Thesis (doctoral)--Uppsala University, 1984. / Bibliography: p. 36-49.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2008. / Härtill 4 uppsatser.

Tumores carcinoides (neoplasias bem diferenciadas) são tumores neuroendócrinos que podem surgir em diferentes locais anatômicos. Na população a prevalência dos tumores carcinoides é de aproximadamente 10 casos para um milhão de habitantes e sua incidência é maior na quinta e sexta década de vida. Este trabalho propõe um modelo cinético baseado na teoria da análise compartimental em humanos com tumores carcinoides que se submeterão ao tratamento com o radiofármaco [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotato. Imagens cintilográficas dinâmicas planares, obtidas imediatamente à injeção de 370 MBq (10 mCi) do radiofármaco, foram obtidas com o tomógrafo SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography). Por meio da seleção de regiões de interesse (ROI) os resultados foram digitalizados e aplicados ao modelo cinético aqui proposto. A primeira fase do estudo (atividade de 370 MBq) teve como objetivo conhecer os parâmetros cinéticos e subsequentemente, o paciente foi submetido ao protocolo de tratamento radioterápico, a critério médico, aos quatro ciclos de 7,4 GBq (200 mCi) do radiofármaco. Desta forma, foi possível estimar previamente as constantes cinéticas ki,j da biodistribuição do 177Lu-DOTATATO no corpo, sendo ki,j a fração de transferência do i-ésimo compartimento (tecido ou órgão) para o j-ésimo compartimento a partir das ROI demarcadoras dos órgãos de maior captação, a saber: fígado, rins, região vascularizada e tumores carcinoides. A partir das constantes cinéticas ki,j a estimativa de dose absorvida em 26 órgãos foi estimada pelo método MIRD. Os resultados dosimétricos foram compatíveis com outras metodologias descritas na literatura. Para um paciente adulto de 73,6 kg, em termos médios seus rins (sem os protetores renais) recebem a maior intensidade de dose (2,39 mGy/MBq) seguido do fígado (0,70 mGy/MBq). Observou-se que tumores com aproximadamente 100g recebem dose da ordem de 0,52 mGy/MBq independentemente da posição a que se encontram no corpo. Este achado se deve à predominância do dano devido às partículas beta quando comparado à radiação gama que possui pouco rendimento de emissão no processo de decaimento do 177Lu. Portanto, os parâmetros cinéticos que promovem a captação do 177Lu nas células são os principais responsáveis pela composição da dose no tumor e demais órgãos. / Carcinoid tumors (well differentiated neoplasms) are neuroendocrine tumors that may arise in different anatomical locations. The population prevalence of carcinoid tumors is approximately 10 cases per one million inhabitants. Its incidence is higher in the fifth and sixth decade of life. This paper proposes a kinetic model in humans with carcinoid tumors who will underwent treatment with the radiopharmaceutical [177Lu-DOTA0,Tyr3 ]OCTREOTATE based on the theory of compartmental analysis. Dynamic planar scintigraphic images acquired immediately upon injection of 370 MBq (10 mCi) of the radiopharmaceutical were obtained with the SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) tomography. Samples from regions of interest (ROI) were used for the kinetic study applying the kinetic proposed model. The first phase of the study (activity 370 MBq) was aimed to evaluate the kinetic parameters. Subsequently, the patient underwent the [177Lu-DOTA0,Tyr3 ]OCTREOTATE radiotherapy protocol, under the physician\'s prescription (up to four cycles of 7.4 GBq (200 mCi)). Thus, it was possible to previously estimate the kinetic constants ki,j relative to biodistribution of [177Lu-DOTA0,Tyr3 ]OCTREOTATE in the body. The ki,j is the transfer fraction from the ith compartment (a tissue or an organ) to the jth compartment. Only few organs showed significant ROI radioactivity count level, among them: the liver, kidney, blood and carcinoid tumors. The MIRD method and the kinetic constants ki,j were used to estimate the absorbed dose in 26 body organs. The absorbed dose D(mGy/MBq) was comparable to other methods described in the literature. For an adult patient of 73.6 kg, on average, the kidneys (without amino acid protectors) showed the highest dose (2.39 mGy/MBq) followed by liver (0.70 mGy / MBq) and tumor (0.52 mGy/MBq) with a tissue size of approximately 100 g. It was observed that tumors receive the same absorbed dose D(mGy/MBq) regardless their position in the body. This finding is due to the predominance of the tissue radiation damage of beta particles compared to gamma radiation that has little yield emission in the 177Lu decay scheme. Therefore, the kinetic parameters ki,j that promote the uptake of 177Lu in cells are primarily responsible for the absorbed D dose in the tumor and other organs.

Tumores carcinoides (neoplasias bem diferenciadas) são tumores neuroendócrinos que podem surgir em diferentes locais anatômicos. Na população a prevalência dos tumores carcinoides é de aproximadamente 10 casos para um milhão de habitantes e sua incidência é maior na quinta e sexta década de vida. Este trabalho propõe um modelo cinético baseado na teoria da análise compartimental em humanos com tumores carcinoides que se submeterão ao tratamento com o radiofármaco [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotato. Imagens cintilográficas dinâmicas planares, obtidas imediatamente à injeção de 370 MBq (10 mCi) do radiofármaco, foram obtidas com o tomógrafo SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography). Por meio da seleção de regiões de interesse (ROI) os resultados foram digitalizados e aplicados ao modelo cinético aqui proposto. A primeira fase do estudo (atividade de 370 MBq) teve como objetivo conhecer os parâmetros cinéticos e subsequentemente, o paciente foi submetido ao protocolo de tratamento radioterápico, a critério médico, aos quatro ciclos de 7,4 GBq (200 mCi) do radiofármaco. Desta forma, foi possível estimar previamente as constantes cinéticas ki,j da biodistribuição do 177Lu-DOTATATO no corpo, sendo ki,j a fração de transferência do i-ésimo compartimento (tecido ou órgão) para o j-ésimo compartimento a partir das ROI demarcadoras dos órgãos de maior captação, a saber: fígado, rins, região vascularizada e tumores carcinoides. A partir das constantes cinéticas ki,j a estimativa de dose absorvida em 26 órgãos foi estimada pelo método MIRD. Os resultados dosimétricos foram compatíveis com outras metodologias descritas na literatura. Para um paciente adulto de 73,6 kg, em termos médios seus rins (sem os protetores renais) recebem a maior intensidade de dose (2,39 mGy/MBq) seguido do fígado (0,70 mGy/MBq). Observou-se que tumores com aproximadamente 100g recebem dose da ordem de 0,52 mGy/MBq independentemente da posição a que se encontram no corpo. Este achado se deve à predominância do dano devido às partículas beta quando comparado à radiação gama que possui pouco rendimento de emissão no processo de decaimento do 177Lu. Portanto, os parâmetros cinéticos que promovem a captação do 177Lu nas células são os principais responsáveis pela composição da dose no tumor e demais órgãos. / Carcinoid tumors (well differentiated neoplasms) are neuroendocrine tumors that may arise in different anatomical locations. The population prevalence of carcinoid tumors is approximately 10 cases per one million inhabitants. Its incidence is higher in the fifth and sixth decade of life. This paper proposes a kinetic model in humans with carcinoid tumors who will underwent treatment with the radiopharmaceutical [177Lu-DOTA0,Tyr3 ]OCTREOTATE based on the theory of compartmental analysis. Dynamic planar scintigraphic images acquired immediately upon injection of 370 MBq (10 mCi) of the radiopharmaceutical were obtained with the SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) tomography. Samples from regions of interest (ROI) were used for the kinetic study applying the kinetic proposed model. The first phase of the study (activity 370 MBq) was aimed to evaluate the kinetic parameters. Subsequently, the patient underwent the [177Lu-DOTA0,Tyr3 ]OCTREOTATE radiotherapy protocol, under the physician\'s prescription (up to four cycles of 7.4 GBq (200 mCi)). Thus, it was possible to previously estimate the kinetic constants ki,j relative to biodistribution of [177Lu-DOTA0,Tyr3 ]OCTREOTATE in the body. The ki,j is the transfer fraction from the ith compartment (a tissue or an organ) to the jth compartment. Only few organs showed significant ROI radioactivity count level, among them: the liver, kidney, blood and carcinoid tumors. The MIRD method and the kinetic constants ki,j were used to estimate the absorbed dose in 26 body organs. The absorbed dose D(mGy/MBq) was comparable to other methods described in the literature. For an adult patient of 73.6 kg, on average, the kidneys (without amino acid protectors) showed the highest dose (2.39 mGy/MBq) followed by liver (0.70 mGy / MBq) and tumor (0.52 mGy/MBq) with a tissue size of approximately 100 g. It was observed that tumors receive the same absorbed dose D(mGy/MBq) regardless their position in the body. This finding is due to the predominance of the tissue radiation damage of beta particles compared to gamma radiation that has little yield emission in the 177Lu decay scheme. Therefore, the kinetic parameters ki,j that promote the uptake of 177Lu in cells are primarily responsible for the absorbed D dose in the tumor and other organs.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Orientador: Patricia Pintor dos Reis / Resumo: Introdução: O tumor carcinoide do pulmão pertence ao tipo neuroendócrino das neoplasias pulmonares. Devido à sua baixa incidência (~2%), pouco se conhece sobre suas alterações moleculares. Os microRNAs (miRNAs) têm importante papel na regulação gênica e têm sido associados ao câncer como biomarcadores diagnósticos, prognósticos e preditivos. Objetivos: Determinar o perfil global de expressão de miRNAs em tumores carcinoides do pulmão e identificar (in silico) vias moleculares envolvendo os miRNAs desregulados e genes-alvo preditos. Material e Métodos: Dois fragmentos de um tumor carcinoide típico e sua metástase correspondente foram obtidos, o RNA extraído de cada amostra e analisado na plataforma TaqMan Low Density Array (TLDA), a qual contém sondas para 384 miRNAs. Os dados foram analisados no Expression Suite software. Adicionalmente, 7 tumores (5 carcinoides típicos e 2 atípicos) foram utilizados para análise de expressão de 2,578 miRNAs na plataforma GeneChip™ miRNA 4.0 e os dados analisados utilizando o Transcriptome Analysis Console software. A análise estatística dos dados foi realizada para identificação dos miRNAs significativamente (p<0,05) alterados. Métodos de análise in silico incluíram a identificação de mRNAs-alvo dos miRNAs e vias moleculares de tumorigênese. Resultados e Discussão: No tumor carcinoide típico e metástase (TLDA), 15 miRNAs estavam com expressão comumente diminuída, os quais regulam genes associados a vias de resposta imune adaptativa. Adiciona... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Lung carcinoid tumors are a type of neuroendocrine lung neoplasia. Due to its low incidence (~2%), little is known about the molecular alterations associated with these tumors. microRNAs (miRNAs) have an important role in gene regulation and have been associated with cancer as diagnostic, prognostic and predictive biomarkers. Objectives: To determine the global expression miRNA profiles of lung carcinoid tumors and to identify (in silico) molecular pathways including deregulated miRNAs and predicted target-genes. Material and Methods: Two fragments of a typical carcinoid tumor and its corresponding metastasis were obtained, the RNA extracted and analyzed using the TaqMan Low Density Array (TLDA) platform containing 384 miRNAs. Data were analyzed using Expression Suite software. Additionally, 7 tumors (5 typical and 2 atypical carcinoids) were used for expression analysis of 2,578 miRNAs in the GeneChip™ miRNA 4.0 platform and data were analyzed using the Transcriptome Analysis Console software. Statistical analysis was performed to identify the significantly (p<0,05) deregulated miRNAs. In silico analyses methods included the identification of miRNA target genes (and enriched pathways. Results and Discussion: In the typical carcinoid tumor and metastasis (TLDA data), 15 miRNAs were commonly down-regulated and these modulate genes associated with the adaptive immune system pathway. Additionally, the comparison of typical carcinoids or atypical vs. normal (GeneChi... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

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INTRODUÇÃO: O diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing (SC) ACTH-dependente é um dos maiores desafios da endocrinologia, devido ao comportamento clínico e laboratorial semelhante de alguns tumores carcinóides com a doença de Cushing (DC). Assim, testes dinâmicos de secreção de ACTH e cortisol têm sido utilizados com o objetivo de identificar respostas que sejam preditivas e específicas no diagnóstico diferencial. O padrão dessas respostas é atribuído à superexpressão de receptores; entretanto, poucos estudos foram realizados para comprovar tal associação. O objetivo deste estudo foi verificar se a secreção de ACTH e cortisol em resposta aos testes do CRH humano (hCRH), da desmopressina, e do peptídeo liberador do GH (GHRP-6) é dependente da magnitude de expressão dos seus respectivos receptores (CRHR1, AVPR1B e GHSR-1a) em amostras de tumores de pacientes portadores da SC ACTH-dependente. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Entre 2002 e 2004, foram avaliados 22 pacientes (20 com DC e dois com Secreção Ectópica de ACTH [SEA], carcinóide de pulmão e timo), idade mediana de 32 anos (15-54 anos), sendo 18 do sexo feminino e quatro do sexo masculino, provenientes da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes foram submetidos aos testes do hCRH (100 µg), desmopressina (10 µg) e GHRP-6 (1 µg/kg) com dosagens de ACTH e cortisol e também de GH no caso do GHRP-6. Vinte e um indivíduos controles, pareados por sexo e idade, foram submetidos ao teste do GHRP-6. Durante o ato operatório, fragmentos de tumor foram coletados para posterior extração do RNA total. O estudo da expressão foi feito por meio de PCR quantitativo em tempo real dos genes CRHR1, AVPR1B e GHSR-1a em relação ao GAPDH. Fragmentos de tecidos normais (hipófise, pulmão e timo) procedentes de necropsias foram utilizados como controles. RESULTADOS: Observamos maior expressão de GHSR-1a nos pacientes responsivos ao GHRP-6, tanto naqueles com DC quanto no paciente com carcinóide pulmonar. Não houve maior expressão dos receptores CRHR1 e AVPR1B nos pacientes com DC responsivos aos respectivos testes, observando-se, no entanto, uma forte associação entre respostas in vivo e a expressão desses receptores nos pacientes com SEA. As concentrações de ACTH e cortisol induzidas pela administração de GHRP-6 foram mais elevadas nos pacientes com DC quando comparados aos controles, havendo, no entanto, superposição entre as respostas. Observamos também elevação dos níveis séricos de GH nos indivíduos controles e, em menor intensidade, nos pacientes com DC. CONCLUSÕES: Houve maior expressão do receptor GHSR-1a em pacientes com SC ACTH-dependente responsivos ao GHRP-6, estabelecendo-se uma relação direta entre a expressão do receptor e a resposta in vivo ao secretagogo, tanto em pacientes com DC quanto nos portadores de SEA. Uma associação entre a expressão dos receptores CRHR1 e AVPR1B com a resposta in vivo aos respectivos secretagogos foi observada nos pacientes com SEA e não nos pacientes com DC. Tendo em vista a resposta ao GHRP-6 em paciente com SEA, limita-se o uso desse peptídeo no diagnóstico diferencial da SC ACTH-dependente. / INTRODUCTION: The differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing\'s syndrome (CS) is one of the major challenges in endocrinology, especially in view of the similar clinical and laboratorial behavior between some carcinoid tumors and Cushing\'s disease (CD). Hence, dynamic tests of ACTH and cortisol release have been carried out with the aim to identify predictive and specific responses for this differential diagnosis. The pattern of the responses has been attributed to receptors overexpression, yet few studies have been undertaken to confirm such association. The aim of the present study was to verify whether ACTH and cortisol release in response to human CRH (hCRH), desmopressin, and GH releasing peptide (GHRP-6) depends on the magnitude of expression of their respective receptors (CRHR1, AVPR1B e GHSR-1a) in samples of tumors from patients with ACTH-dependent CS. PATIENTS AND METHODS: Twenty two patients (20 with CD and 2 with Ectopic ACTH Syndrome [EAS], lung and thymus carcinoid tumors) from the Division of Endocrinology and Metabolism of University of Sao Paulo School of Medicine, median age of 32 years (15-54 years), being 18 females and 4 males, were evaluated between 2002 and 2004. The patients were submitted to dynamic tests with hCRH (100 µg), desmopressin (10 µg) and GHRP-6 (1 µg/kg), with measurement of ACTH and cortisol levels, and also of GH in the case of GHRP-6 stimulation. Twenty one age and sex-matched controls were submitted to the GHRP-6 test. During surgery, tumor fragments were collected and subsequently processed for total mRNA extraction. Gene expression of CRHR1, AVPR1B and GHSR-1a relative to GAPDH was quantitated by real-time qPCR. Tissue samples of normal pituitary, lung and thymus from necropsy were used as controls. RESULTS: Greater expression of GHSR-1a was observed in patients responsive to the GHRP-6 test, both in those with CD and in the one with pulmonary carcinoid tumor. No enhanced expression of receptors CRHR1 and AVPR1B was found in CD patients responsive to the respective dynamic tests, yet there was a strong association between the in vivo responses and the expression of those receptors in the two patients with EAS. GHRP-6 -induced ACTH and cortisol release was more marked in patients with CD as compared with control individuals, but there was overlap of the responses. GH stimulation was observed in control individuals and, to a lesser extent, in patients with CD. CONCLUSIONS: There was greater expression of GHSR-1a in patients with ACTH-dependent CS who responded to GHRP-6, establishing a direct association between receptor gene expression and the in vivo response to the secretagogue in both CD patients and those with EAS. An association between expression of CRHR1 and AVPR1B and the in vivo response to the respective secretagogues was found in patients with EAS but not in those with CD. In view of the response to GHRP-6 in a patient with EAS, we considered the use of this peptide in the differential diagnosis of ACTH-dependent CS of limited value.

Os tumores carcinoides típicos broncopulmonares (TCTB) são considerados neoplasias bem diferenciadas e as menos agressivas dentro do espectro dos tumores neuroendócrinos. Entretanto, metástases linfonodais e hematogênicas tem sido encontradas em número considerável de casos e não existem, até o momento, estudos relacionados aos mecanismos de escape imune tumoral em TCTB. Alguns trabalhos tem relacionado a expressão da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO) em células neoplásicas como fator responsável pela aquisição de tolerância tumoral. Além disso, os níveis de infiltração linfocitária intratumoral parecem estar associados com prognóstico e sobrevida nesses tumores. O principal objetivo deste estudo foi determinar os níveis de expressão intratumorais da IDO e sua possível aplicação como marcador biológico de metástases em TCTB. Além disso, também foi estabelecido o padrão de infiltração linfocitária intratumoral e analisada sua provável correlação com os níveis de expressão da IDO. Portanto, realizou-se uma coorte retrospectiva multicêntrica no qual 64 pacientes submetidos à cirurgia de ressecção de TCTB entre 1981 e 2003 foram selecionados. O período de seguimento pós-operatório foi de 5 anos e a ocorrência de metástases linfonodais (hilar ou mediastinal) e hematogênicas foi avaliada através de tomografia computadorizada. Os níveis da expressão da IDO e de infiltração linfocitária intratumoral foram avaliados através de estudo imunohistoquímico. Os resultados obtidos mostraram que dos 64 pacientes selecionados, 17 (26.5%) apresentaram qualquer tipo de metátases durante o estudo: linfonodal, hematogênica ou ambas. A expressão da IDO foi encontrada em níveis diferentes de intensidade em mais de 80% das células dos TBCT. Entretanto, a análise univariada não mostrou nenhuma diferença significante na expressão da IDO entre grupos com e sem metástase (p=0,9 e p=0,3 pela análise semi-quantitativa e quantitativa, respectivamente). A quantificação dos linfócitos em todos os grupos estudados demonstrou predominância de linfócitos T CD8+, quando comparado aos linfócitos T CD4+(p< 0.01). Nenhuma diferença na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ foi encontrada entre grupos com e sem metástase (p=0,98). Entretanto, a quantificação de linfócitos T CD4+ foi nula nos grupos com qualquer tipo de metástase (p=0,01), e nos casos com metástase linfonodal (p=0,02). Nenhuma correlação entre os níveis da expressão da IDO e da infiltração linfocitária intratumoral foi identificada nos grupos analisados (r= -0.2 e p=0,1 para ambos os grupos). Conclui-se que, a expressão intratumoral da IDO não apresenta correlação com a ocorrência de metástase nos TBCT. Apesar de nenhuma diferença ter sido identificada na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ nos grupos com e sem metástase, a ausência de infiltração de linfócitos T CD4+ está associado à ocorrência do evento estudado. Estes linfócitos parecem conferir um efeito protetor evitando o escape tumoral / Typical bronchopulmonary carcinoid tumors (TBCT) are considered the less aggressive neoplasm within the spectrum of neuroendocrine tumors. However, regional nodes and haematogenic metastasis occur in a considerable rate and no data regarding immune escape mechanisms in these tumors are available. Some studies have implicated indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) expression in malignant cells as the responsible for tumor tolerance. Also, levels of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) seem to be related with prognosis and survival. Our aim in this study was to determine intratumoral IDO expression levels and the value of this variable as a predictive marker of TBCT metastasis. Thus, TILs pattern was determined and correlation with intratumoral IDO expression analyzed. For this purpose, a multicenter retrospective cohort study was performed and 64 patients operated on for TBCT between 1981 and 2003 were enrolled. Follow-up period was 5 years and regional or haematogenic metastasis was assessed by computerized tomography (CT) scan. Levels of IDO expression and TILs were assessed by immunohistochemical study. The results obtained showed that of all 64 patients, 17 (26,5%) presented with any metastasis during the study: regional nodes, haematogenic or both. IDO expression was found in different intensity levels in over 80% of TBCT cells. However, univariate analysis showed no significant difference in IDO expression between groups with and without metastasis (p=0,9 and p=0,3 for semi-quantitative and quantitative analysis respectively). TILs quantification in all studied groups demonstrated predominance of CD8+ TILs when compared to CD4+ TILs (p<0,01). No difference in CD8+ TILs was found between groups with and without metastasis (p=0,98). However CD4+ TILs quantification was null in the groups with any metastasis (p=0,01), and regional nodes metastasis (p=0,02). No correlation between IDO expression levels and TILs was identified in all analyzed groups(r= -0,2 and p=0,1 for both groups). In conclusion, these data shows that intratumoral IDO expression do not correlate with TBCT metastasis. Even though no difference in CD8+ TILs between groups with and without metastasis was found, absence of CD4+ TILs is associated with the studied event. These cells seem to confer a protective effect against tumoral immune escape

Hintergrund: Karzinoid-Tumoren des embryonalen Mitteldarms sind seltene intestinale neuroendokrine Tumoren, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose häufig Metastasen vorliegen. Im Gegensatz zu Karzinoiden des Vorderdarms und Respirationstraktes sind sie nicht mit der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) vergesellschaftet. Die Mechanismen ihrer Tumorigenesis sind weitgehend unbekannt. Methoden: Tumorgewebe acht sporadischer, maligner Dünndarm-Karzinoide war Objekt dieser Studie über Verlust der Heterozygotie ("Loss Of Heterozygosity" (LOH)) mit 131 fluoreszierenden Mikrosatelliten. DNA Sequenz-Analyse mit Oligonucleotid Primern, die Exon 8-11 des SMAD4/DPC4 Gens flankieren sowie immunhistochemische Färbung mit Smad4/DPC4 antikörpern wurde durchgeführt. Ergebnis: Chromosom 18 wies Deletionen in 88% der Tumoren auf. Alle außer einem Tumor hatten sowohl 18p als auch 18q verloren, in einem der Tumoren war eine kleine Region telomer zu den SMAD4/DPC4/DCC Genen auf 18q21 verloren. Andere Chromosomen waren nur in drei Tumoren betroffen. LOH auf Chromosom 11q13, dem MEN1 Lokus, wurde nicht gefunden.Sequenzierung der DNA und immunhistochemische Färbung für das SMAD4/DPC4 Gen zeigten keine Aberrationen. Diskussion: Die Funde der Chromosom 18 Deletionen weisen eindeutig auf ein entscheidendes Ereignis in der Tumorigenese von Karzinoiden des Mitteldarms hin. An der Entstehung dieser Tumoren könnte ein mutmaßliches Tumor Suppressor Gen beteiligt sein, welches auf Chromosom 18 lokalisiert ist. Dahingegen ist SMAD4/DPC4 wahrscheinlich nicht in die Tumorneogenese von Carcinois Tumoren involviert. / Background: Midgut carcinoid tumors are rare malignant tumors with origin in the neuroendocrine cells of the small intestine. Due to secretion of a variety of peptide hormones and biogenic amines they cause the carcinoid syndrome. Metastases are often present at first diagnosis. Despite this, patients have a realistic chance to survive for a prolonged period (30% (unresectable/metastatic disease) -79% (non-metastatic disease) 5-year survival rate) if treated by a combination of surgery and medication. Unlike their foregut counterparts, midgut carcinoid tumors are not or rarely associated with the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome. The genetic back-ground to tumorigenesis of these neoplasms is unknown. In contrast, the events involved in tumorigenesis of gastroenteropancreatic adenocarcinomas are better characterized with frequent mutations e.g. of the Smad4/DPC4, Smad2/MADR2/JV18-1 and DCC genes on chromosome 18. Methods: Eight metastatic midgut carcinoids were analysed by a genome-wide screening for loss of heterozygosity using 131 PCR-amplified fluorescent-labelled microsatellite markers. DNA sequence analysis using oligonucleotide primers flanking exons 8-11 of the Smad4/DPC4 gene and immunohistochemical staining with Smad4/DPC4 antibodies was performed. Results: Chromosome 18 was deleted in seven out of eight tumors (88%). All but one of these tumors had lost both 18p and 18q, the remaining tumor had lost the long arm but retained the short arm. Several other chromosomal alleles were lost in a subset of the tumors. Loss of heterozygosity (LOH) on chromosome 11q13, the MEN 1 locus, was not found. Smad4/DPC4 wild-type sequence and normal immunohistochemical staining for Smad4/DPC4 protein was found for all analysed tumors. Conclusions: Our finding of a high frequency of chromosome 18 deletions in 88% of the tumors strongly suggests that midgut carcinoid tumorigenesis might involve inactivation of a candidate tumor suppressor gene located in that region while Smad4/DPC4 is unlikely to be involved in that process. A more detailed analysis of the genetic events in midgut carcinoid tumors is warranted to clarify their neogenetic origin.