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As células pluripotentes induzidas (iPSC) apresentam um grande potencial terapêutico, mas seu uso é dependente da capacidade de encontrar estratégias para suprimir o seu potencial tumorigênico. No entanto, esse risco diminui com a utilização de células num estado mais diferenciado. O uso dos fatores de transcrição OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC e NANOG para induzir iPSC demonstraram a já conhecida importância desses genes para manter o estado pluripotente. Portanto, a hipótese do presente trabalho é que a presença desses genes seriam os responsáveis pelos teratomas formados a partir das iPSC. P19 é uma linhagem de teratocarcinoma amplamente utilizada como modelo de iPSC, uma vez que apresenta células de carcinoma embrionário (semelhantes as células tronco embrionárias, mas malignas), além de ter a capacidade de se diferenciar em células derivadas dos três folhetos embrionários. Teratocarcinomas são um dos tumores testiculares de células germinativas (TCGT) mais comuns e também um dos tumores sólidos mais curáveis. Entretanto, uma pequena parcela dos pacientes apresentam resistência ao tratamento com cisplatina ou etoposídeo. Nosso objetivo foi avaliar a importância dos fatores comumente utilizados nas iPSC tanto na indução de teratomas quanto na sua contribuição na resistência de TCGT. Desse modo, silenciamos (KD), separadamente, os fatores nas células P19 e, após a confirmação do silenciamento, caracterizamos as células quanto a sua capacidade de formar teratoma. Nossos resultados mostraram que todas as células KD foram capazes de formar tumores, mas apenas a redução de OCT4 e SOX2 geraram tumores mais diferenciados, apresentando células derivadas de todas as camadas germinativas. Os resultados in vitro demonstraram que apenas KLF4 e c-MYC KD aumentaram a sensibilidade à cisplatina sozinha ou combinada com etoposídeo. Células OCT4 KD apresentaram resistência semelhante as células controle, e SOX2 KD respondeu somente à combinação, enquanto que NANOG apenas à cisplatina. Assim, nossos resultados sugerem que análise KLF4 e c-MYC pode ser útil para detectar uma possível resistência ao tratamento em TCGT. / Induced pluripotent cells (iPSC) have a great potential for therapeutic use, which is dependent on the ability to abolish their tumorigenic potential. However, this risk decreases with the use of cells in a more differentiated state. The use of OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC and NANOG to induce iPSC demonstrated the already known importance of these genes to maintain stemness. Therefore, our working hypothesis is that the presence of these genes is responsible for iPSC-derived teratomas. P19 teratocarcinoma cell line is widely used as an iPSC model, since it presents embryonic carcinoma cells (similar to embryonic stem cells, but are malignant), besides having the capacity to differentiate into cells derived from the three embryonic germ layers. Teratocarcinomas are one of the most common type of testicular germ cell tumors (TGCT), and also the most curable solid tumors. However, a small proportion of patients present resistance to cisplatin or etoposide. Our aim was to evaluate the importance of the transcriptions factor commonly used to induce iPSC in the induction of teratoma and also their contribution in the resistance induction. Therefore, we separately knocked down (KD) the transcription factors in P19 cells and after the silencing confirmation we characterized them for their capacity to form a mature teratoma. Our results showed that all KD cells were able to form tumors, but only reduction of OCT4 and SOX2 generated a more differentiated tumor, presenting cells from all embryonic germ layers. In vitro results showed that only the absence of KLF4 and c-MYC increased sensitivity for cisplatin alone or combined with etoposide. OCT4 KD results were similar to control cells, and SOX2 KD only responded to combination, while NANOG to cisplatin. Taken together, our results suggest that KLF4 and c- MYC analysis might be helpful to detect possible TGCT treatment resistance.

O presente estudo partiu da percepção clínica do autor de que o número de fatores capazes de avaliar o prognóstico de pacientes com carcinoma brônquico indiferenciado de pequenas células deveria ser provavelmente maior do que o correntemente referido na literatura médica.

Orientadora : Profª Drª Juliana Geremias Chichorro / Coorientadora : Profª Drª Janaina Menezes Zanoveli / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/07/2017 / Inclui referências : f. 53-74 / Resumo: Dor e ansiedade são sintomas frequentes em pacientescom câncer de cabeça e pescoço. O anticonvulsivante pregabalina possui indicação terapêutica para o tratamento da dor e,embora já tenha sido observado em estudos pré-clínicos e clínicos que o tratamento com a pregabalina apresenta efeito ansiolítico, não há estudos onde foi avaliado o efeito do tratamento com pregabalina na ansiedade relacionada à dor no câncer, mais especificamente câncer orofacial.Assim, oobjetivo desse estudo foiinvestigara relação entre dor e ansiedade em ratos com carcinoma facial, bem como avaliar a influência do tratamento com pregabalina nesses dois aspectos. O carcinoma facial foi induzido pela inoculação de células tumorais Walker-256 na área direita de inserção das vibrissas em ratos machos. A hiperalgesia mecânica facial e o comportamento do tipo ansioso foram avaliados no terceiro e sexto diasapós a inoculação das células tumorais através dos filamentos de Von Frey (VF), e pelos testes do labirinto em cruz elevado (LCE) e transição claro-escuro (TCE), respectivamente. Foi avaliado no sexto dia o comportamentode grooming espontâneo facial e o teste de preferência condicionado ao lugar (CPP) como medidas de dor não evocadas. O efeito do tratamento com pregabalina (30 mg/kg, v.o.) foi avaliado no sexto dia após a inoculação das células tumorais nos testes do VF, LCE, TCE, campo aberto, grooming espontâneo e CPP. Nossos resultados demonstraram que os animais com tumor desenvolvem hiperalgesia mecânica facial no terceiro dia, e esta semanteve até o sexto dia, entretanto o comportamento do tipo ansioso só foi detectado no sexto dia e apenas nos animais hiperalgésicos.O tratamento com pregabalina foi capaz de reduzir a hiperalgesia mecânica facial e o comportamento do tipo ansioso no grupo tumor no sexto dia após a inoculação das células tumorais. Ademais, o tratamento foi capaz de reduzir o grooming facial espontâneo e de induzir CPP seis dias após a inoculação das células tumorais. Todas essas alterações comportamentais foram específicasao tratamento, uma vez que não foi observado alteração na atividade locomotora dos animais. Tendo em vistaqueo comportamento do tipo ansioso foi detectado após o estabelecimento das alterações sensoriais na face e, em apenas nos animais com tumor hiperalgésicos, nossos dados sugerem que a ansiedade é posterior ao desenvolvimento da dor e que a pregabalinapode representar uma opção terapêutica promissora no tratamento da dor e ansiedade associadas aocâncerna região orofacial. Palavras-chave: hiperalgesia mecânica, dor espontânea, câncer orofacial, anticonvulsivante, pregabalina, ratos. / Abstract: Pain and anxiety are frequent symptoms in head and neck cancer patients. The anticonvulsant pregabalin has a therapeutic indication for the treatment of pain and, although pre-clinical and clinical studies have shown that treatment with pregabalin has an anxiolytic effect, there areno studies evaluating the effect of pregabalin treatment on anxiety related to cancer pain, more specifically orofacial cancer.Thus, the aim of this study was to investigate the relationship between pain and anxiety in rats with facial carcinoma, as the influence of pregabalin treatment in both aspects. The facial carcinoma was induced by subcutaneous inoculation of Walker-256 tumor cells in the right vibrissa pad of male Wistar rats.Thefacial mechanical hyperalgesiaand anxiety-like behavior was assessed onday 3 and 6post tumorinoculation, using Von Freyfilaments (VF),elevated plus maze (EPM) and light-dark transition (LDT)tests, respectively. Spontaneous facial grooming and conditioned place preference (CPP) were assessed as non-evoked pain measurements 6 days after tumor cells inoculation. The effect of pregabalin treatment (30 mg/kg, p.o.) was evaluatedon day 6 post tumor cells inoculation on VF, EPM, LDT, open field, spontaneous grooming,and CPP tests.Our results demonstrated that tumor-bearing rats developed facial mechanical hyperalgesia starting 3 days post tumor induction, which was also significant on day 6, but the anxiety-like behavior was detected only inhyperalgesictumor-bearing rats and only six days after tumor cells inoculation. Pregabalin treatment reduced both facial mechanical hyperalgesia and the anxiety-like behavior in tumor group on day 6post tumor inoculation. In addition, pregabalin treatment was able to reduce the spontaneous facial grooming and to induceCPP6 days after tumor inoculation.All behavioral changes were specific to treatment, since no alteration in the locomotor activity of the animals was observed.Considering that anxiety-like behavior was detected after the onset of facial sensorial alterations, and only in hyperalgesic tumor-bearing rats, our data suggest that anxiety is subsequent to the development of pain, and pregabalin mayrepresent a promising therapeutic option for pain and anxiety control in orofacial cancer patients. Keywords: Mechanical hyperalgesia, spontaneous pain, orofacial cancer, anticonvulsant, pregabalin, rats.

Made available in DSpace on 2015-06-17T19:33:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-08-27. Added 1 bitstream(s) on 2015-06-18T12:47:47Z : No. of bitstreams: 1 000830951.pdf: 1671352 bytes, checksum: e150ad97472df641fe9aede1e51165a5 (MD5) / INTRODUÇÃO: O valor prognóstico da classificação molecular do carcinoma de mama recentemente proposta tem sido validado por numerosos estudos. Entretanto, a maioria destes trabalhos estudou o tipo histológico mais comum denominado carcinoma ductal invasivo usual (CDI), uma entidade reconhecidamente heterogênea. Poucos estudos concentraram-se especificamente em outros tipos histológicos como o carcinoma lobular invasivo (CLI) que é o tipo especial mais frequente. O CLI apresenta-se com características clínico-patológicas e história natural bastante distintas do CDI sendo claramente entidades biológicas diferentes. Além disso, é uma doença relativamente frequente com aumento de sua incidência no mundo. OBJETIVO: Estudar comparativamente os subtipos moleculares luminais A e B de dois grupos de pacientes com CLI e CDI da mama, bem como determinar o valor prognóstico independente da classificação molecular nestes tumores correlacionando os subtipos moleculares com a sobrevida específica por carcinoma de mama (BCSS) e a sobrevida global (OS). SUJEITOS E MÉTODOS: Estudo do tipo transversal analítico. Foram selecionados blocos de parafina de mulheres com diagnóstico histopatológico de CLI e CDI no Laboratório de Patologia do Hospital Amaral Carvalho (HAC), Jaú, São Paulo, Brasil. Os respectivos prontuários médicos e o Registro Hospital de Câncer (RHC) do HAC foram consultados para a pesquisa das informações clínicas e de seguimento destas mulheres (média de 121,77 e 131,27 meses para o CLI e CDI, respectivamente), totalizando 186 casos. Dos blocos doadores, foram extraídas duas amostras de 2 mm de diâmetro e depositadas nos blocos de parafina receptores usando Tissue Microarray Builder ab1802 (Abcam®, Cambridge, UK). Nestes cortes foi feita a pesquisa dos seguintes marcadores imunoistoquímicos: receptor de estrógeno α (RE), receptor de progesterona (RP), HER2 e Ki67. Os subtipos moleculares (luminal A, luminal ... / INTRODUCTION: The prognostic value of the molecular classification of breast cancer recently proposed has been validated by many studies. However, the great majority of these studies has focused on invasive ductal carcinoma no special type (IDC), a widely recognized heterogeneous entity. Few papers have studied other special types of breast cancer such as invasive lobular carcinoma (ILC) the most common special type. ILC shows clinico-pathological features and natural history quite distinctive from IDC being clearly separate biologic entities. Moreover, ILC is relatively frequent and has been increasing in incidence over the recent years. OBJECTIVE: to study comparatively the luminal molecular subtypes A e B of two groups of patients with ILC and IDC and to determine the prognostic independent value of the molecular classification in ILC patients by correlating the molecular subtypes with clinical outcomes such as breast cancer specific survival (BCSS) and overall survival (OS). MATERIALS AND METHODS: archival paraffin blocks from women diagnosed with ILC and IDC at the Pathology Laboratory of Hospital Amaral Carvalho, Jau, Sao Paulo, Brazil, were retrieved. Patient's charts and the Hospital Amaral Carvalho Cancer Registry were consulted for obtaining the staging and follow-up information (median 121.77 and 131.27 months for ILC and IDC, respectively) and 186 patients were selected. Two samples from each paraffin block were extracted to mount tissue microarray (TMA) blocks by using a Tissue Microarray Builder ab1802 (Abcam®, Cambridge, UK). The following immunohistochemical markers were performed in the TMA blocks: estrogen receptor α, progesterone receptor, HER2 and Ki67 protein. The intrinsic molecular subtypes (luminal A, luminal B, HER2 and triple negative) were determined based on the immunohistochemical profile of each tumor. Prognostic clinico-pathological features were analysed in absolute (n) and relative frequency (%). The ...

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O objetivo deste trabalho foi avaliar a correlação entre parâmetros clínicos (TNM), graduação histopatológica, número de AgNORs por núcleo e expressão de Ki-67 na zona de invasão com o prognóstico de carcinoma espinocelular de língua. Foram selecionados dez casos de carcinoma espinocelular de língua e divididos em dois grupos: bom prognóstico (ausência de metástases á distância e/ou regionais, sobrevida livre de doença) e mau prognóstico (presença de metástases, recidiva, óbito). O material de biópsia foi submetido às técnicas de hematoxilina/eosina, de impregnação pela prata para evidenciação das NORs e de detecção imunohistoquímica do antígeno de proliferação nuclear Ki-67. Concluiu-se que T4 por si só já é um indicador de mau prognóstico e que nos tumores de grau II, a proliferação celular pode refletir o prognóstico do tumor.

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Resumo: O carcinoma epidermóide (CE) representa 95% das neoplasias malignas bucais, sendo língua e assoalho as localizações intra-orais mais comuns. A angiogênese e a linfangiogênese estão relacionadas com desenvolvimento, disseminação e agressividade dos tumores. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre as características histológicas, densidade microvascular sanguínea (MDV) e linfática (MDL) e proliferação celular no carcinoma epidermóide intra-oral (CEI). Sessenta casos de CEI, sendo 30 de assoalho bucal e 30 de língua, foram analisados e comparados quanto à gradação histológica de malignidade, a expressão do VEGF (fator de crescimento vascular endotelial) VEGF-C (fator de crescimento vascular endotelial - C) e sua correlação com a MDV e MDL. Verificou-se predomínio do gênero masculino em ambas as localizações, assim como da raça leucoderma. Quanto à gradação de malignidade, 73,3% dos casos de carcinoma epidermóide de língua e 96,67% dos casos de assoalho foram considerados muito agressivos. Foi notado um índice de proliferação celular médio maior nos casos de assoalho, entretanto, a diferença com relação à língua não foi estatisticamente significante. A maioria dos carcinomas avaliados teve ausência de marcação para VEGF(63,33% em língua e 70% em assoalho) e marcação positiva para VEGF-C (73,33% em língua e 79,31% em assoalho). A MDL foi maior nos casos de língua, com diferença significativa entre as regiões. Verificou-se que altos valores de MDV ocorrem nos casos com maior proliferação celular, o mesmo não acontecendo com a MDL. Não houve relação dos fatores de crescimento VEGF e VEGF-C com a MDV e MDL respectivamente. Assim pode-se concluir que: a gradação histológica de malignidade é maior nos casos de assoalho do que nos de língua; o índice de proliferação celular é semelhante nas duas regiões; a maioria... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Squamous cell carcinoma (SCC) represents 95% of the oral malignant neoplasias, being the tongue and the floor of the mouth the most common intraoral regions. The angiogenesis is essential to various pathological processes such as the development and dissemination of tumors as well as its agressivity. On the other hand, the lymphangiogenesis would be important in the development of tumor metastasis. The objective of this study is to evaluate the relation among histological characteristics, lymphatic and blood microvascular density and cell proliferation in intraoral squamous cell carcinoma (OSCC). Sixty cases of intraoral squamous cell carcinoma (OSCC) from the archives of the FOSJC - UNESP Pathology Laboratory, being 30 of floor of the mouth and 30 of tongue, will be analysed in relation to its histological gradation of malignancy. There was a predominance of males in both regions as well as the caucasian race. As for the grading of malignancy, 73.3% of cases of squamous cell carcinoma of tongue and 96.67% of cases of floor were very aggressive. It was noted a mean cell proliferation index increased in cases of floor, however, the difference an compared to the tongue was not statistically significant. Most carcinomas evaluated had no markings for VEGF (63.33% in language and 70% in floor) and positive staining for VEGF-C (73.33% and 79.31% and tongue on the floor). The LDV was greater in cases of tongue, with significant differences between regions. It was found that high values occur in cases of MVD with increased cell proliferation. There was no relation of the growth factors VEGF and VEGF-C with MDV and LDV, respectively... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Yasmin Rodarte Carvalho / Coorientador: Renata Falchete do Prado / Banca: Adriana Aigotti Haberbeck Brandão / Banca: Elaine Dias do Carmo / Banca: Maria das Graças Afonso Miranda Chaves / Banca: Janete Dias Almeida / Doutor