Orientador: Ana Sueli Rodrigues Cavalcante / Banca: Adriana Aigotti H. Brandão / Banca: Ana Lia Anbinder / Banca: Marília T. Martins / Banca: Fábio L. Forti / Resumo: A queilite actínica (QA) é uma lesão multifocal que acomete o vermelhão do lábio com potencial de malignização para carcinoma epidermóide (CE). O receptor para o fator de crescimento epidermal (EGFR) é membro da família dos receptores tirosina quinase que participa da transformação e progressão da neoplasia maligna. O objetivo desta pesquisa foi verificar a expressão de HER-1 e HER-2 totais e fosforilados e possíveis correlações das expressões destas proteínas com lesões de QA e CE de lábio inferior por imunoistoquímica. Foram um estudo de 50 casos de QA, 50 casos de CE e 14 de Controle. Expressão das proteínas foi baseado num escore. Os dados obtidos foram analisados pelo teste de Kruskal-Wallis e como análise post-hoc o teste de Mann-Whitney com correção de Bonferroni e, correlação de Spearman. O nível de significância escolhido foi o valor convencional de 5%. A análise da comparação foi estatisticamente significativa na membrana do pHER-2, grupos Controle x QA e QA x CE; no citoplasma do HER-1, grupos Controle x QA, do pHER-1, grupos Controle x QA e Controle x CE, do pHER- 2, grupos Controle x QA e Controle x CE; no núcleo do pHER-1, grupos Controle x QA, do HER-2, Controle x QA e Controle x CE (p<0,05). O estudo da correlação foi estatisticamente significativa na membrana do HER-1 x pHER-2 no grupo QA, HER-1 x HER-2, HER-1 x pHER-1, HER-2 x pHER-1 no grupo CE; no citoplasma entre HER-1 x HER-2 no grupo QA, HER-1 x HER-2 no grupo CE; no núcleo entre HER-2 x pHER-1 no grupo Controle (p<0,05). Estes dados sugerem que a maior marcação no grupo Controle poderia ser decorrente da variedade de lesões benignas que compõem esse grupo e que poderiam apresentar proliferação aumentada. Localização nuclear poderia estar relacionada não apenas como iniciadores das cascatas intracelulares, mas também como fatores de transcrição... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Actinic cheilitis (AC) is a multifocal lesion that occurs in lip vermillion with potential of malignant transformation to epidermoid carcinoma (EC). Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a member of tyrosine kinase family, involved in transformation and progression of malignant tumour. The aim of this study was to analyse the expression of total and phosphorylated HER-1 and HER-2 and correlate expression of these proteins with lesions of AC and CE in lower lip by immunohistochemistry. It was a study of 50 cases of AC, 50 of EC and 14 of Control. Proteins expressions were based on a score. Obtained datas were analysed by Kruskal-Wallis test and post-hoc analysis with Mann-Whitney test with Bonferroni correction and, Spearman correlation. The level of significance was 5%. The analysis of the comparison was statistically significant in membrane of pHER-2, group Control x AC and AC x EC; in cytoplasma of HER-1, Control x AC, pHER-1,Control x AC and Control x EC, pHER-2, Control x AC and Control x EC; in nucleus of pHER-1, Control x AC, HER-2, Control x AC and Control x EC (p<0,05). The study of the correlation was statistically significant in membrane of HER-1 x pHER-2 expression in AC, HER-1 x HER-2, HER-1 x pHER-1and HER-2 x pHER-1 in EC; in cytoplasma, HER-1 x HER-2 in AC, HER-1 x HER-2 in EC; in nucleus, HER-2 x pHER-1 in Control (p<0,05). Our findings suggested that a higher expression in Control group could be due to a composition of this group by a variety of benign lesions that could present increased proliferation. Nuclear localization could be related not only with the action of intracellular cascade beginners, but also to action as transcription factors. Phosphorylation of HER-1 and HER-2 by MAPK pathway can be independent of total level of proteins in AC and EC lip lesions, because phosphorylation might be increased indirectly by UV radiation in a ligand independent way... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Resumo:O câncer gástrico (CG) é um dos tipos mais comuns de câncer e apresenta altas taxas de mortalidade. Embora seja observada redução em sua incidência, o prognóstico para essa doença permanece ruim, principalmente quando o diagnóstico é feito nos estadios avançados. Recentes evidências têm identificado a metilação do DNA como um mecanismo importante na inativação de genes supressores de tumor. Infecção por Helicobacter pylori é considerada como um dos principais fatores etiológicos e o gene bacteriano CagA é associado com doenças gastroduodenais mais severas, incluindo câncer. Igualmente, o vírus Epstein-Barr é um outro agente infeccioso associado a pelo menos 10% dos casos de câncer gástrico. Neste estudo, nós determinamos o padrão de metilação dos genes CDH1, DAPK, COX2, hMLH1 e CDKN2A e a freqüência da Instabilidade de Microssatélites (MSI) em 89 amostras de tumores gástricos primários e buscamos por correlações com a infecção por Helicobacter pylori e vírus Epstein Barr e também, com características clinicopatológicas dos adenocarcinomas gástricos. COX2 foi o gene com a maior freqüência de metilação (63.5%) nestes pacientes, seguido por DAPK (55.7%), CDH1 (51%), CDKN2A (36%) e hMLH1 (30.3%). Nesse estudo, MSI foi associado com metilação em hMLH1 e inversamente correlacionado com metilação do gene DAPK. Também, MSI foi inversamente correlacionado com presence de cepas H. pylori CagA+, sugerindo novas evidências para a associação entre MSI e melhor prognóstico. / Abstract: Gastric cancer (GC) is one of the most common cancer types and it is associated with high mortality frequencies. Although a decrease in the worldwide incidence is observed, the prognosis of this disease still remains poor, mainly when the diagnosis is carried out at advanced stages. Recent evidences have identified DNA methylation as an important mechanism for tumor suppressor gene inactivation. Helicobacter pylori infection is considered one of the most important etiological factors and the CagA gene is associated with more severe pathologies including cancer. Likewise, EBV is another infectious agent that has been associated with gastric carcinoma in at least 10% of the cases. In this study, we determined the promoter methylation status of the CDH1, DAPK, COX2, hMLH1 and CDKN2A and MSI frequency in 89 primary gastric carcinomas and correlated the findings with the presence of H. pylori and EBV infections and also with clinicopathological features of gastric carcinomas. COX2 was the most frequently hypermethylated gene (63.5%) in these patients, followed by DAPK (55.7%), CDH1 (51%), CDKN2A (36%) and hMLH1 (30.3%). In this study, MSI was correlated with hMLH1 methylation, as shown before, and there was an inverse correlation between DAPK hypermethylation and MSI. Also, MSI was inversely correlated with H. pylori CagA+, providing new evidence for the association of MSI and better prognosis. / Orientador: Maria Inês de Moura Campos Pardini / Coorientador: Nídia Alice Pinheiro / Banca: Silvia Helena B. Rabenhorst / Banca: Clauida Aparecida Rainho / Banca: Fernnado Lopes Alberto / Banca: Magaly Machado Sales / Doutor

Orientador: Gilberto Uemura / Banca: José Ricardo Paciência Rodrigues / Banca: Helena Cristina da Silva / Resumo: O câncer de mama é um problema de saúde pública, com 49.470 casos em 2005 no Brasil. A mamografia é o método de escolha para rastreamento e diagnóstico precoce do câncer de mama. O sistema BI RADS veio tentar organizar e padronizar os laudos mamográficos. O VPP do Bl-RADS IV varia de 2 a 90% e da categoria V > 90%. Objetivos: avaliar as principais características das lesões mamográficas suspeitas e calcular o VPP da categoria IV e V. Sujeitos e métodos: foram estudados 309 laudos mamográficos de Bl-RADS IV e V e correlacionados com seus resultados de histopatológicos. A análise estatística foi o teste diagnóstico do VPP. Resultados: idade média 54 anos, mama esquerda acometida em 165 (53,4%) pacientes e mama direita em 144 (46,6%) pacientes, BI RADS IV 265 (85,8%), Bl-RADS V 44 (14,2%), lesões benignas 163 (52,8%), lesões proliferativas de risco 48 (15,5%), lesões malignas 98 (31,7%). Os principais achados mamográficos na categoria IV foram as microcalcificações 163 (61,5%) e na categoria V foram os nódulos em 22 (50,0%). A modalidade de biopsia mais usada na categoria IV foi o agulhamento mamário em 188 (70,9%) e na categoria V foi à biopsia per cutânea em 16 (36,4%). O carcinoma ductal infiltrante foi o tipo histológico mais freqüente na categoria IV em 45 (78,9%) e na categoria V em 35 (85,4%) pacientes. O VPP para a categoria IV foi de 39,2% e da categoria V de 95,5%. Conclusão: Concluímos que os principais achados mamográficos na categoria IV foram as microcalcificações, com VPP desta categoria de 39,2%; na categoria V foram os nódulos os principais achados mamográficos, com VPP de 95,5%, valor este que confirma esta categoria como alta probabilidade de malignidade. / Abstract: Breast cancer is a serious world health problem. The mammography is the better method for the screening of earlier breast cancer. The Bl-RADS system was introduced to standardize the report results. Bl-RADS IV has a Positive Predictive Value (PPV) ranged from 2 to 90% and over 90% to category V. Objectives: to evaluate the principal characteristics of the suspicious mammographic lesions and calculate PPV of the Bl-RADS category IV and V. Subjects and methods: it was evaluated 309 reports of mammographic abnormalities classified as Bl-RADS IV and V; and their correlations with biopsies results. Resulted: medium age was 54 years, the lesions occurred in 165 left-sided breast (53.4%) and in 144 right-sided breast (46.6%). Bl-RADS IV pattern was identified in 265 (85.8%) reports and BI-RADS V in 44 (14.2%). Benign lesions were found in 163 reports (52.8%), proliferative risk lesions were found in 48 (15.5%), malign lesions were found in 98 (31.7%). The principal mammographic lesion was the microcalcification in category IV and nodules were in category V. The most used procedure for diagnosis was core biopsy in 204 patients (66%). The invasive ductal carcinoma was the predominant histological type in malignant breast tumors. PPV of 39.2% was observed for BI-RADS IV and for BI-RÃDS V was 95.5%. Conclusion: the principal mammographic pattern lesion in the Bl-RADS IV was the microcalcification, with PPV of 39.2% and the nodules were the principal mammographic pattern lesions in the BI-RADS V with PPV of 95.5%. It confirms the high probability of malignancy in BI-RADS V category. / Mestre

Resumo: O câncer de mama acomete muitas mulheres em todo o mundo e as metástases são a principal causa de morte. Conhecimentos acerca do comportamento biológico são úteis para aprimorar a abordagem, principalmente terapêutica. Os perfis histológico e imuno-histoquímico podem nos permitir melhor compreensão dos fenômenos que determinam a evolução da doença. Objetivo: Comparar lesões palpáveis e não palpáveis para determinar agressividade biológica, baseado nos parâmetros histopatológicos e imuno-histoquímicos. Metodologia: Foram estudados 296 (duzentos e noventa e seis) casos de câncer de mama, confirmados pela histopatologia, separados em dois grupos: Grupo 1: Lesões não palpáveis, detectadas exclusivamente por mamografia (microcalcificações, nódulo ou distorção arquitetural) ou por achado incidental e Grupo 2: Lesões palpáveis (nódulo, massa ou condensação), em estudo retrospectivo, analítico e horizontal. Foram avaliados critérios histopatológicos (Grau Nuclear, Formação Tubular e Índice Mitótico) e imuno-histoquímicos (Receptores de Estrogênio, Receptores de Progesterona, Ki67, p53 e c-erbB-2) de agressividade, comparando-se os dois grupos, com tratamento estatístico (índice de significância p<0,05). Resultados: Avaliados os dois grupos indistintamente, observou-se que a maior expressão dos Receptores Hormonais (RE e RP) esteve relacionada com Grau Nuclear, Formação Tubular e Índice Mitótico baixos. Super-expressão de Ki67 foi prevalente nos graus histopatológicos mais elevados. c-erbB-2 e p53, embora não estatisticamente significativo, apresentaram a mesma tendência do Ki67 em relação às variáveis histopatológicas. O Grupo 1 apresentou menor incidência de Grau Nuclear, Formação Tubular e Índice Mitótico elevados que o Grupo 2. O Grupo 1 apresentou maior expressão dos Receptores Hormonais (p<0,05), enquanto o Grupo 2 apresentou maior expressão de Ki67(p<0,05) / Abstract: The breast cancer commits many women throughout the world, and the metastases are the main cause of deaths. The knowledge about the biologic aggressiveness is useful to improve the treatment and the histopathological and immunohistochemical profiles can help to understand the events that determine the outcome. Objective: To compare two groups of patients with breast cancer (Group 1: non-palpable lesions; Group 2: palpable lesions), based in histopathological and immunohistochemical parameters to determine the biologic aggressiveness. Methods: We have studied 296 (two hundred ninety six) cases of breast cancer, diagnosed by histopathology, divided in two groups: Group 1- non-palpable lesions, exclusively detected by mammography (microcalcifications, nodule or architectural distortion) or with incidental finding and Group 2- palpable lesions (Nodule or mass), in retrospective, analytical and horizontal analysis. We evaluated histopathological parameters (nuclear grade, tubularity and mitotic counts) and immunohistochemical markers(Estrogen Receptors, Progesterone Receptors, p53, Ki67 and c-erbB-2), comparing the two groups, with statistic analysis (p<0.05). Results: The bigger the expression of estrogen and progesterone receptors the smaller the nuclear grade, tubularity and mitotic counts. On the contrary, the bigger the expression of Ki67 the higher the nuclear grade, tubularity and mitotic counts. We observed that c-erbB-2 and p53 expression showed the same tendency of the Ki67 in relation to the histopathologic parameters. Group 1 showed less incidence of elevated nuclear grade, tubularity and mitotic counts, bigger expression of Estrogen and Progesterone Receptors(p<0.05). Group 2 showed higher expression of Ki67 (p<0.05). The c-erbB-2 expression was a little bit higher in Group 2 than in Group 1(p=0.055). The p53 expression didnot show differences between the groups. / Orientador: Gilberto Uemura / Coorientador: Rogério Estevam Farias / Doutor

Orientador: Mariângela Esther Alencar Marques / Banca: Gilberto Uemura / Banca: Sérgio Vicente Serrano / Banca: José Roberto Figaro Caldeira / Banca: Cleverson Teixeira Soares / Resumo: O câncer de mama (CM) representa um importante problema de saúde pública no mundo, com aproximadamente 1.400.000 casos diagnosticados e 460.000 mortes por ano. É considerada uma doença heterogênea, com alterações em diversas vias de sinalização molecular. Tanto os marcadores prognósticos quanto os preditivos são de grande importância para a tomada de decisões terapêuticas. No caso do CM operado, os marcadores prognósticos ajudam a determinar se a paciente necessita de tratamento adicional e os marcadores preditivos auxiliam o clínico a decidir qual tratamento a ser utilizado. Desta forma, o melhor conhecimento dos marcadores prognósticos e preditivos conhecidos e a identificação de novos marcadores, poderão auxiliar o tratamento de pacientes com CM de forma mais adequada. Dois marcadores tumorais com possíveis implicações clínicas são o TGF-β1 e o seu receptor TGF-βRII. Em relação ao impacto preditor de resposta a quimioterapia, os referidos marcadores ainda não foram devidamente estudados. Quanto ao papel prognóstico, os estudos em literatura são contraditórios. Acredita-se que o TGF-β atue de forma diferente em função do tipo celular e do contexto biológico envolvido. Assim, é supressor tumoral nos estágios iniciais da carcinogenese e promotor tumoral nos estágios tardios. O momento da troca de papéis não está estabelecido, porém, sabe-se que, em um mesmo tumor, o TGF-β pode atuar tanto como supressor quanto como promotor tumoral simultaneamente. Em face da complexidade biológica do TGF-β, optou-se por estudar um grupo homogêneo de mulheres com CM em estádio TNM III, com longo período de seguimento clínico, submetidas à quimioterapia neoadjuvante (QtNeo) baseada em doxorrubicina e também à quimioterapia adjuvante. Desta forma, o objetivo deste... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Breast cancer (BC) represents an important public heatlh problem worldwide, with approximately 1.4 million new cases and 460,000 deaths per year. It is considered a heterogeneous disease with changes in several molecular signalling pathways. Both the predictive and prognostic markers are important for making therapeutic decisions. In the case of operated BC, prognostic markers help to determine if the patient needs additional treatment and predictive markers help the clinician to decide which treatment to use. Thus, a better knowledge of known predictive and prognostic markers and the identification of new markers, may improve the treatment of BC patients. Two tumor markers with potential clinical implications are TGF-β1 and its receptor TGF-βRII. Regarding the prediction of response to cancer chemotherapy, these markers have not been adequately studied. Considering its prognostic value, published studies are contradictory. It is believed that the TGF-β acts differently depending on the cell type and the biological context involved. Thus, it acts as a tumor suppressor in the early stages of carcinogenesis and as a tumor promoter in later stages. The moment of role switch is not established, however, it is known that in the same tumor, TGF-β can act as both tumor suppressor and promoter simultaneously. Given the biological complexity of TGF-β, we chose to study a homogeneous group of women with TNM stage III BCs comprising tumors with long follow-up period, submitted to doxorubicinbased neoadjuvant chemotherapy (NAC) and adjuvant chemotherapy as well. Thus, the aim of this study was to evaluate the protein expression of TGF-β1 and TGF-βRII in a sample of BCs and to correlate it with clinical and pathological response rates, occurrence of distant metastasis, and survival analysis. To this end... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Christiane Pienna Soares / Banca: Sophie Françoise Mauricette Derchain / Banca: Maria Regina Sposto / Resumo: O mdm2 parece controlar o tráfego da proteína p53 do núcleo-citoplasma enquanto a proteína p27 é um inibidor de CDK que controla a fase G1 para S do ciclo celular. Em contraste, a catepsina B parece induzir um sinal de apoptose independente de caspase na presença do HPV. Entretanto, a influência da infecção pelo HPV na carcinogênese oral e o envolvimento na desregulação das proteínas do ciclo celular não são claras. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre a expressão de proteínas do ciclo celular, p27, mdm2 e catepsina B e câncer oral na presença do HPV. Cinqüenta e cinco biópsias orais representando lesões benignas (LB), lesões potencialmente malignas (LPM) e lesões malignas (LM). A detecção e tipagem do HPV (6/11,16,18, 31 e 33) foi realizada pela reação da polimerase em cadeia (PCR). A expressão quantitativa de p27, mdm2 e catepsina B foi analisada pela reação imunohistoquímica. Vinte e uma (38%) de 55 lesões orais foram positivas para HPV. O DNA do HPV 6/11 foi encontrado em 6 (33%), HPV 16 em 1(5%) e o HPV 18 em 14 (72%). Não foi encontrado HPV 31 e 33. De 55 biópsias, foi encontrada alta expressão de todas as proteínas: o p27 foi encontrado em 37 (67,2%) lesões, mdm2 em 17 (30,9%) e a catepsina B em 37 (67,2%). Entre lesões orais de HPV positivo, uma superexpressão de p27, mdm2 e catepsina B foi encontrada, respectivamente, em 6 (33%) de 18 lesões benignas, 4 (22%) de 18 lesões potencialmente malignas e 11 (57,9%) de 19 lesões malignas. Adicionalmente, o HPV16/18 (11/58%) foi detectado em lesões malignas com alta expressão de todas as proteínas. Nós concluímos que os tipos de HPVs de alto risco devem estar associados com carcinoma oral, bem como, com a superexpressão de p27, mdm2 e catepsina B. Estes resultados sugerem que os tipos de HPVs de alto risco podem desregular o controle do ciclo celular, contribuindo para a carcinogênese oral. / Abstract: Mdm2 seems to control p53 nucleus-cytoplasm traffic while p27 is a CDK inhibitor which control G1 to S phase of the cell-cycle. In contrast, cathepsin B is reported in HPVinduced apoptotic signalling caspase-independent. However, the influence of HPV infection in oral carcinogenesis and its involvement to this cell-cycle proteins dysfunction remain still unclear. The purpose of this study was to clarify the association between the expression of cell-cycle proteins, p27, mdm2 and cathepsin B and oral cancer HPV-related. Fifty-five oral biopsies presenting benign oral lesions (BL), potentially malignant lesions (PML) and malignant oral lesions (ML). HPV detection and typing (6/11, 16, 18, 31 and 33) was performed using polymerase chain reaction. p27, mdm2 and cathepsin B quantitative expression were performed by immunohistochemistry. Twenty one (38%) of the 55 oral lesions were positive for HPV, of which HPV6/11 DNA was found in 6 (33%), HPV 16 in 1(5%) e o HPV 18 in 14 (72%). No HPV positivity was found to HPV31 and 33. Of the 55 biopsies, a high expression of all proteins was found: to p27 in 37 (67,2%), mdm2 was observed in 17 (30,9%) slides, and cathepsin B in 37 (67,2%). Among HPV-positive oral lesions, an overexpression for mdm2, p27 and cathepsin B was found, respectively, in 6 (33%) out of 18 BL, 4 (22%) out of 18 PML and 11 (57,9%) out of 19 ML. In addition, HPV16/18 (11/58%) was detected in OSSC with high expression of all proteins. We conclude that high-risk HPV types might be associated with oral carcinoma, as well as, with the overexpression of mdm2, p27 and cathepsin B. These results suggest that high-risk HPV types might deregulate cell-cycle control, contribuiting to oral carcinogenesis. / Mestre

Orientador: Silvia Regina Rogatto / Banca: Spencer L. M. Payão / Banca: Carla Rosemberg / Banca: José Carlos de S. Trindade / Banca: Maria Aparecida M. Rodrigues / Resumo: O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia mais comumente diagnosticada entre homens no ocidente. Embora tratamentos efetivos para a doença localizada estejam disponíveis atualmente, não há terapia curativa para tumores metastáticos. Além disso, os marcadores diagnósticos utilizados na clínica não conseguem discriminar totalmente a evolução diferencial da doença. Desta forma, o conhecimento das diferenças biológicas entre tumores primários confinados ao órgão e metástases é essencial para o desenvolvimento de novos marcadores e identificação de alvos terapêuticos. Neste estudo a análise baseada na metodologia de HR-CGH cromossômico foi realizada para identificar alterações de ganhos e perdas genômicas em três grupos de amostras: o grupo I, que compreende amostras pareadas de tumor primário e respectivas metástases (11 casos); o grupo II, constituído de pacientes que apresentaram seguimento clínico favorável por mais de 10 anos (5 casos); e o grupo III, constituído por diferentes biópsias do mesmo paciente (5 pacientes com 2 biópsias cada). As amostras foram microdissecadas (amostras a fresco: a partir de lâminas de referência; em blocos de parafina: a laser) e após a obtenção de DNA foram amplificadas (amostras de arquivo: PCR-SCOMP) ou marcadas por nick-translation para a realização de HR-CGH. Os resultados de HR-CGH foram comparados com os dados obtidos da análise de CGH-array num subgrupo de amostras e revelaram concordâncias significativas. Os resultados obtidos na presente investigação revelaram perdas dos cromossomos 1p, 2, 3q, 4p, 5q, 7, 8, 9q, 10q, 11q, 12q, 14q, 15q, 16q, 17q, 18q, 19, 20q e 22q em 80% dos casos avaliados. Além disso, perdas em 17q11.2-25, por exemplo, foram detectadas exclusivamente nos tumores do grupo I e nas suas metástases, e não nos tumores do grupo II, sugerindo que esta alteração deve ser importante... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Prostate cancer (PCa) is the most commonly diagnosed non-cutaneous malignancy and the second leading cause of cancer mortality in men from Occident. Although effective treatments for the localized disease are available, there is no efficient therapy for metastatic tumors. Additionally, clinical diagnostic markers are not able to completely discriminate the differential evolution of the disease. The knowledge of biological differences between localized primary tumors and metastasis can establish new molecular markers and therapeutic targets. In this study, an analysis based on HR-CGH methodology was performed to identify imbalances genomic in three groups of samples: group I, paired samples of primary tumors and its metastasis (11 cases); group II, patients that exhibited favorable follow-up over 10 years (5 cases); and group III, different biopsies from the same patient (5 patients with 2 biopsies each). The tumor samples were submitted to microdissection procedures (fresh samples: from reference slides; paraffin embedded samples: laser), DNA extracted and amplified (archive sample: PCR-SCOMP) or labeled by nick-translation to HR-CGH. The HRCGH results were compared with data obtained from CGH-array analysis of a subgroup of samples and revealed significant concordances. In the present investigation, there were observed losses on chromosomes 1p, 2, 3q, 4p, 5q, 7, 8, 9q, 10q, 11q, 12q, 14q, 15q, 16q, 17q, 18q, 19, 20q and 22q in 80% of the cases. Losses in 17q11.2-25, for instance, were detected exclusively in tumor from group I and its metastasis, but were not found in tumors from group II, suggesting that this alteration must be important in the progression of the disease. Five genes were selected after the comparison between the HR-CGH and CGH-array data. The tumor suppressor genes ARID1A, MTSS1, NME1 and S100A4 and TOP2A (oncogenes) were evaluated by quantitative real time... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Resumo: A incidência do câncer de pele vem aumentando anualmente em homens e em mulheres, tornando-se grave problema se Saúde Pública mundial. Diversos são os fatores que influenciam a formação dos tumores, sendo a radiação ultravioleta um dos principais responsáveis, que vem elevando seu índice graças à redução da camada de ozônio. Ainda assim o câncer de pele poderia ser evitado se as medidas de prevenção fossem tomadas a tempo, como a fotoproteção, cuidados com os horários de exposição ao sol e a detecção precoce dos tumores. Os avanços científicos e tecnológicos têm proporcionado novas abordagens para o desenvolvimento de agentes antineoplásicos e o direcionamento de fármacos a locais de ação específicos, gerando maior eficácia dos tratamentos. Nesta linha, a principal proposta deste trabalho envolve a possibilidade de conjugar as propriedades do fotoprotetor salicilato de octila com a do antineoplásico 5-fluoruracila, por meio do processo de latenciação. Para tanto foi obtido o pró-fármaco succinil octil salicilato de 5- fluoruracila (SOSFlu), a partir de duas etapas sintéticas, cujos compostos foram caracterizados por meio da determinação da faixa de fusão, cromatografia em camada delgada, análises espectroscópicas de infravermelho, de ressonância magnética nuclear de 13C e 1H, determinação dos coeficientes de extinção molar e de partição. Tendo o SOSFlu apresentado melhores valores de coeficientes de extinção molar e de partição em relação ao fotoprotetor salicilato de octila e ao antineoplásico 5-fluoruracila, espera-se que apresente maior efetividade para proteger a pele contra a radiação ultravioleta e maior permeabilidade cutânea. / Abstract: The incidence of the skin cancer comes increasing annually in men and in women, becoming a serious problem if world Public Health. Several they are the factors that influence the formation of the tumors, being the ultraviolet radiation responsible one of the main ones that comes elevating its index thanks to the reduction of the layer of ozone. Nevertheless the skin cancer could be avoided the prevention measures they were taken on time, as the sunscreem, cares with the schedules of exhibition in the sun and the precocious detection of the tumors. The scientific and technological progresses have been providing new bording for the development of agents antineoplasic and the drug delivery to specific action places, generating larger effectiveness of the treatments. In this line, the main proposal of this work involves the possibility to conjugate the property of the sunscreem octil salicilate with an antineoplasic 5-fluoruracil, by means of the latentiation process. For so much it was obtained pro-drug succinoil octil salicilate of 5-fluoruracil derived of the octil salicilate and 5- fluoruracil, starting from two synthetic stages, whose compositions were characterized by means of analyses IR spectra, melting point determination, thin layer chromatography and 13C and 1H MNR, extinction molar coefficient and partition coefficient. Tends SOSFlu presented better values of coefficients of extinction molar and of partition in relation to the sunscreen octil salicilate and to the antineoplasic 5-fluoruracil, it is waited that presents larger effectiveness to protect the skin against the ultraviolet radiation and larger cutaneous permeability. / Orientador: Luis Vitor Silva Sacramento / Coorientador: Márcia da Silva / Banca: Veni Maria Andres Felli / Banca: Maria Luiza Cruz / Mestre

Resumo: Com o objetivo de caracterizar pelo método histológico e imunoistoquimíco o câncer de mama de cadelas sem raça definida (SRD) foram estudados 40 animais com distribuição uniforme nos estágios I, II, III e IV da doença. Todos os animais foram submetidos a anamnese, exame físico e complementares (Citopatológico, Raio x, Ultra Som) para o estadiamento clínico do câncer (TNMc), amostra histológica da lesão para caracterização do tipo de tumor e amostra imunoistoquímica para determinação molecular das células em apoptose (caspase 3) e proliferação (PCNA). A amostra foi caracterizada com predominância de idade acima de seis anos (92,5%), obesos (57,5%) com ingestão de dieta mista (80%) caseira-industrial. 80% das cadelas já tiveram cria, apresentando pseudogestação (40%), tumoração das mamas inguinais (70%), em ambas as cadeias, com nódulos multicêntricos (82,5%) de incidência bilateral (60%), prevalecendo nódulos de tamanho inferior a 2cm de diâmetro (37,5%). Prevaleceu o carcinoma simples (70%) em relação ao carcinoma complexo (30%). Os animais com carcinoma simples apresentaram características de porte grande (50%), obesidade (57%), cios regulares (89%) e multíparas (82%) e prevalência idêntica entre os estadiamentos clínico (70%). O estadio mais grave (IV) esteve associado aos animais com idade média de 8 anos, ausência de obesidade (60%). A imunomarcação de PCNA e caspase-3 não apresentou diferença significativa entre os tipos de tumor, suas características clínicas e grau histológico, no entanto a caspase-3 teve associação significativa entre o estadiamento clínico (I<III e II<III) e presença de ulceração tumoral (P<0,049) / Abstract: The severity of breast cancer in mongrel animals is not defined yet in its clinical, histologic and imunoistoquimical associative aspects. With the aim to establish that characterization we studied 40 bitches, 3-15 years old, mixed breed attended at the U. Vet. Hospital ambulatories in compliance with current ethical and pathological rules. The animals were alloted according to their clinical stage in groups stage I, II, III and IV with 10 animals each. After physical examination and lifestyle records. The tumor nodules were evaluated macro-and-microscopically, the later through histopathologicaly and imunoistopathologicaly. From these data the animals were classified as predominantly up to six years old (92,5%), obese (57,5%), presenting simple carcinoma (CS) more frequent (70%) than complex carcinoma type (30%). 80% of the animals wasanþt nuliparus, showing pseudopregnancies (40%), having multicentric nodules (82,5%) sizing less than two cm diameter (37,5%), located inguinally (70%) in both side mammary chains. The immunohistochemistry label for PCNA and caspase-3 were not associated with tumors type, clinical aspects and histological grade, however only caspase-3 had significant association with clinical stage (I<III and II<III) and tumors ulceration (P<0,049) / Orientador: Enio Pedone Bandarra / Coorientador: Renée Laufer Amorim / Banca: Maria Denise Lopes / Banca: Luiz Henrique do Araujo Machado / Banca: Paulo César Maiorka / Banca: Andrigo Barbosa de Nardi / Doutor

Orientador: Paulo Traiman / Banca: Eliana Aguiar Petri Nahas / Banca: Carlos Eduardo Bacchi / Resumo: Durante décadas o estudo dos genes supressores de tumor têm alcançado relevância quanto a sua participação nos tumores de modo geral. A etiopatogenia do câncer cervical destaca o papel do p53, gene supressor de tumor, no desenvolvimento da doença. Considerados sítios vulneráveis de lesões críticas do DNA por funcionarem como barreiras fisiológicas contra a expansão clonal ou mutabilidade genômica, são capazes de suspender o crescimento desordenado. Considerado "guardião do genoma", o p53, previne o acúmulo de erros em células lesadas nos seus DNAS, levando essas células a apoptose. Este gene pode apresentar-se inativado ou mutado fazendo com que, a proteína p53 tenha sua meia vida aumentada acumulando-se nas células tumorais. No presente estudo foram avaliadas retrospectivamente, 120 pacientes com carcinoma epidermóide invasivo de colo uterino, diagnosticadas, tratadas e acompanhadas no serviço de Oncologia ginecológica do HC da Faculdade de Medicina de Botucatu. Através do levantamento dos prontuários, foram estudados fatores clínicos relacionados como: idade, raça, paridade, coitarca, tabagismo, uso de anticoncepcionais orais, classificação de Papanicolau, estadio e expressão da proteína p53. A expressão da p53 foi realizada através da técnica de imunohistoquimica em lâminas arquivadas das pacientes com câncer invasor de colo uterino, a qual mostrou-se positiva. Foram também avaliados os fatores clínicos correlacionados e prognóstico, analisadas as freqüências de algumas variáveis e realizados teste de Fisher para verificar associações entre p53 e as variáveis. Foram considerados estatisticamente significativos os resultados cujos valores de p foram inferiores a 0,05. A análise dos dados encontrados quanto à expressão positiva do p53 nas pacientes com câncer epidermóide em relação a idade... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: For decades the study of tumor suppressor genes has gained relevance because of its participation in tumors in general. The cervix cancer etiopathogeny highlights the role of the tumor suppressor gene p53 in the disease development. It is the vulnerable site of a DNA damage once it works as a physiological barrier inhibiting clonal expansion or genomic mutation, thus being capable of stopping irregular growth. The p53 gene is also considered the "guardian of the genome" for it prevents the accumulation of mistakes in the cells with DNA damage, putting them into apoptosis. The half-life of the p53 protein increases in the tumor cells given its inactive or mutated appearance. This study retrospectively analyzed 120 patients with invasive colon epidermoid carcinoma who were diagnosed, treated, and observed at the Gynecologic Oncolgy Service, HC, Medical School of Botucatu, Brazil. Reading the patients' data, it was analyzed related clinical factors such as age, race, parity, first sex intercourse, smoking habit, use of oral contraceptive, papanicolau status, staging, and expression of p53. The p53 expression was found through the immunohistochemistry in invasive colon cancer patients' slides, which happened to be positive. Prognostic and correlated clinical factors were also studied, as well as the frequency of some variants. The Fisher's test was used to test associations between p53 and variants. The results were considered statistically significant, with p values under 0.05. Regarding the positive expression of p53, the data analysis has shown that 89% of the patients with epidermoid cancer and who were 69 or less had positive p53 expression. This percentage fell to 5% on patients over 70 years old. The p53 expression was positive in 71.7% of caucasians. Regarding smoking habit, 36.7% of smoker and 52.5% of non-smokers presented positive p53 expression... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre