La cartographie optique est une technique qui permet de mesurer l'activité électrique transmembranaire dans les tissus excitables avec une haute résolution spatiale et temporelle et d'une manière non invasive en utilisant des sondes fluorescentes sensibles au potentiel membranaire. Récemment, les cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) ont été introduites et adoptées par plusieurs laboratoires comme un modèle puissant pour l'étude des maladies affectant des tissus inaccessibles. La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie héréditaire neuromusculaire incurable qui touche plusieurs organes, notamment le cœur. Dans ce projet de maitrise, des monocouches de hiPSC dérivées en cardiomyocytes ont été générées à partir d'un individu sain (CTRL), un patient DM1-1300 et un patient DM1-300, afin d'étudier les manifestations de la DM1 au niveau cardiaque. Les monocouches de hiPSC-CM ont été marquées par une sonde sensible au voltage (di-4-ANEPPS). Le potentiel membranaire a été ensuite cartographié à l'aide d'un macroscope à épifluorescence de haute résolution spatiale et temporelle. Des cartes isochrones de l'activation ont été générées. Les durées des potentiels d'action (DPA₉₀, ₅₀), les vitesses de conduction (CV) ainsi que le temps de dépolarisation (TRise) ont été mesurés. De plus, plusieurs tests pharmacologiques ont été effectués afin de valider nos résultats obtenus par notre système d'imagerie, ainsi que la fiabilité de notre modèle in vitro. Nous avons produit un tissu cardiaque qui a démontré les mêmes caractéristiques que les cardiomyocytes natifs à différentes drogues. Ce modèle in vitro s'est avéré un bon candidat pour de futures études sur les propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques des cellules cardiaques. L'étude effectuée sur la DM1 a révélé une réduction de la CV chez les patients DM1-1300, ainsi qu'une augmentation des TRise comparativement au CTRL. La DM1 altère l'excitabilité des cardiomyocytes, probablement en affectant le fonctionnement des différents canaux ioniques et jonctions intercellulaires indispensables à la conduction cardiaque. / Optical mapping is an imaging technique widely used to measure membrane potential of excitable tissues with high spatial and temporal resolution and in a non-invasive manner using voltage sensitive dyes (VSD). Recently, human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) have been introduced and adopted by several laboratories as a powerful model to study many diseases affecting inaccessible tissues. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is an incurable hereditary neuromuscular disease that affects several organs, including the heart. In this project, monolayers of hiPSC-derived cardiomyocytes were generated from a healthy individual (CTRL) and from two DM1 patients (DM1-1300 and DM1-300), in order to study the cardiac manifestations of DM1. The hiPSC-CM monolayers were loaded with the VSD di-4-ANEPPS, and the membrane potential was then mapped using a high spatial and temporal resolution epifluorescence macroscope. Isochronal activation maps were generated. The action potential durations (APD₉₀, ₅₀), the conduction velocities (CV) as well as the depolarization rise times (TRise) were measured. In addition, several known drugs were tested in order to validate the results obtained using our optical mapping system, as well as the reliability of our in vitro model. We were able to produce a cardiac tissue that has demonstrated the same characteristics as native cardiomyocytes to different drug tests. This in vitro model has proven to be an excellent candidate for future studies on the electrophysiological and pharmacological properties of the heart. The optical mapping of DM1 cardiomyocytes monolayers has revealed a reduction of CV in hiPSC-CM DM1-1300, as well as a prolonged TRise compared to CTRL. DM1 appears to alter the excitability of cardiomyocytes probably by affecting the functioning of various ion channels and gap junctions involved in the cardiac conduction.

L'objet de cette thèse est l'étude mathématique de modèles probabilistes pour la génération et la propagation d'un potentiel d'action dans les neurones et plus généralement de modèles aléatoires pour les systèmes excitables. En effet, nous souhaitons étudier l'influence du bruit sur certains systèmes excitables multi-échelles possédant une composante spatiale, que ce soit le bruit contenu intrinsèquement dans le système ou le bruit provenant du milieu. Ci-dessous, nous décrivons d'abord le contenu mathématique de la thèse. Nous abordons ensuite la situation physiologique décrite par les modèles que nous considérons. Pour étudier le bruit intrinsèque, nous considérons des processus de Markov déterministes par morceaux à valeurs dans des espaces de Hilbert ("Hilbert-valued PDMP"). Nous nous sommes intéressés à l'aspect multi-échelles de ces processus et à leur comportement en temps long. Dans un premier temps, nous étudions le cas où la composante rapide est une composante discrète du PDMP. Nous démontrons un théorème limite lorsque la composante rapide est infiniment accélérée. Ainsi, nous obtenons la convergence d'une classe de "Hilbert-valued PDMP" contenant plusieurs échelles de temps vers des modèles dits moyennés qui sont, dans certains cas, aussi des PDMP. Nous étudions ensuite les fluctuations du modèle multi-échelles autour du modèle moyenné en montrant que celles-ci sont gaussiennes à travers la preuve d'un théorème de type "central limit". Dans un deuxième temps, nous abordons le cas où la composante rapide est elle-même un PDMP. Cela requiert de connaître la mesure invariante d'un PDMP à valeurs dans un espace de Hilbert. Nous montrons, sous certaines conditions, qu'il existe une unique mesure invariante et la convergence exponentielle du processus vers cette mesure. Pour des PDMP dits diagonaux, la mesure invariante est explicitée. Ces résultats nous permettent d'obtenir un théorème de moyennisation pour des PDMP "rapides" couplés à des chaînes de Markov à temps continu "lentes". Pour étudier le bruit externe, nous considérons des systèmes d'équations aux dérivées partielles stochastiques (EDPS) conduites par des bruits colorés. Sur des domaines bornés de $\mathbb{R}^2$ ou $\mathbb{R}^3$, nous menons l'analyse numérique d'un schéma de type différences finies en temps et éléments finis en espace. Pour une classe d'EDPS linéaires, nous étudions l'erreur de convergence forte de notre schéma. Nous prouvons que l'ordre de convergence forte est deux fois moindre que l'ordre de convergence faible. Par des simulations, nous montrons l'émergence de phénomènes d'ondes ré-entrantes dues à la présence du bruit dans des domaines de dimension deux pour les modèles de Barkley et Mitchell-Schaeffer.

Une méthode originale de modélisation de l'organe coeur complet basée sur une considération multirésolution et multiformalisme de l'activité électrique cardiaque est proposée.<br />Les notions de cardiologie et d'électrophysiologie ainsi qu'une synthèse de modèles du système cardiovasculaire sont présentées dans la partie 1.<br />La partie 2 reprend les contributions du travail qui concernent:<br />– la proposition d'un cadre formel à la modélisation prenant en compte les exigences de la multirésolution et une volonté de structuration des outils utilisés pour une meilleure portabilité;<br />– la proposition d'une librairie générique de modélisation et simulation multiformalisme développée sous forme objet et permettant une définition standardisée des modèles et simulateurs;<br />– l'intérêt de la librairie est illustré sur des applications physiologiques et cliniques.<br />Un chapitre prospectif et présentant une réflexion pour une considération multirésolution clôt ce mémoire et ouvre des perspectives intéressantes.