Cette thèse est consacrée à une enquête sur la structure et la dynamique, avec des modèles théoriques et essais de laboratoire, sur deux types communs de défauts arrivant dans la molécule d’ADN, après des dégâts de radiation ou le produit chimique: mésappariements des base(MB) et casseurs de brin.Tels défauts pourraient arriver naturellement, d’imperfections dans le processus cellulaire, induit par l’environnement et ou induit artificiellement, comme pour la radiothérapie de cancer. Nous avons utilisé la spectroscopie de force moléculaire exécutée par des pinces optiques accompagnées par des simulations all-atom en Dynamique Moléculaire (MD), pour caractériser des MB dans des hairpin d’ADN. Ensuite nous avons construit des modèles structurels pour les casseurs de brin d’ADN, dans les deux indexent les éléments constitutifs de la chromatine: le ADN linker et le nucléosome. Grâce à l'application de diffèrent techniques (Essential Dynamics, Steered MD, …) on a caractérisé les stades précoces de l’évolution de cette lésion d’ADN dans les deux éléments. / This thesis is dedicated to a combined theoretical and experimental investigation of the structure and dynamics of two common types of defects occurring in the DNA molecule, after chemical or radiation damage: basemismatches and strand breaks. We used single-molecule force spectroscopy performed by optical tweezers accompanied by Molecular Dynamics (MD) all-atom simulations, to characterize mismatches in short DNA hairpins. We demonstrate that it is possible to use SMFS. Subsequently, we designed structural models for the DNA strand-break defects, in the two key constitutive elements of the chromatin: the DNA linker and the nucleosome. Using different techniques (Essential Dynamics, steered MD, covariant mechanical stress, …) we characterized the early stages of the evolution of this DNA lesion in the two elements.

Ce travail de thèse, réalisé dans le cadre des projets de recherche ROSIRIS (IRSN) et Geant4-DNA, porte sur la construction d’une simulation multi-échelle dédiée au calcul des dommages radio-induits précoces à l’ADN qui peuvent apparaître suite à l’irradiation d’un noyau cellulaire. L’outil développé s’appuie sur une version modifiée du code de Monte Carlo Geant4-DNA et est capable de simuler dans le détail le transport et les interactions physiques entre l’irradiation ionisante et la matière biologique (étape physique), la création d’espèces chimiques (étape physico-chimique) et les réactions et processus de diffusion de ces dernières (étape chimique). Durant la simulation de ces trois étapes, un modèle géométrique de l’ADN, décrivant l’ensemble du génome humain avec une précision moléculaire, est généré avec un nouveau logiciel développé dans le cadre de cette thèse : DnaFabric. Les premiers résultats obtenus pour des irradiations avec des protons et des ions alpha sont détaillés et comparés à des données de la littérature. Un bon accord est observés avec ces dernières illustrant ainsi la cohérence de l’ensemble de la simulation. L’influence très significative du critère de sélection utilisé pour identifier les dommages à l’ADN est également démontrée. / This work was performed in the frame of the ROSIRIS (IRSN) and Geant4-DNA research projects and describes the development of a simulation tool to compute radioinduced early DNA damages in a cell nucleus. The modeling tool is based on a modified version of the Monte Carlo code Geant4-DNA and is able to simulate the physical interactions between ionizing particles and the biological target (physical stage), the creation of chemical species within the cell nucleus (physico-chemical stage) as well as the reactions and diffusion processes of these chemical species (chemical stage). During all the simulation, a geometrical model that describes the DNA content of a human diploid cell nucleus is taken into account. This model was generated with a new software (DnaFabric) developed in the frame of this work and has a molecular level of detail.The first results (in term of DNA strand breaks) obtained with this tool are detailed and compared with experimental data from the literature. The good agreement between the simulation results and those data shows the coherence of our modeling. The significant influence of the selection criteria used to identify the DNA damages is also demonstrated.