieurs preuves expérimentales appuient l'idée que les cannabinoïdes seraient impliqués dans les voies de signalisation régulant la prolifération, la survie des cellules cancéreuses, l'angiogenèse ainsi que l'invasion tumorale. L'objectif de l'étude était de mesurer l'expression des RCB1 et RCB2 dans les tumeurs mammaires; et leur association avec les facteurs pronostiques connus du cancer du sein; et d'évaluer la survie globale, la survie sans récidive et la survie sans événement. Cette étude a été réalisée dans une cohorte de 522 femmes provenant de la banque de tissu du Centre des maladies du sein (CMS) diagnostiquées d'un cancer du sein invasif non métastatique et ayant eu une mastectomie entre le 1er décembre 2010 et le 30 avril 2012 au CMS à l'hôpital Saint-Sacrement à Québec, au Canada. L'expression des RCB a été mesurée par immunohistochimie. Des corrélations de Spearman ajustées ont été estimées et des modèles de risques proportionnels de Cox multivariés ont été utilisés pour estimer la survie. Cette étude a permis d'évaluer l'expression des RCB dans le tissu cancéreux mammaire. Plus l'expression du RCB1 était élevée, plus l'atteinte ganglionnaire était sévère (r[indice s]=0,11; p=0,0155) et plus le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) avait tendance à être positif (r[indice s]=0,17; p=0,0002). Plus l'expression nucléaire du RCB2 était élevée, plus le statut des récepteurs de l'œstrogène (r[indice s]=0,17; p=0,0002) et à la progestérone (r[indice s]=0,12; p=0,0084) avait tendance à être positif, mais le grade tumoral était moins élevé (r[indice s]=-0,17; p=0,0002). Une expression cytoplasmique élevée du RCB2 était associée à 13% des récidives locorégionales et distance (HR=1,13 [0,97-1,33]), mais cette association n'était pas statistiquement significative. Ces analyses ont probablement manqué de puissance statistique. Les résultats suggèrent que l'expression des RCB pourrait être un marqueur pronostique pour le cancer du sein. / Cannabinoids receptors (CBR) are part of the membrane receptor G protein-coupled receptor family. Experimental evidence supports the idea that cannabinoids, the active components of cannabis and their derivatives are involved in signalling pathways regulating proliferation, cancer cell survival, angiogenesis as well as tumour invasion. In the present project, the objective was to measure the expression of CB1R and CB2R in breast cancer tissue. We then assessed the association between breast cancer prognostic factors and the expression of CBR. In addition, we evaluated the expression of CBR and overall survival, recurrence-free survival and event-free survival. This study was carried out in a cohort of 522 women diagnosed with invasive breast cancer and who had a mastectomy between December 1, 2010, and April 30, 2012, at the Centre des maladies du sein (CMS) at Saint-Sacrement Hospital in the City of Québec, in Canada. Clinical and pathological characteristics were retrieved from the CMS database for all women and CBR expression was measured by immunohistochemistry. Adjusted partial Spearman correlations with prognostic factors were estimated and multivariate proportional hazard Cox models were used. This study allowed to evaluate the expression of CBR in breast cancer tissue. High CB1R expression revealed more severe lymph node involvement (r[subscript s]=0.11; p=0.0155) and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) tended to be positive (r[subscript s]=0.17; p=0.0002). High nuclear CB2R expression showed that estrogen (r[subscript s]=0.17; p=0.0002) and progesterone receptors (r[subscript s]=0.12; p=0.0084) tended to be positive but showed a lower tumour grade (r[subscript s]=-0.17; p=0.0002). High cytoplasmic expression of CBR2 was associated, with 13% higher locoregional and distant recurrences (HR=1.13 [0.97-1.33]), but this association did not reach statistical significance. These analyses might have been underpowered to detect associations. These results indicate that CBR expression might be a prognostic marker for breast cancer.

INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR. / INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

Avec les constantes avancées du séquençage de nouvelle génération (NGS), la quantité de données disponibles devient massive. En parallèle, les méthodes de détection au cancer demeurent très spécifiques et peu efficaces. De plus, le taux de survie des patients est directement relié à la progression tumorale et par conséquent, aux méthodes de détection. Malgré des avancées technologiques très importantes dans les dernières années, le taux de mortalité du cancer ne cesse d’augmenter. L’importance de développer des nouvelles méthodes de détection applicables à tous les types de cancer devient une nécessité. Jusqu’à présent, il n’existe aucun modèle permettant d’utiliser le séquençage de nouvelle génération qui permet la prédiction de caractéristiques cancéreuse (ex : récurrence, résistance, etc.). Les sections suivantes démontrent la création d’un modèle utilisant des mutations somatiques et germinales pour prédire la récurrence et son applicabilité au travers de tous les types de cancers (et même différentes maladies). En utilisant des signatures géniques (combinaisons de gènes) spécifiques à chaque cancer, nous avons été en mesure d’obtenir une précision de 90% (et plus) pour le groupe où le cancer est récurrent. De nos connaissances, ceci est la première tentative de développement de modèle permettant de prédire le pronostic du patient en utilisant le NGS. Ceci amène un nouvel aspect pour la médecine personnalisée et spécialement pour le dépistage du cancer. / With the constant progress in neext generation sequencing, the quantity of data available for investigation becomes massive. In parallel, cancer detection methods and treatments remain very specific and barely accurate. Moreover, the patients survival rate are directly linked with tumoral progression and therefore, to cancer detection methods. Despite continual technological advances in recent years, the global cancer mortality rate keeps rising. The creation of new detection methods accessible to all cancer types becomes a necessity. As of now, there is no model available that using sequencing data to predict cancer traits (ex: recurrence, resistance, etc.). The following sections demonstrate the creation of such model using somatic and germline mutations to predict recurrence and its applicability across all cancer types (and even across different diseases). By using gene signatures specific to each cancer types, we were able to obtain an accuracy of 90% (and more) for the cohort where the cancer was recurrent. To our knowledge, this is the first attempt to develop a model that can predict the patient’s prognosis using genome sequencing data. This will affect future studies and improve personalized medicine as well as cancer detection methods.

Le développement de thérapies de maintien et l’identification de nouveaux facteurs pronostiques sont des avenues pertinentes pour améliorer le pronostic des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire (CO). Dans cette thèse, une revue systématique de la littérature a montré que 1) le thé vert (TVr) et ses composantes actives, les catéchines, diminuent l’expression de protéines impliquées dans le CO 2) la consommation de TVr réduirait l’incidence du CO; 3) dans une étude épidémiologique, la consommation de TVr améliorait le pronostic des femmes atteintes de CO. Un essai clinique de phase II a été mené pour évaluer l’efficacité d’un breuvage enrichi en catéchines, le TVr infusé deux fois (DBGT), comme thérapie de maintien chez les femmes avec un carcinome séreux ou endométrioïde de stade avancé (clinicaltrials.gov, NCT00721890). Cet essai clinique n’a pas démontré que le DBGT était une intervention de maintien prometteuse. Les cibles potentielles du TVr incluent la protéase de la matrice extracellulaire membranaire MMP14. Des micropuces tissulaires ont été utilisées pour évaluer si l’expression immunohistochimique de la MMP14, mesurée en microscopie virtuelle et par analyse d’image automatisée, pouvait prédire le décès et la progression chez les femmes atteintes de CO. Des niveaux élevés de MMP14 étaient associés avec des facteurs de bon pronostic et l’expression de la MMP14 était inversement associée à la progression chez les femmes avec un CO séreux (rapport de risque (HR) : 0,48; intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,24-0,99). Un profil protéolytique associé au pronostic des femmes atteintes d’un CO (incluant les gènes des MMP9, ADAM10 et HE4) a été identifié par une micropuce d’oligonucléotides dédiée aux protéases. Dans une étude de cohorte menée pour valider l’effet de la protéine HE4 sur le pronostic des femmes atteintes de CO, les niveaux plasmatiques préopératoires élevés de HE4 étaient associés aux facteurs pronostiques standards d’agressivité du CO et prédisaient le décès (HR : 1,67; IC à 95% : 1,08-2,59). En conclusion, pour les femmes atteintes d’un CO, le DBGT ne semble pas une intervention de maintien prometteuse et les niveaux des MMP14 et HE4 ont été respectivement associés à la progression et au décès. / Developing maintenance therapies and identifying new prognostic factors are pertinent to the improvement of the poor prognostic of women diagnosed with ovarian carcinoma (OC). In this thesis, the effects of green tea on OC have been examined in a systematic review of the literature: Green tea and its active components, the catechins, decrease the expression of several proteins involved in OC; Green tea intake has been associated with a decrease in the incidence of OC and, in one epidemiologic study, has been suggested to improve of the prognosis of women with OC. A phase II study was conducted to assess the effectiveness of a catechin-enriched tea, the double-brewed green tea (DBGT), as a maintenance treatment in women with advanced stage serous or endometrioid ovarian cancer (clinicaltrials.gov, NCT00721890). In this clinical trial, DBGT supplementation does not appear to be a promising intervention. The membrane type 1-matrix metalloproteinase MMP14 is a potential target of green tea in OC. Tissue microarrays have been used to evaluate if the immunohistochemical expression of MMP14, as assessed by virtual microscopy and by digital image analysis, could predict survival and progression in women with OC. Higher levels of MMP14 expression, as evaluated by both assessment methods, were associated with favourable standard prognostic factors of OC, and MMP14 expression was inversely associated with progression in women with serous OC (hazard ratio (HR): 0.48; 95% confidence interval (CI): 0.24-0.99). Comparing tumors from women with late recurrence to tumors from women with early recurrence, a proteolytic profile associated to the prognosis of women with OC (including genes encoding for MMP9, ADAM10 and HE4) has been identified using a protease-dedicated oligonucleotide microarray. In a cohort study conducted to confirm the effect of the protein HE4 on the prognosis of women with OC, high preoperative plasmatic levels of HE4 were associated with standard prognostic factors of OC aggressiveness and were independent predictors of death (HR: 1.67; 95% CI: 1.08-2.59). In conclusion, in women with OC, DBGT supplementation does not appear to be a promising maintenance intervention and the expression levels of MMP14 and HE4 have been associated to progression and death, respectively.

Les options thérapeutiques d'intention curative ont une faible probabilité de succès chez les patients atteints d'un cancer de la prostate avec métastases ganglionnaires. Ainsi, l'obtention d'une méthode de prédiction de la présence ou l'apparition de métastases ganglionnaires est souhaitable. Ce document présente le développement d'un modèle de prédiction de la présence de métastases ganglionnaires à la prostatectomie radicale. Le modèle utilise les marqueurs radiomiques extraits de l'examen FDG-TEP/CT fait en préopératoire. Ces marqueurs issus de la radiomique - définie comme le processus d'extraction quantitative de données exploitables de haute dimension à partir d'images médicales - permettent de quantifier des caractéristiques invisibles à l'œil tels que les paramètres de texture et d'intensité. Dans un premier volet, afin de limiter les erreurs de recalage entre la TEP et le CT, une évaluation de l'extraction des marqueurs radiomiques a été effectuée en comparant la valeur maximale d'absorption standardisée (SUVₘₐₓ) sur l'imagerie TEP. Une méthode de segmentation semi-automatique de la vessie en TEP a été développée de manière à soustraire la vessie de la segmentation de la prostate, ce qui permet une extraction plus juste des marqueurs radiomiques. Dans un second volet, une méthode de sélection des marqueurs radiomiques a été développée afin de réduire les marqueurs redondants et de sélectionner les plus importants, ce qui a permis de sélectionner 17 marqueurs TEP. Lorsque combinés avec l'intelligence artificielle, les marqueurs radiomiques peuvent être utilisés pour la prédiction de différents paramètres cliniques. Un modèle de prédiction utilisant un classificateur par forêts aléatoires a permis d'obtenir des résultats démontrant le potentiel de l'algorithme et des marqueurs radiomiques en FDG-TEP/CT. Une fois couplé aux données cliniques, l'algorithme permet une meilleure prédiction. Une AUC de (79 ± 9) % est obtenue lors de la combinaison du modèle de prédiction avec le stade clinique de la tumeur. / Therapeutic options with curative intent have a low probability of success in patients with prostate cancer with lymph node metastases. Therefore, a method for predicting the presence or development of lymph node metastases is desirable. This document presents the development of a model for predicting the presence of lymph node metastases at radical prostatectomy. The model uses radiomic markers extracted from the preoperative FDG-PET/CT examination. These radiomic markers - defined as the process of quantitatively extracting high-dimensional usable data from medical images - allow the quantification of features invisible to the eye such as texture and intensity parameters. In the first part, to limit the misalignment errors between PET and CT, an evaluation of the extraction of radiomic markers was carried out by comparing the standardized maximum absorption value (SUVₘₐₓ) on PET imaging. A semi-automatic PET bladder segmentation method was developed to subtract the bladder from the prostate segmentation, allowing a more accurate extraction of radiomic markers. In the second phase, a method for selecting radiomic markers was developed to reduce redundant markers and to select the most important ones, resulting in the selection of 17 PET markers. When combined with artificial intelligence, radiomic markers can be used for the prediction of various clinical parameters. A prediction model using a random forest classifier provided results demonstrating the potential of the algorithm and radiomic markers in FDG-PET/CT. Once coupled with clinical data, the algorithm allows a better prediction. AUC of (79 ± 9) % is obtained when combining the prediction model with the clinical stage of tumor.

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sont généralement considérés comme ayant une survie à long-terme inférieure et un taux de complications post-opératoires plus élevé, lorsque comparés avec des patients non-MPOC, à la suite d’une chirurgie de résection pour cancer pulmonaire. Ce qui demeurait à préciser était de savoir si l’on avait également un impact sur la survie et sur le décours post-opératoire chez les patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. Ce projet visait donc à caractériser et à comparer l’évolution post-opératoire de patients MPOC et non-MPOC en termes de complications et de survie à long-terme à la suite d’une chirurgie pour cancer pulmonaire ainsi que d’évaluer l’effet de la sévérité de la MPOC sur ces points. Dans cette étude, nous avons pu constater que la proportion de patients MPOC est élevée chez les patients opérés pour cancer pulmonaire et que ceux-ci ont en effet tendance à développer davantage de complications en post-opératoire. Nous n’avons constaté aucune influence statistiquement significative de la MPOC ou de sa sévérité sur la survie à long-terme à la suite de la chirurgie cependant. Les résultats de cette étude s’appliquent principalement aux patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. / Patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are generally considered to have diminished long-term survival and higher rate of post-operative complications, when compared with non-COPD, following a resection surgery for lung cancer. What remained to be clarified was to know if the presence of mild to moderate COPD has an impact on survival and on post-operative evolution. This project aimed at characterizing and comparing the post-operative course of COPD and non-COPD patients in terms of complications and long-term survival following a surgery for lung cancer and to evaluate the effect of the severity of COPD on these outcomes. In this study, we observed that the proportion of patients with COPD was high in patients operated for lung cancer and that they indeed developed more complications in the post-operative period. However, we found no statistically significant influence of COPD or of its severity on long-term survival following the surgery. The results of this study are mainly applicable to mild and moderate COPD patients

Introduction : La protéase High Temperature Requirement Factor A1 (HtrA1) pourrait être associée au pronostic du cancer de l’ovaire (CO). Objectif : Évaluer l’effet de l’expression de HtrA1 dans des tissus tumoraux sur le pronostic des femmes avec un CO séreux. Méthodes : Une étude de cohorte a été menée chez 122 femmes ayant un CO séreux traitées au CHU de Québec entre 1993-2006. Par immunohistochimie, l’expression de HtrA1 a été mesurée de façon visuelle et informatisée (% noyaux positifs). Des risques relatifs (HR) de progression et de décès ont été estimés avec le modèle de Cox multivarié. Résultats: Un faible pourcentage de noyaux marqués par HtrA1 était associé à une diminution des risques de progression (visuel HR=0,66, p=0,04, informatique HR=0,63, p=0,03) et de décès (visuel HR=0,69, p=0,09, informatique HR=0,56, p=0,01). Conclusion : La sous-expression de HtrA1 était associée à un meilleur pronostic des femmes avec un CO séreux. / Background: The protease High Temperature Requirement Factor A1 (HtrA1) might be associated with prognosis in ovarian cancer (OC). Objective: To evaluate the effect of HtrA1 expression in tumoral tissues on prognosis of women with serous OC. Methods: A cohort study was conducted among 122 women with a serous OC treated at the CHU de Québec between 1993-2006. Tissue microarrays were immunostained for HtrA1. HtrA1 expression was assessed visually and by digital image analysis (% of positive nuclei). Cox regression multivariate models taking into account standard prognostic factors were used to estimate adjusted hazard ratios (HR) of progression and death. Results: Low percentage of HtrA1 marked nuclei was associated with lower risks of progression (visual HR=0.66, p=0.04, digital HR=0.63, p=0.03) and death (visual HR=0.69, p=0.09, digital HR=0.56, p=0.01). Conclusion: Nuclear downregulation of HtrA1 was associated with a better prognosis in women with serous OC.

L’adénocarcinome du pancréas qui représente la quatrième cause de cancer en termes d’incidence reste une tumeur mal comprise et l’ensemble des traitements insuffisamment efficaces. Depuis quelques années, la prise en charge des patients cancéreux s’est individualisée et tente de proposer des traitements à la carte en prenant en compte divers paramètres tumoraux. Pour le cancer du pancréas, la pertinence des hypothèses biologiques pour le pronostic et le traitement des patients, a été très peu évaluée si bien qu’a coté des facteurs cliniques et histologiques, il n’existe pas de marqueurs moléculaires clairement identifiés. <p>Dans la première partie de nos traveaux, nous avons évalué l’intérêt pronostique d’une série de biomarqueurs dont les chimiorécepteurs CXCR4 et CXCR7. CXCR4 est exprimé par les ACP et joue un rôle dans la migration des cellules cancéreuses au travers la matrice extracellulaire, l’adressage métastatique, l’angiogénèse et la vasculogénèse tumorale. CXCR7 est impliqué dans la prolifération cellulaire. Ces deux chimiorécepteurs partagent le même ligand, CXCL12, qui est synthétisé par les cellules stellaires pancréatiques activées et est retrouvé en quantité importante dans le stroma fibrotique tumoral. L’expression de CXCR4 est en partie dépendante du facteur de transcription HIF-1&61537; (hypoxia inducible factor). L’expression de CXCR4, CXCR7, HIF-1&61537; et de Ki-67 à été évaluée par immunohistochimie et confrontée aux facteurs pronostiques classiques (cliniques et anatomopatholologiques). En analyse multivariée, le niveau d’expression de CXCR4 était un facteur pronostique indépendant associé à la survie sans récidive et la survie globale. De plus le niveau d’expression de CXCR4 était associé à la présence de métastase ganglionnaire sur la pièce opératoire et au risque de récidive hépatique.<p>Dans un deuxième temps, les protéines impliquées dans la métabolisation de la gemcitabine ont été évaluées à partir d’une cohorte de patients traités par radiochimiothérapie dans le cadre de deux protocoles cliniques multicentriques de phase II. La gemcitabine pénètre dans la cellule à travers la membrane plasmique soit par diffusion facilitée par des transporteurs nucléosidiques spécifiques appelés hENT (human equilibrative nucleoside transporter), soit par des transporteurs actifs Na+-dépendants ou hCNT (human concentrative nucleoside transporter). Dans la cellule, elle est métabolisée pour générer ses dérivés cytotoxiques actifs. La gemcitabine va tout d’abord être phosphorylée en dérivé monophosphate par la déoxycytidine kinase (dCK). La dCK est considérée comme étant l’enzyme limitante du métabolisme de la gemcitabine. Deux autres étapes de phosphorylation vont suivre faisant tout d’abord intervenir l’uridylate kinase (UMK) puis une troisième kinase qui, elle, est ubiquitaire.<p>In vitro, dans des lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique, la résistance intrinsèque à la gemcitabine est associée à une diminution ou à une perte d’expression de hENT1 et de la dCK. En plus de son activité cytotoxique directe, la gemcitabine est un puissant radiosensibilisateur. La capacité de cet analogue pyrimidique à potentialiser les effets de la radiothérapie est en partie liée à sa capacité de pénétration. L’expression de hENT1, de hCNT3 et de la dCK a été évaluée et corrélée à la survie sans récidive et la survie globale des patients. En analyse multifactorielle, hENT1 et la dCK sont des facteurs pronostiques indépendants pour la survie sans récidive et la survie globale alors que hCNT3 est un facteur indépendant pour la survie globale. De plus l’analyse combinée de hENT1 et de hCNT3 s’avèrait plus discriminante dans l’identification des patients à haut rique de récidive que l’analyse de chacun de ces facteurs pris isolémment.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished