Les cellules dendritiques sont les principales cellules présentatrices d’antigènes, qui initient et modulent les réponses immunitaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) représentent les cellules effectrices clés de la réponse antivirale par leur production de fortes quantités d’interférons de type I (IFN). Leur infiltration dans les tumeurs mammaires est un facteur de mauvais pronostique, indiquant que l’environnement tumoral détourne la fonction des pDC pour qu’elles favorisent la croissance tumorale. Dans ce contexte, nous avons démontré que les pDC infiltrant les tumeurs (TiPDC) mammaires conservent leur capacité d’acquérir un phénotype mature en réponse aux ligands des TLR 7 et 9 et d’activer la prolifération des lymphocytes T naïfs, alors qu’elles sont fortement altérées pour leur production d’IFN de type I. Cette altération fonctionnelle est induite par le TGF-β et le TNFα produits par l’environnement tumoral. La phosphorylation de SMAD dans les TipDC in situ confirme le rôle de la signalisation du TGF-β dans la dysfonction des pDC. Ces observations i) démontrent les mécanismes par lesquels les tumeurs mammaires inhibent la fonction des pDC et ii) fournissent de nouvelles pistes thérapeutiques visant à bloquer les facteurs tumoraux responsables de l’altération fonctionnelle des pDC. Outre leur capacité à infiltrer différents types de tumeurs dont les carcinomes, les pDC sont également recrutées dans les épithéliums inflammés lors d’infections virales ou de pathologies autoimmunes. Les mécanismes régulant cette migration restent à ce jour peu élucidés. Dans ce contexte, nous démontrons qu’une sous-population de pDC dans l’amygdale co-exprime CCR6 et CCR10, les récepteurs aux chimiokines CCL20 et CCL27/28 responsables du recrutement des cellules immunes dans les sites épithéliaux. In situ, les pDC sont retrouvées en contact étroit avec les ligands de CCR6 et CCR10 dans les épithéliums inflammés, suggérant que les couples CCR6-CCL20 et CCR10-CCL27/28 contrôlent la migration des pDC dans ces sites. Ces observations ont été confirmées in vivo puisque le recrutement des pDC dans des tumeurs de mélanome induit lors d’une inflammation est aboli dans les souris déficientes pour CCR6. De plus, les pDC circulantes humaines acquièrent l’expression de CCR6 et CCR10 in vitro en présence d’IL-3 tout en conservant parallèlement leur capacité de produire de l’IFN de type I en réponse au virus. Ainsi, nos résultats démontrent que les pDC circulantes pourraient êtres conditionnées via l’expression de CCR6 et CCR10 à migrer dans les épithéliums inflammés lors de pathologies infectieuses et non-infectieuses, où elles seraient capables d’exercer leurs fonctions innées. Ces travaux pourraient mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutique basées sur la mobilisation et la manipulation des fonctions des pDC de l’induction de tolérance à l’induction d’immunité anti-tumorale de type anti-virale / Dendritic cells are professional antigen presenting cells initiating and modulating immune responses. Among them, plasmacytoid dendritic cells (pDC) represent key antiviral effectors through their production of high amounts of type I interferons (IFN). Their infiltration in breast tumors was correlated with a adverse clinical outcome, suggesting that the tumor environment somehow subvert pDC functions which in turn may promote the tumor growth. In this line, we demonstrated that breast tumor-associated pDC (TApDC) keep their ability to acquire a fully mature phenotype after TLR7 or 9 triggering and to activate naïve T cells proliferation, while they are strongly impaired for their capacity to produce type I IFN. This alteration of their main innate function is mediated by tumor-derived TGF-β and TNFα. SMAD phosphorylation in breast TApDC in situ further confirmed TGF-β signaling involvement in their dysfunction. These observations represent mechanistic of how breast tumors impair pDC function, and provide insights for developing new therapeutic strategies preventing the negative impact of tumor factors on infiltrating pDC. In addition to their description in many types of tumors including carcinoma, pDC also traffic into inflamed epithelial sites during viral infections or autoimmunity. But mechanisms underlying such pDC homing still remain unclear. Here we also report that a subset of tonsil pDC express CCR6 and CCR10 receptors for epithelial homing chemokines CCL20 and CCL27/28 respectively. In situ, pDC in inflamed epithelia are found in close contact with CCR6 and CCR10 ligands, indicating that CCR6/CCL20 and CCR10/CCL27/28 axis might mediate pDC homing in inflamed peripheral sites. These observations were further confirmed in vivo since inflammation-induced recruitment of pDC into melanoma tumor was abrogated in CCR6-deficient mice. Importantly, CCR6 and CCR10 expression was induced on human blood pDC in vitro in presence of IL-3 and such differentiated pDC keep their ability to produce type I IFN upon viral stimulation. Thus, our results also demonstrate that blood pDC might be conditioned through CCR6 and 10 upregulation to home inflamed epithelia during infectious or non-infectious disorders where they can exert their innate functions. This work may lead to the development of new therapeutic strategies to mobilize and manipulate the function of pDC - from inducing tolerance to inducing antiviral-like anti-tumor immunity

Le développement d’une réponse innée est essentiel pour lutter contre les infections virales. Elle se traduit par la production de cytokines antivirales, parmi lesquelles les interférons-alpha (IFN-). Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont les principales cellules productrices d’IFN-Nous avons démontré que les virus libres d’HTLV-1 induisaient une réponse innée se traduisant par une forte production d’IFN-. Les pDC non stimulées sont dans un état de quiescence avec des taux du ligand pro-apoptotique TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) intracellulaire très élevés, rapidement mobilisés à la surface des pDC sous activation de la voie du Toll-like receptor 7. Les pDC acquièrent alors un phénotype de cellules tueuses, les IKpDC (Interferon producing killer pDC). C’est la première fois qu’une réponse innée induite par les particules libres d’HTLV-1 a été mise en évidence.Il a été montré que des taux sériques d’IFN- apparaissaient dans les phases tardives du SIDA, suggérant un rôle de l’IFN- dans la pathologie du VIH. La voie d’apoptose régulée par TRAIL/DR5 est impliquée dans la déplétion massive des LTCD4+ des patients infectés par le VIH. Les patients « HIV Controllers » (HIC) sont des patients infectés par le VIH mais qui contrôlent la charge virale et la mort de leurs LTCD4+. Nous avons alors étudié la voie IFN/TRAIL/DR5 chez ces patients. Notre analyse protéique et génomique de DR5 a révélé un défaut d’expression de DR5 à la surface des LTCD4+ des patients HIC par rapport aux patients virémiques. Le séquençage du gène DR5 a révélé l’existence d’une substitution homozygote dans l’exon 1 du gène des HIC. Cette substitution génomique a pour conséquence le changement d’un acide aminé dans la région leader de la protéine DR5 entrainant la séquestration intracellulaire de DR5. Cette mutation associée au profil des patients HIC pourrait expliquer le maintien du nombre de leurs LTCD4+, ainsi que la non-progression vers la phase SIDA. / Innate immune response which is characterized by antiviral cytokines such as interferon-alpha (IFN-, is essential during viral infections. Plasmacytoid dendritic cells (pDC) are the main IFN- producer cells. We demonstrated that HTLV-1 free viruses induced a strong IFN- production by pDC. Unstimulated pDC were in fact dormant cells stocking intracellular proapoptotic ligand TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand), which was quickly mobilized at the cell surface of pDC after Toll-like receptor 7 activation. Then, pDC acquire a new killer phenotype, the IKpDC (Interferon producing killer pDC). This is the first demonstration that HTLV-1 free viruses can induce an innate immune response by pDC.Plasma levels of IFN- have been found in HIV-1-infected patients, suggesting a role of IFN- in HIV-associated disease. We hypothesized in our HIV in vitro model the implication of TRAIL/DR5 pathway in CD4 T cells massive depletion observed in HIV-1-infected patients.A population of HIV-infected patients, called « HIV Controllers » (HIC), do not progress to AIDS despite HIV infection, control their viral load and their CD4 T cells depletion. We have then study IFN/TRAIL/DR5 pathway of these patients. Our proteomic and genomic analysis revealed a default of DR5 expression at the cell surface of CD4 T cells from HIV controllers in contrast to progressor patients. DNA sequencing revealed a homozygous substitution in the exon 1 of DR5 gene from HIC. The consequence of this substitution is the change of one amino-acid in the leader region of DR5 protein. Thus, DR5 is uncleaved and is sequestrated in the intracellular copartements in CD4 T cells. The lack of DR5 cell surface expression in HIV Controllers may explain the maintain of CD4+ T cells count and thus the non progression to AIDS.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease where failure to remove apoptotic cells, due to a defect in phagocytic cells, or deficient opsonisation, leads to secondary necrosis and the release of DNA and chromatin. The nuclear constituents from apoptotic cells are targeted by autoantibodies, which form immune complexes. Immune complex-mediated TLR9 activation of plasmacytoid dendritic cells (pDCs) and subsequent secretion of interferon (IFN-α) is thought to drive inflammation in SLE. It is currently believed that pDCs do not normally respond to apoptotic cells, as self-DNA is hidden from TLR9. However, DNA and chromatin expressed on membrane bound apoptotic bodies is essential for inducing IL-10 secreting regulatory B cells through TLR9 stimulation. The overall objective of this thesis was to understand how apoptotic cells influence immune responses in health and in patients with SLE. Splenic mouse pDCs were activated with the synthetic TLR7 agonist R848 and TLR9 agonists CpGB and CpGA and were co-cultured with apoptotic cells, or with freeze-thawed necrotic cells. PDCs co-cultured with apoptotic cells down-regulated the expression of CD40 and CD86. When pDCs were activated by R848 or CpGB, IL-10, IFN-γ and IL-6 secretion was significantly induced in the presence of apoptotic cells. PDCs so cultured induced T cells to secrete immune-regulatory IL- 10. In contrast, co-culturing apoptotic cells with pDCs activated by CpGA, augmented IFN-α secretion. These cytokine responses by pDCs were only stimulated by DNA on whole apoptotic cells; not by free nucleic acids derived from necrotic cells. This data demonstrates that the inflammatory context in which pDCs sense whole apoptotic cells is crucial to determining the threshold of tolerance to apoptotic self. It questions the perception that pDCs see all apoptotic cells and their necrotic cellular debris as dangerous and suggests that there may be something intrinsically different about SLE apoptotic cells, which causes inflammation. SNPs near ATG5, a protein of the cell survival pathway autophagy, have been linked to SLE susceptibility, but the role of autophagy in SLE pathogenesis is unclear. We hypothesised that dysfunctional autophagy is linked to abnormal apoptosis of SLE lymphocytes. Western blotting revealed that ATG5-ATG12 protein complex expression was significantly reduced in SLE lymphocytes and they failed to convert LC3-I to LC3- II, the hallmark of a functioning autophagy pathway, which caused accelerated secondary necrosis. Apoptotic SLE lymphocytes had an impaired ability to stimulate IL-10 secreting regulatory B cells and they induced pro-inflammatory cytokine secretion by monocyte-derived macrophages. Phagocytosis of apoptotic SLE lymphocytes by healthy macrophages was also impaired; however this was independent of ATG5 protein expression. The novel findings of this thesis suggest SLE apoptotic lymphocytes are intrinsically pro-inflammatory, which may be caused by diminished autophagy leading to an inability of lymphocytes to correctly execute apoptosis. Furthermore, inefficient clearance of SLE apoptotic cells results from a defect in the apoptotic cell, rather than the phagocytic cell.

<p>Plasmacytoid dendritic cells (PDCs) are one cellular target of HIV-1 and respond to the virus by producing type I interferons and chemokines. PDCs exposed to HIV-1 strongly upregulate the expression of maturation markers such as CD83, CD80, CD86 and CCR7, which will turn them into professional antigen presenting cells with the ability to stimulate naïve CD4+T cells. When HIV-1 binds to the CD4 receptor and a co-receptor (CCR5 or CXCR4) on PDCs, the cell takes up the virus by endocytosis. In response to this, PDCs will become activated and express maturation markers on their surface that make them able to stimulate T cells to trigger an immune response. In this thesis, studies have been performed with different forms of HIV-1, i.e. opsonized virions covered in complement and antibodies since these forms are supposed to be more similar to how HIV appears in the body. According to our results there is no significant difference in PDC maturation between the free and opsonized HIV-1.</p>

Plasmacytoid dendritic cells (pDC) are a specialized group of circulating dendritic cells that respond to viral nucleic acids with Type I IFN production as well as other cytokine and chemokines. These pDC responses lead to the production of antiviral molecules and recruitment of defense cells. During zoonotic B virus infection, a simplex virus of the subfamily Alphaherpesviridae, our lab has observed that infected individuals who succumb to infection have little-to-no-antibody or cell-mediated defenses. To identify whether this was partly due to failure of pDCs to produce antiviral interferon responses or produce chemokine and cytokines, we tested the hypothesis that B virus modulates the IFN response during zoonotic infection by blocking pDC activation and subsequent IFN signaling pathways to circumvent host defenses, while these pathways remain intact in the macaque hosts. We showed that human pDCs respond to B virus through the production of IFN-a, IL-1a, IL-6, TNF-a, MIP-1a/b and IP-10. Human pDCs co-cultured with B virus infected fibroblasts produced fewer cytokines and at lower levels. The macaque response to B virus was measured using PBMCs, as there are no specific reagents available to enrich macaque pDCs. Human and macaque PBMCs produced IFN-a when exposed directly to B virus infected lysates. Co-cultures of PBMCs with B virus infected fibroblasts from both hosts failed to produce any significant amounts of IFN-a. To quantify the antiviral effects of PBMC induced IFN-a, we measured B virus titers after exposure to supernatants from B virus exposed PBMCs, PBMC co-cultures with infected fibroblasts and exogenous recombinant Type I IFN. Our data further suggest that B virus resistance was not due to virus specific blockade of the Type I IFN signaling pathway because STAT-1 was activated in infected fibroblasts when treated with Type I IFNs. These data demonstrate for the first time that B virus replication is unimpeded in the presence of any source of IFN-a in either host cell type. In conclusion, this dissertation shows that the IFN-a production by both hosts in response to B virus is similar and that IFN-a treatment of B virus infected fibroblasts did not reduce B virus replication.

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d’antigènes qui jouent un rôle central dans l’immunité en initiant et en orientant les réponses T primaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont des cellules clé de la réponse anti-virale et sont également impliquées dans l’induction de tolérance. Dans le cancer du sein, la présence de pDC et de lymphocytes T régulateurs (Treg) dans les tumeurs sont des facteurs de mauvais pronostic. Nous avons développé un modèle murin de tumeur mammaire dans lequel l’échappement des tumeurs à l’immuno-surveillance semble associé à leur infiltration par des pDC et des Treg reproduisant ainsi la pathologie humaine. Les DC myéloïdes associées aux tumeurs (TAmDC) et les TApDC sont immatures et conservent leur capacité à internaliser des antigènes in vivo. De façon importante, les TApDC sont spécifiquement altérées pour leur capacité à produire des cytokines et chimiokines inflammatoires en réponse aux ligands du Toll Like Receptor (TLR)-9 mais conservent une réponse normale aux ligands du TLR7. En revanche, les TAmDC produisent spontanément de grandes quantités d’IL-10 mais ne sécrètent pas d’IL-12. Enfin, les deux sous populations sont bloquées pour leur capacité à induire l’activation des lymphocytes T CD4+. En parallèle, les pDC normales sont capables d’internaliser des corps apoptotiques de cellules tumorales à condition que celles-ci soient infectées par un virus. Ces résultats suggèrent que les pDC et les mDC sont différemment altérées dans l’environnement tumoral et fournissent de nouvelles pistes pour des stratégies d’immunothérapie dans le cancer du sein / Dendritic cells (DC) as professional antigen presenting cells, are key regulators of adaptive immune responses. Among them, plasmacytoid dendritic cells (pDC) are professional interferon producing cells critical for antiviral immunity but are also implicated in tolerance induction. In breast cancer, we previously reported that the pDC and regulatory T cells (Treg) infiltration in primary tumors represent independent prognostic factors associated with poor outcome. The current study was designed to understand this negative impact of tumor-associated pDC (TApDC). For this purpose, we have developed a murine mammary tumor model that closely mimic the human pathology, including TApDC and Treg infiltration associated with immune escape. We showed that tumor-associated myeloid DC (TAmDC) and TApDC are immature and preserve their ability to internalize antigens in vivo. Most importantly, TApDC are specifically altered for cytokine production in response to Toll-Like Receptor (TLR)-9 ligands while preserving unaltered response to TLR7 ligands. TAmDC spontaneously mature and produce large amounts of IL-10, but are unable to secrete IL-12. Finally both subsets are inhibited in their ability to activate CD4+ T cells. Alternatively, we showed that normal pDC are able to uptake apoptotic bodies from virally infected tumor cells. These results suggest that pDC and mDC are differentially altered in the tumor microenvironment. They further provide critical insights for developing new therapeutic strategies using TLR7 ligands to target TApDC activation in breast cancer

Une infiltration médullaire par des cellules plasmocytoïdes CD123+ est présente chez certains patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), mais les mécanismes aboutissant à la génération de ces cellules, et leur impact sur l'évolution de la maladie n'ont jamais été explorés. En cytométrie en flux, nous avons détecté un excès de cellules mononucléées négatives pour les marqueurs de lignée lymphocytaires, monocytaires et granulocytaires, et exprimant CD123, HLA-DR, BDCA-2, BDCA-4 et CD4 dans la moelle de 39/161 patients(24%) . L'analyse de ces cellules en microscopie conventionnelle et électronique, en cytométrie en flux et leur analyse transcriptomique identifient ces cellules comme d'authentiques cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs). Ces pDCs répondent à la stimulation par des agonistes de Toll-like receptor 9 (TLR9) et de TLR7 en produisant respectivement de faibles quantités d'interféron alpha et de grandes quantités d'interleukine 8. Le séquençage d'exome complet de monocytes et de pDCs triés détecte une ou plusieurs mutations qui activent constitutivement la voie Ras chez tous les patients riches en pDCs, avec un certain niveau d'hétérogénéité sous-clonale. Les cellules CD34+ de patients LMMC riches en pDCs génèrent de grandes quantités de pDCs en culture ex vivo, y compris en l'absence de FMS-like tyrosine kinase 3-ligand (Flt3-L). Dans des expériences de coculture, les pDCs extraites de moelles de LMMC riches en pDC diminuent la prolifération des cellules CD34+ de manière dose-dépendante. L'augmentation des pDCs est associée à une expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs). L'analyse rétrospective d'une cohorte de 212 patients atteints de LMMC a montré un effet mitigé de l'infiltration médullaire par des cellules CD123+ TCL1+ sur la survie, avec une tendance à une meilleure survie globale chez les patients riches en pDCs, mais également un risque accru de transformation en leucémie aigüe. / Bone marrow infiltration with plasmacytoid CD123high cells was identified in a fraction of patients with a chronic myelomonocytic leukemia (CMML), but the mechanisms promoting the generation of these cells and their impact on disease evolution remain poorly known. Using a multiparametric flow cytometry assay, we detect an excess of lineage-negative mononucleated cells expressing CD45, CD123, HLA-DR, BDCA-2, BDCA-4 and CD4 in the bone marrow of 39/161 (24%) CMML patients. Conventional and electron microscopy, flow cytometry and gene expression analyses identify these cells as authentic plasmacytoid dendritic cells (pDCs). These pDCs respond to Toll-like receptor-9 (TLR9) and TLR7 agonists by producing low levels of interferon alpha and high levels of interleukin-8 (IL-8), respectively. Whole exome sequencing of sorted monocytes and pDCs detects one or several mutations that constitutively activate the Ras pathway in every pDC-rich patient, with some subclonal heterogeneity. CD34+ cells from pDC-rich CMML produce high level of pDCs in ex vivo culture, even in the absence of FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT-3L). In co-culture experiments, pDCs collected from the bone marrow of pDC-rich CMML decrease the proliferation of CD34+ cells in a dose-dependent manner. pDC increase is associated with an expansion of CD4+ regulatory T cells (Tregs). Retrospective analysis of a cohort of 216 CMML patients detected a mitigated effect of bone marrow infiltration with CD123high, TLC1+ cells on disease outcome, including a trend for a better overall survival of patients with a pDC excess but also an increased risk of leukemic transformation.

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Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex autoimmune disease that affects at least five million people worldwide. An increased expression of type I interferon (IFN) regulated genes is a hallmark of SLE, but the precise etiology of SLE initiation and flares is poorly understood. Because plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are the primary type I IFN producers, their role in SLE has long been suspected, with murine pDC depletion models successfully delaying the progression of murine lupus-like disease. However, the mechanism behind how exactly how pDCs contribute to lupus autoimmunity is unknown, contributing to the current dearth lack of disease modifying treatments; current treatments only succeed in suppressing symptoms, and do not halt disease progression. In this study, we take a multifactorial approach to understanding the biology of pDCs in the context of lupus autoimmunity. Although the exact etiology of lupus is unknown, infections are an important environmental trigger for / Infectious Disease & Immunity

Les pDC représentent la première ligne de défense de l’organisme contre les pathogènes et établissent le lien essentiel entre l’immunité innée et adaptative. Les pDC endocytent et détruisent les particules virales et ainsi détectent leur matériel génétique grâce à des senseurs antiviraux de la famille des Toll-Like Receptors (TLR). L’activation des TLR7/9 induit la production massive d’interféron de type I (IFN-I), un antiviral puissant indispensable au contrôle de la propagation virale lors des phases aigues de l’infection. Cependant, l’IFN-I peut s’avérer avoir des effets délétères dans un grand nombre d’infections chroniques et de maladies auto-immunes. Ainsi, il semble indispensable de découvrir les mécanismes régulateurs des pDC ainsi que des modulateurs de l’activation des pDC. Nous avons ainsi montré que les monoamines (histamine, dopamine, sérotonine) et les polyamines (spermine et spermidine) inhibent l’activation complète des pDC stimulées par divers virus. Par la suite, nous avons identifié CXCR4 comme étant le récepteur des amines sur les pDC. Ainsi nous avons pu montrer que les amines pouvaient réguler les pDC en passant par CXCR4 et que ce récepteur était un interrupteur d’activation potentiel des pDC lors des infections virales. Afin de comprendre le mécanisme des amines, nous avons développé une nouvelle technologie : la transfection de siRNA dans les pDC primaires humaines. D’autre part, nous avons détecté des cellules géantes multinucléées en forme de roue de bicyclette lorsque les pDC sont cultivées in vitro avec de grandes quantités de virus VIH. Ainsi, comme les monocytes et les macrophages, les pDC peuvent former in vitro des cellules géantes multinucléées exprimant de hauts niveaux de protéines virales p24 de VIH-1. Cependant, les pDC ne sont que très peu infectées (moins de 5%). Nous nous sommes alors demandé si le corécepteur CXCR4 du virus VIH était aussi important que le récepteur CD4 pour la reconnaissance de ce dernier lors de l’activation des pDC. / PDC are the first line of defense of our organism against pathogens and establish the essential link between the innate and adaptive immunity. pDC endocyte and destroy the viral particles and thus, detect the genetic material with their antiviral sensors from the Toll-Like Family (TLR). The activation of TLR7/9 induces massive production of type I interferon (IFN-I), a powerful antiviral molecule, essential to control viral propagation during the acute phases of the infection. However, type I IFN can have deleterious effects in a large number of chronic infections and autoimmune diseases. Thus, it seems essential to discover the regulatory mechanism of pDC as well as pDC activation modulators. We showed that monoamines (histamine, dopamine and serotonin) and polyamines (spermine and spermidine) inhibit completely the activation of virus-stimulated pDC. Thus, we showed that amines regulated pDC activation through CXCR4 engagement and that this receptor was a potential switch "on-off" for pDC during viral infections. To better understand the mechanism of action by which amines inhibit pDC activation, we developed a new technology: siRNA transfection in human primary pDC. Furthermore, we detected multinuclear giant cells bearing the shape of a bicycle wheel when pDC are cultured in vitro with high quantities of HIV virus. Thus, on top of monocytes and macrophages, pDC can form in vitro multinuclear giant cells with high levels of p24 viral protein of HIV-1. However, pDC barely get infected (less than 5%). We then wondered if the receptors and co-receptors of the virus were important for the viral recognition during HIV-activation of pDC.