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Infection des cellules dendritiques plasmacytoïdes par le VIH : mécanisme d'inhibition par les anticorps et étude des modifications fonctionnellesLederle, Alexandre 25 June 2012 (has links) (PDF)
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont infectées par le VIH-1 et la diminution de leur nombre dans la circulation sanguine est corrélée avec la virémie des patients. Au cours de mes travaux de thèse, nous avons montré que les anticorps neutralisants (AcN) spécifiques du VIH-1 inhibent l'infection des pDC par des isolats primaires de VIH-1. Contrairement aux mDC, le mécanisme d'inhibition de l'infection des pDC est indépendant du RFcγII présent à leur surface. En parallèle, nos résultats indiquent que les pDC produisent de l'interféron-α et d'autres cytokines et chimiokines en réponse au VIH-1, même lorsque l'infection des cellules est inhibée par les AcN. Enfin, nous avons observé l'inhibition du transfert en cis et en trans du VIH-1 des pDC aux lymphocytes T CD4 par les AcN.Dans un contexte d'induction d'AcN par vaccination, l'inhibition de la réplication du VIH-1 dans les pDC associé au maintien de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoire par ces cellules pourrait favoriser l'élimination du virus et ralentir sa dissémination dans l'organisme.
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La différentiation in vitro des cellules dendritiques plasmacyto des partir de cellules CD34+ de sang de cordon, un outil thérapeutique pour augmenter l'activité́ antitumorale des cellules NKDiaz Rodriguez, Yildian 08 1900 (has links)
L’immunothérapie basée dans l’utilisation des cellules NK pour le traitement de différents types de cancers humains est une stratégie très prometteuse. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) activées permettent de stimuler les cellules NK pour augmenter leurs propriétés anti-tumorales. Les cellules NK activées par les pDC sont capables de développer in vitro et in vivo une forte réponse cytotoxique contre différentes lignées de leucémie lymphoblastiques pre-B. En revanche, les faibles quantités de pDC obtenues à partir du sang périphérique limitent leur l’utilisation en clinique. L’expansion et la différenciation des pDC in vitro à partir des progéniteurs hématopoïétiques CD34, permet d’obtenir des pDC humaines en grande quantité. Récemment il a été démontré que l’utilisation des antagonistes du récepteur de l’aryl hydroxycarbone (AhR) augmente le nombre des pDC générées in vitro. Cependant, la capacité à activer les cellules NK des pDC différenciées in vitro en présence d’antagonistes de l’AhR n’a pas encore été étudiée. Dans cette étude, nous montrons que les pDC obtenues in vitro ont une expression de molécules d’activation et une sécrétion de IFN plus faibles que celles des pDC du sang périphérique, mais que leur capacité à stimuler des cellules NK est similaire. Ces résultats ouvrent donc la voie à l’utilisation des pDC générées in vitro comme agent immuno-therapeutique visant à stimuler les fonctions anti-tumorales des cellules NK. / NK cells immunotherapy is a promising treatment for different human cancers. An effective approach to stimulate NK cells has been the use of activated plasmacytoid dendritic cells (pDC). NK cell activated by pDC develops a strong cytotoxic response against pre-B acute lymphoblastic leukemia (ALL) cell lines in vitro and in vivo. However, the use of pDC in the clinic has limitations because of its low frequency. One suitable strategy is the differentiation of CD34+ progenitors using different cytokines and chemokines. Recently, it has been demonstrated that antagonists of aryl hydroxyl receptor (AhR) increase the number of pDC obtained after culture of CD34+ cells. Nevertheless, the ability of these in vitro differentiated pDC to induce NK cells activation has not been well documented. In this study, it was showed that activated in vitro differentiated pDC present different characteristics than adult pDC, like a lower expression of activation markers and IFNalpha secretion, but their capacity to stimulate NK cells was similar to that observed in adult pDC. In addition, NK cells activated by in vitro differentiated pDC showed a strong cytotoxicity against the pre-B ALL cell line REH suggesting its effectiveness to treat ALL patients.
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Rôle des Cellules Dendritiques Plasmacytoïdes et Langerhans dans le contrôle de l’immunité adaptative dans des modèles auto-immun et physiologique / Role of Plasmacytoid Dendritic Cells and Langerhans Cells in the control of adaptative immune response in a model of auto-immune disease and under steady-state conditionSeneschal, Julien 15 December 2011 (has links)
Les Cellules Dendritiques sont un groupe hétérogène de cellules présentatrices d’antigènes, importantes pour le contrôle des réponses innées et adaptatives. Les Cellules Dendritiques Plasmacytoïdes (pCD) en représentent une population unique, aux caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles particulières, notamment par leur capacité à produire de grande quantité d’Interféron de type I (IFN). Cette signature IFN marque la physiopathologie du Lupus Erythémateux Systémique (LES), maladie auto-immune systémique. Les mécanismes à l’origine de cette production excessive d’IFN par les pCD restent incomplètement élucidés. Nous montrons, dans notre étude, chez l’homme comme dans un modèle murin que les plaquettes, activées dans le LES, participent à la production d’IFN via le CD40L. Cette production en excès d’IFN, a pour conséquence une maturation et activation d’autres Cellules Dendritiques (CD) entrainant l’activation inappropriée des lymphocytes T. Chez le sujet sain, cette activation inappropriée du système immunitaire adaptatif doit être strictement contrôlée afin d’assurer l’homéostasie du système immunitaire. Il a été montré précédemment que de nombreux lymphocytes aux caractéristiques phénotypiques de type mémoire-effecteur (TEM) peuplent les tissus périphériques, notamment le tissu cutané. Ces TEM sont capables de s’activer et proliférer localement en réponse à un stimulus. Les Cellules de Langerhans (LC) sont des cellules dendritiques résidant au niveau cutané dans l’épiderme. Leur fonction est à ce jour l’objet d’une controverse entre une fonction immuno-stimulante (modèle humain) et une fonction immuno-régulatrice (modèle murin). Nous démontrons dans cette étude que les LC, à l’état basal, chez l’homme, induisent la prolifération de Lymphocytes T régulateurs (Treg) au niveau cutané, capables de bloquer la stimulation inappropriée des TEM cutanés. Cependant en présence d’un stimulus infectieux, les LC induisent préférentiellement la prolifération des TEM en limitant celle des Treg. Les LC semblent être à la fois immuno-régulatrices ou stimulantes en fonction du contexte biologique auquel elles sont confrontées. / Dendritic Cell (DC) are a heterogeneous group of antigen-presenting leukocytes that are important in activation of both the innate and adaptative arms of the immune system. Plasmacytoid Dendritic Cells (pDC) represent a unique population, characterized by their ability to produce large amounts of type I Interferon (IFN). This « IFN signature » is a prominent feature of Systemic Lupus disease (SLE). Mechanisms leading to the excessive production of type I IFN remain largely unknown. Here, in our present study, we demonstrate that platelets are activated in SLE patients by circulating immune complexes and represent a major reservoir of CD40L. Activated platelets potentiate the production of type I IFN by pCD through a CD40L/CD40 interaction. Excessive production of type I IFN by pCD leads to DC activation and maturation and inappropriate activation of auto-reactive T cells.Under steady state condition, inappropriate activation of the immune system must be tightly controlled. It has been previously shown that normal adult human skin contains a large number of resident T cells (TRM) expressing the phenotype of Effector Memory T cells (TEM). These TEMTRM are specific for antigens previously encountered through skin and can be activated and proliferate under specific stimulation. Langerhans Cells (LC) are a group of skin resident DC living in epidermis. There is currently substantial controversy regarding the physiologic role of LC with regard to immunoregulation versus immunostimulation. Here we show that under steady state condition, LC induce the proliferation of a small subset of TRM. These proliferating TRM express the phenotype of TREG and are functional. However this stimulation of TREG could be reversed in the presence of foreign antigen in a dose-dependant fashion, as the addition of a pathogen to LC and TRM led to diminished TREG proliferation and increased TEM proliferation. These findings establish a novel immunological role for LC in human skin, allowing for the constitutive maintenance of tolerance, while also permitting the stimulation of resident immune memory in response to infectious challenge
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Nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir les rechutes du neuroblastome : étude préclinique et translationnelleBelounis, Assila 04 1900 (has links)
Le neuroblastome (NB) est la tumeur extra-crânienne la plus fréquente du jeune enfant. Malgré une thérapie multimodale très agressive, 40% des patients atteints de NB à haut risque rechutent. Le traitement de ces patients consiste à éliminer la tumeur par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, à reconstituer la moelle osseuse par une greffe de cellules souches autologues et enfin à éliminer la maladie résiduelle (MRD) par une immunothérapie visant l’antigène GD2 exprimé par les neuroblastes. Notre étude préclinique a examiné l’efficacité de deux stratégies de traitements qui visent à potentialiser les thérapies actuelles et réduire leur toxicité. La première consiste à réduire la masse tumorale par la radiothérapie ciblée combinée à des radiosensibilisants. La deuxième approche est basée sur l’activation des cellules natural killer (NK) pour potentialiser l’effet de l’immunothérapie anti-GD2 et éliminer la MRD.
L’autophagie est un processus catabolique qui élimine les protéines et organelles endommagées par différents stress incluant les irradiations. Par conséquent, inhiber l’autophagie pourrait sensibiliser les neuroblastes aux irradiations. Or, nous avons montré qu’étant très radiosensibles, les neuroblastes ne sont pas davantage éliminés par les irradiations quand ils sont traités avec un inhibiteur de l’autophagie. De plus, l’absence d’un inhibiteur efficace de l’autophagie à usage thérapeutique ne permet pas actuellement d’adopter cette approche.
Notre étude a également permis de révéler une nouvelle approche de stimulation des cellules NK par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) activées par un ligand du récepteur Toll-like, capable d’éradiquer la MRD et prévenir les rechutes de NB. Nos résultats ont permis, d’une part, d’élucider les mécanismes impliqués dans la lyse des cellules NK activées par les pDC contre les neuroblastes et, d’une autre part, de démontrer que l’axe pDC-NK chez le patient est fonctionnel, augmente l’efficacité de l’anti-GD2 et élimine efficacement les neuroblastes. Ainsi, l’immunothérapie par les cellules NK est une stratégie très prometteuse pour traiter le NB. Cette étude préclinique servira de base à l’élaboration d’un essai clinique pour traiter les enfants atteints de NB au CHU Sainte Justine. / Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial solid tumor in childhood. Despite aggressive multimodal therapy, 40% of patients with high-risk NB relapse. The current therapy comprises an induction treatment with chemotherapy and surgery, a consolidation treatment including radiotherapy and high-dose chemotherapy followed by bone marrow rescue with autologous hematopoietic stem cell transplantation and finally anti-GD2 immunotherapy targeting the disialoganglioside (GD2) antigen expressed by neuroblasts to treat minimal residual disease (MRD). Our preclinical study proposes two treatment strategies to potentiate current therapies and reduced toxicities. The first aim to reduce tumor mass by targeted radiotherapy combined with radiosensitizers. The second approach is based on the activation of natural killer (NK) cells to potentiate the effect of anti-GD2 therapy and eliminate MRD.
Autophagy is a catabolic process that recycle damaged proteins and organelles, induced under various conditions of cellular stress including irradiation. Therefore, inhibiting autophagy could sensitize neuroblasts to irradiation. However, our study showed that neuroblasts were highly sensitive to irradiation and autophagy inhibitor failed to increase neuroblasts sensitization to irradiation. In addition, the absence of a potent autophagy inhibitor for therapeutic use does not allow this approach to be adopted.
Our preclinical study demonstrated a novel approach based on NK cell stimulation with Toll-like activated plasmacytoid dendritic cells (pDC) that enhances the efficacy of anti-GD2 immunotherapy and prevent NB relapse. We elucidated the mechanisms involved in pDC-activated NK cells killing of neuroblasts. We further demonstrated that neuroblasts were efficiently killed by patient’s NK cells after stimulation by activated pDC. This is further increased by the addition of anti-GD2 antibody. Altogether, our study demonstrates that NK cell-based immunotherapy has a real potential to enhance anti-GD2 immunotherapy effect and prevent NB relapse. This preclinical study will serve as a basis for the development of a clinical trial to treat children with NB at CHU Sainte Justine.
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Détection innée des cellules infectées au VIH-1 par les cellules dendritiques plasmacytoïdes : étude du rôle régulateur de la protéine Vpu de souches pandémiques et non pandémiquesLaliberté, Alexandre 08 1900 (has links)
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), responsable du syndrome de l’immunodéficience acquise (SIDA), a touché environ 70 millions d’individus, dont environ la moitié en sont morts. Bien qu’il existe aujourd’hui des traitements efficaces pour prévenir la progression du SIDA, il n’y a actuellement ni vaccin, ni traitement qui ne guérisse complètement.
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) permettent de limiter l’établissement de l’infection en sécrétant des quantités importantes d’interféron de type I (IFN-I) en réponse à la détection du VIH. L’IFN-I permet non seulement d’établir un environnement antiviral, mais aussi d’amorcer la réponse immunitaire innée. Cette réponse des pDCs est régulée notamment par le récepteur immunoglobulin-like transcript 7 (ILT7) dont l’activation par son ligand, bone marrow stromal antigen 2 (BST2), réprime la production d’IFN. BST2 est par ailleurs un facteur de restriction du VIH-1 qui agit en retenant les particules virales à la surface des cellules infectées, limitant ainsi la dissémination du virus. La protéine accessoire Vpu du VIH-1 contrecarre l’action de BST2 sur la relâche virale par une régulation négative des niveaux de surface et par un déplacement hors des sites d’assemblages viraux. Ce déplacement, qui permet l’activation d’ILT7 par BST2, a un rôle double, soit d’augmenter la relâche virale par les cellules infectées, mais aussi de limiter la production d’IFN-I par les pDCs. Par une analyse de variants de Vpu provenant de souches pandémiques et non pandémiques du VIH-1, cette étude indique que cette fonction de Vpu est majoritairement associée au groupe pandémique M avec l’exception notable du sous-groupe C, responsable d’environ la moitié des infections mondiales. Ce phénotype des variants du sous-groupe C est associé à une incapacité à déplacer BST2 dans des cellules T infectées. Des analyses fonctionnelles où des cellules infectées détectées par des pDCs révèlent cependant que les protéines Vpu incapables d’augmenter l’activation d’ILT7 médiée par BST2 ont possiblement développé d’autres mécanismes pour limiter la production d’IFN-I par les pDCs, par exemple la limitation des contacts entre les cellules infectées et les pDCs afin de réduire la détection. / Human immunodeficiency virus (HIV), which is responsible for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) has infected over 70 million people, approximately half of which have died from the illness. While there are treatments today that can prevent progression towards AIDS, there is currently no vaccine and no treatment that would completely cure people living with HIV.
Plasmacytoid dendritic cells (pDC) limit the establishment of the infection by producing large amounts of type-I IFN (IFN-I) after sensing HIV. IFN-I not only establishes an antiviral environment, but also initiates the innate immune response. This pDC response is regulated, in part, by the pDC-specific receptor immunoglobulin-like transcript 7 (ILT7), which inhibits IFN-I production, upon engagement of its ligand, bone marrow stromal antigen 2 (BST2). BST2 is also an HIV host restriction factor that tethers budding virions at the surface of the infected cell, to limit spread. The HIV-1 accessory protein Vpu counteracts BST2’s restriction through downregulation at the cell surface and displacement away from viral assembly sites. This displacement, which enables ILT7 activation, has a double role: relieving the restriction by BST2 on viral release and repressing IFN-I by pDCs.
We screened Vpu variants from pandemic and non-pandemic HIV-1 strains, and found that this function is mostly present in the pandemic group M, although not in variants from clade C which are responsible for half of the global infections. This phenotype in the clade C variants tested was associated with an inability to efficiently displace BST2 in infected T cells. Functional analyses in sensing assays, however, reveal that Vpu variants unable to enhance BST2-mediated ILT7 activation may have evolved compensatory mechanisms to dampen IFN-I production by p
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