Les prokinéticines sont des hormones angiogéniques qui exercent leurs fonctions biologiques par l’intermédiaire de deux récepteurs couplés aux protéines G : PKR1 et PKR2. PKR1 a été révélé comme crucial dans l’homéostasie cardiovasculaire. L’objectif de ce projet de thèse était de développer un nouvel agoniste non–peptidique à PKR1 pour la cardioprotection et la régénération cardiaque. Les premiers résultats ont permis de caractériser le premier ligand spécifique à PKR1 : IS20. L’étude in vivo a démontré qu’IS20 est capable de prévenir les lésions après induction d’un infarctus du myocarde chez la souris. Ce composé améliore les fonctions cardiaques en activant la prolifération de cellules progénitrices cardiaques et la néovascularisation (Gasser et al, PlosOne, 2015). Dans une deuxième étude, nous avons évalué le potentiel cardioprotecteur d’IS20 face à la toxicité induite par la doxorubicine (DOX), un anticancéreux de la famille des anthracyclines très efficace mais cardiotoxique. Les résultats montrent qu’IS20 atténue l’apoptose des cardiomyocytes H9c2 et des cellules progénitrices humaines de types EPDC, induite par la doxorubicine, sans affecter la cytotoxicité de la doxorubicine sur les cellules cancéreuses. In vivo, le traitement par IS20 atténue la diminution de la prolifération provoquée par la doxorubicine dans un modèle de cardiotoxicité juvénile. Dans un modèle de cardiotoxicité chronique, IS20 maintient l’intégrité cellulaire et tissulaire des vaisseaux et protège des défaillances produites par DOX. Par ses effets cytoprotecteurs des cardiomyocytes et des cellules progénitrices cardiaques, l’IS20 présente un potentiel thérapeutique prometteur pour protéger les patients cancéreux des effets cardiotoxiques des anthracyclines. / Prokineticins are angiogenic hormones that activate two G protein-coupled receptors (GPCRs): PKR1 and PKR2. PKR1 has emerged as a critical mediator of cardiovascular homeostasis and cardioprotection. The aim of this thesis project was to develop a first non-peptide PKR1 agonist stimulates cardioprotection and cardiac regeneration in mouse model of myocardial infarction (MI) or anti-cancer drug mediated cardiotoxicity. Collaboration with chemist and biomodelization team, we characterized the first selective/specific PKR1 agonist, named IS20. In vivo study demonstrated IS20 prevented cardiac lesion formation and improved cardiac function after myocardial infarction in mice, promoting proliferation of cardiac progenitor cells and neovasculogenesis (Gasser et al., 2015). Since use of a very potent anthracycline chemotherapeutic, Doxorubicin (DOX) is limited by cardiotoxicity, we hypothesized that IS20 could protect heart against DOX-mediated cardiotoxicity. Indeed, IS20 attenuated apoptosis induced by DOX in H9c2 cardiomyocytes and human epicardial progenitors in vitro. However, IS20 did not affect antineoplastic or cytostatic effect of DOX in cancer cell lines. In vivo, in the juvenile model of cardiotoxicity, IS20 significantly attenuated DOX-induced decrease in viability and proliferation cardiac progenitor cells. In the chronic cardiotoxicity model by DOX, IS20 improves heart structure and function by the activation of cardiac progenitor cells, diminishing cardiac cell death, improving vascular stability. IS20 has translational potential for cardioprotection in patients with cancer receiving anthracyclines.

Les récepteurs couplés aux protéines G représentent la plus grande famille de récepteurs membranaires. Parmi eux, nous avons choisi d’étudier deux récepteurs apparentés : les récepteurs de la prokinéticine 1 et 2. Ces deux récepteurs ont pour ligands des hormones de nature peptidique, divisées en deux sous-groupes : les prokinéticines 1 et 2. Ces deux prokinéticines sont impliquées dans plusieurs processus physiologiques en se liant à leurs récepteurs PKR1 et PKR2. Il a été récemment montré que la prokinéticine 2 pouvait stimuler la prolifération et la différenciation des cellules souches progénitrices cardiaques, via les récepteurs PKR1 et PKR2. Il a également été reporté que l’activation de PKR1 protège les cardiomyocytes et les cellules progénitrices cardiaques de l’apoptose. Afin d’étudier ces effets nous avons synthétisé des agonistes non-peptidiques du récepteur PKR1. Nous avons donc poursuivi les études de pharmacomodulation d’une première famille de composés et développé une seconde famille d’agonistes potentiels originaux, déterminée par des études de modélisation moléculaire. Une sonde fluorescente a été synthétisée afin d’évaluer la liaison de nouveaux composés. Au cours de ces travaux nous avons découvert une nouvelle réaction multi-composante permettant la synthèse d’un composé dihydropyrrole polyfonctionnel. Nous nous sommes alors intéressés à son mécanisme et à sa limitation chimique dans le but de former de nouveaux hétérocycles fonctionnalisés. / The G protein-coupled receptors represent the largest familly of membrane receptors. Among them,we choose to study two related receptors: prokineticin receptors 1 and 2. These two receptors have peptidic hormone ligands, divided in two sub-groups: prokineticins 1 and 2. Both prokineticins are involved in many physiological processes by binding to their receptors PKR1 and PKR2. It has recently been shown that prokineticin 2 could stimulate proliferation and differentiation of cardiac progenitor cells. It was also reported that activation of PKR1 protects cardiomyocytes and cardiac progenitor cells from apoptosis. To investigate these effects we synthesized non-peptidic receptor PKR1. We continued pharmacodulation studies of a first familly of compounds and developped a second familly of original potential agonists, determined by molecular modeling studies. A fluorescent probe was synthesized to access the binding of novel compounds. During this work we discovered a new multi-component reaction for the synthesis of a polyfunctional dihydrpyrrol compound. We then interested in the mechanism and its chemical limitation in order to form new functionalized heterocycles.