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Camundongos Balb/c receberam instilação intranasal de 50 l de papaína (20 mg/ml) ou solução salina. A instilação de papaína resultou em uma diminuição significativa de Ers (p=<0,001), Gtis (p=0,030) e Htis (p=0,012). Houve um aumento de k, uma constante medida na curva PV. Não observamos diferença estatística nos parâmetros R e E na mecânica do parênquima pulmonar quando comparamos os diferentes grupos. Os camundongos instilados com papaína apresentaram valores aumentados do diâmetro alveolar médio no tecido pulmonar e aumento na proporção de fibras de colágeno, comparados aos que receberam salina (p<0,001 e p=0,004, respectivamente). As medidas in vivo detectaram alterações pulmonares em camundongos enfisematosos. Entretanto, as medidas in vitro, na mecânica do parênquima pulmonar, não foram capazes de detectar essas alterações. / Male Balb/c mice received a nasal drop of 50 l of papain (20 mg/ml) or normal saline. After 28 days of instillation, lungs from papain-treated mice showed a significant decrease in mean values of Ers (P=<0,001),Gtis (P=0.030) and Htis (P=0.012). There was an increase in mean values of k, a constant measured in P-V curve. We did not observe a significant difference between the groups in R and E in lung tissue strips. Papain instillation presented greater values of mean linear intercept and increase in the density of collagen fibers in alveolar septa in pulmonary tissue than saline-treated mice (P<0.001 and P=0.004, respectively). We conclude that in vivo measurements of pulmonary mechanics detected pulmonary emphysematous changes in mice. In contrast, in vitro measurements in lung strips with oscillatory mechanics did not detect these changes

Os modelos experimentais de falência do ventrículo direito (VD) descritos são de difícil execução, por envolverem procedimentos cirúrgicos complexos e dispendiosos, com alta mortalidade e baixa reprodutividade. Também são raros aqueles que promovem falência ventricular exclusiva do ventrículo direito. Com o objetivo de simular a situação clínica de falência ventricular exclusiva do VD, desenvolvemos um modelo experimental de falência crônica isolada do VD, feito através da injeção de etanol intramiocárdico. A disfunção do VD foi induzida em treze cães adultos, através de múltiplas injeções de etanol a 96% (dose total 1ml/kg), na via de entrada e na porção trabecular do VD. Foram analisados parâmetros hemodinâmicos, metabólicos e ecocardiográficos, em condições basais e após indução da falência. Os animais foram mantidos vivos por um período de 14 dias, após o qual foram reoperados e mortos para análise morfológica dos corações. As pressões foram aferidas na artéria femoral, átrio esquerdo (AE), átrio direito (AD), tronco pulmonar (TP) e VD. O fluxo sanguíneo foi medido na aorta e no tronco pulmonar. Na primeira operação, os dados hemodinâmicos foram registrados antes e imediatamente após a indução da falência do VD. Estes parâmetros também foram coletados na reoperação (14 dias pós-indução da falência). Amostras de sangue arterial e venoso foram colhidas simultaneamente ao registro dos parâmetros hemodinâmicos para avaliação dos gases sanguíneos e dosagem de lactato. Foram feitas avaliações ecocardiográficas no pré-operatório, no sexto e no 130 dia pós-operatório (PO). Houve uma mortalidade de 15,4% (2/13). Observou-se uma queda significativa no débito cardíaco pulmonar após a indução da falência e na reoperação (14º PO), quando comparado aos valores medidos no momento basal (p=0,002). Esta queda do desempenho ventricular direito ocasionou um aumento nos valores do lactato venoso, quando comparados os valores basais contra aqueles do pós infusão de etanol (p=0,0001) e com os da reoperação (p=0,0003). Os dados ecocardiográficos revelaram um aumento no volume diastólico do VD, quando comparados os dados basais com aqueles da primeira semana de seguimento (p=0,0001) e com aqueles medidos duas semanas após a indução da falência (p=0,0084). Houve uma queda significativa da fração de ejeção do VD na primeira e segunda semanas em comparação aos valores basais (p=0,0001). A avaliação microscópica feita a partir de amostras retiradas do VD revelou infartos transmurais, com características histológicas compatíveis com infarto de duas semanas de evolução. A injeção de etanol intramiocárdio permitiu a criação de um modelo simples, econômico e reprodutível de falência crônica isolada do VD. A avaliação dos dados hemodinâmicos, ecocardiográficos e bioquímicos medidos nos diferentes momentos do experimento é compatível com a indução de falência grave do VD. Este modelo pode ser útil no estudo da fisiopatologia da falência isolada do VD, bem como na avaliação de assistência ventricular. / Isolated chronic right ventricle (RV) dysfunction is difficult to achieve in experimental models, and sometimes very expensive. Some models require complex surgical procedures, with a high mortality rate and low reproducibility. In order to simulate the clinical status of RV failure, we have developed an experimental model of chronic RV failure by injecting local intramyocardial ethanol 96%. A severe RV dysfunction was induced in 13 mongrel dogs by means of multiple intramyocardial injections of ethanol 96% (total dose of 1ml/kg), in the inlet and trabecular portions of the RV. The hemodynamics, metabolic and ecocardiografic parameters were evaluated at baseline condition and after RV failure. The animals were followed for a 14-day period. After that, they were reoperated for pressure measurements, taken from femoral artery, left atrium (LA), right atrium (RA), RV and main pulmonary artery (PA). Blood flow was measured in the aorta (AO) and PA. Metabolic parameters were assessed simultaneously to pressure measurements, with arterial and venous blood samples withdrawn for gas and lactate analysis, and then, they were killed for morphological evaluation of the heart. All the animals were submitted to echocardiographic evaluation before the first operation, on sixth and on de 13th postoperative day. The mortality rate was 15,4% (2/13). There was a significant decrease in the pulmonary blood flow after RV failure induction (p=0,0018), as well as in the reoperation (p=0,002), as compared to baseline. This decrease in RV performance caused an increase in the venous lactate level, when baseline values are compared with pos infarction values (p=0,001) and reoperation (p=0003). The echocardiografic findings revealed an increased RV diastolic volume on the 6th (p=0,0001) and 13th postoperative day (p=0,0084), as compared to baseline values. Conversely, there was a significant decrease in the RV ejection fraction on the 6th and 13th postoperative day, when compared with baseline values (p=0,0001). Microscopic evaluation of RV samples showed transmural infarctions with histological characteristics aged of two weeks. Intra myocardial ethanol injection has allowed the creation of a simple, inexpensive and reproducible model of chronic RV failure. The hemodynamic, metabolic and echocardiographic parameters assessed in different moments of the protocol are compatible with severe RV failure. It may be useful for RV physiology studies of isolated right sided heart failure, as well as in the assessment of ventricular assist devices.

INTRODUÇÃO: Este estudo tem como objetivo comparar os achados biomecânicos e anatomopatológicos de um modelo animal inédito de tendinopatia do tendão do calcâneo, induzido por injeções seriadas de baixa dose da enzima colagenase bacteriana, com o modelo mais comumente utilizado na literatura, induzido por injeção única de maior dose da enzima, e com os controles. A hipótese é que a utilização de injeções seriadas resultaria em alterações tendíneas mais progressivas e duradouras, similar à doença nos humanos. MÉTODOS: Quarenta e cinco (N=45) coelhos foram randomizados em três diferentes grupos de estudo (A, B e Controles). Animais do Grupo A (n=18) foram submetidos a três injeções seriadas de baixa dose de colagenase (0,1mg), em ambos os tendões do calcâneo, separadas por intervalo de duas semanas. Animais do Grupo B (n=18) foram injetados com dose única de maior dose (0,3mg). Já no Grupo Controle, animais (n=9) foram injetados bilateralmente com três doses seriadas de solução fisiológica 0,9%. Após a última injeção, foi realizada eutanásia do mesmo número de animais dos Grupos A e B (n=6), com 10 semanas (Subgrupos A1 e B1), 12 semanas (Subgrupos A2 e B2) e 16 semanas (Subgrupos A3 e B3). Todos os animais do Grupo controle foram eutanasiados após 16 semanas. Alterações anatomopatológicas, pelo escore de Bonar, e biomecânicas foram comparadas entre os grupos e dentro de cada grupo, para os diferentes momentos de eutanásia. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. RESULTADOS: Após 16 semanas, o escore anatomopatológico de Bonar foi significativamente maior para ambos os Grupos A (11,8±2,28) e B (5,6±2,51), quando comparados aos controles (2±0,76). Os valores para o grupo A também diferiram do Grupo B (p < 0,001). Para os desfechos biomecânicos, os grupos diferiram quanto à área de secção transversa do tendão (p=0,003), módulo de elasticidade (p=0,024), e tensões no limite da elasticidade (p=0,020) e na resistência máxima (p=0,022), com piores resultados encontrados nos animais do Grupo A. Na semana 12, também houve diferença entre os Grupos A e B para o escore anatomopatológico de Bonar (p=0,028) e para a tensão no limite da elasticidade(p=0,013), novamente com piores resultados no Grupo A. Já na 10a semana, foram os coelhos do Grupo B que demonstraram alterações mais pronunciadas quando comparados aos do Grupo A, com diferença significativa no Escore de Bonar (p=0,033), área de secção transversa do tendão (p=0,038), rigidez (p=0,048), módulo de elasticidade (p=0,024), força, tensão, energia e densidade de energia no limite da elasticidade (p=0,008, p=0,020, p=0,047 e p=0,0015, respectivamente) além de força e tensão no limite da resistência máxima (p=0,004 e p=0,008, respectivamente). A comparação dos desfechos dentro de cada grupo, entre os diferentes subgrupos, apresentou diferenças significativas no escore de Bonar em ambos os grupos A (p=0,012) e B (p < 0,001). Parâmetros biomecânicos não diferiram entre os subgrupos do Grupo A. Já os subgrupos do grupo B apresentaram diferenças na área de secção transversa do tendão (p=0,011), módulo de elasticidade (p=0,024), tensão no limite da elasticidade (p=0,023) e da resistência máxima (p=0,031), assim como na a densidade de energia no limite da elasticidade (p=0,017), com resultados mais pronunciados no subgrupo B1. CONCLUSÃO: O modelo animal de tendinopatia do tendão calcâneo induzida por injeções seriadas de colagenase apresentou alterações anatomopatológicas e biomecânicas mais avançadas na 16a semana, de caráter progressivo e duradouro, similar à doença dos humanos. Tal modelo experimental pode representar uma melhor opção na indução da tendinopatia do tendão do calcâneo, possibilitando a realização de estudos promissores no futuro / INTRODUCTION: This study aims to compare the biomechanical and histological findings of a new animal model of Achilles tendinopathy induced by serial low-dose injections of bacterial collagenase with the most commonly used high-dose single injection and to controls. The hypothesis of the study is that consecutive low-dose injections of collagenase would result in more progressive and long-lasting tendinopathic findings, reproducing better the disease in humans. METHODS: Forty-five (N=45) rabbits were randomly divided into three groups (A, B and Control). Animals in Group A (n=18) underwent three serial low-dose (0,1mg) injections of bacterial type I collagenase in both Achilles tendons, separated by a two-week interval. Animals in Group B (n=18) underwent bilateral single high dose injection (0,3mg) of the same enzyme. In the Control Group, animals (n=9) were injected bilaterally with three consecutive doses of saline solution, separated by a two-week interval. Following the last injection, the same number of rabbits from Groups A and B (n=6) were euthanized after 10 weeks (Subgroups A1 and B1), 12 weeks (Subgroups A2 and B2), and 16 weeks (Subgroups A3 and B3). Animals in the Control Group were all euthanized after 16 weeks. Histological findings, using the Bonar tendinopathy score, and biomechanical properties of the Achilles tendons were compared between the groups and inside each the group, in the different time-points of euthanasia. Findings at 16 weeks were considered primary outcomes. P-values < 0,05 were considered significant. RESULTS: After 16 weeks, the Bonar score was significantly increased for both Groups A (11,8±2,28) and B (5,6±2,51), when compared to controls (2±0,76). Group A has also differed from Group B (p < 0,001). Regarding biomechanical findings, groups differed in cross-sectional area of the Achilles tendon (p=0,003), Young\'s modulus (p=0,024), Yield stress (p=0,020) and ultimate tensile strength (p=0,022), with the worst results in animals from Group A. At 12 weeks, comparison between Groups A and B have shown significant differences for Bonar score (p=0,028) and Yield stress (p=0,013), again with worse results in Group A. Conversely, at 10 weeks, rabbits in Group B showed worse results when compared to Group A, with significant differences in the Bonar score (p=0,033), cross sectional area of the tendon (p=0,038), stiffness (p=0,048), Young\'s modulus (p=0,024), Yield tension (0,008), Yield stress (p=0,020), energy Yield (p=0,047), ultimate tension (p=0,004), ultimate stress (p=0,008) and yield strain energy density (p=0,015). The comparison of outcomes inside each group, in the different time-points of follow-up, demonstrated significant differences in the Bonar score for Group A (p=0,012) and Group B (p < 0,001). Regarding biomechanical properties, Group A showed no differences between the subgroups for any of the parameters evaluated. Subgroups in Group B differed for cross-sectional area of the tendon (p=0,011), Young\'s modulus (p=0,024), Yield stress (p=0,023), ultimate stress (p=0,031) and yield strain energy density (p=0,017), with worst results in the earliest follow-up (Subgroup B1). CONCLUSIONS: The animal model of Achilles tendinopathy induced by consecutive injections of collagenase showed worse histological and biomechanical properties after 16 weeks, demonstrating more progressive and long lasting tendinopathic findings, reproducing better the disease in humans. This novel experimental model can represent a better option to induce Achilles tendinopathy, allowing promising future research on the subject

O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos. / Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups

INTRODUÇÃO: Este estudo tem como objetivo comparar os achados biomecânicos e anatomopatológicos de um modelo animal inédito de tendinopatia do tendão do calcâneo, induzido por injeções seriadas de baixa dose da enzima colagenase bacteriana, com o modelo mais comumente utilizado na literatura, induzido por injeção única de maior dose da enzima, e com os controles. A hipótese é que a utilização de injeções seriadas resultaria em alterações tendíneas mais progressivas e duradouras, similar à doença nos humanos. MÉTODOS: Quarenta e cinco (N=45) coelhos foram randomizados em três diferentes grupos de estudo (A, B e Controles). Animais do Grupo A (n=18) foram submetidos a três injeções seriadas de baixa dose de colagenase (0,1mg), em ambos os tendões do calcâneo, separadas por intervalo de duas semanas. Animais do Grupo B (n=18) foram injetados com dose única de maior dose (0,3mg). Já no Grupo Controle, animais (n=9) foram injetados bilateralmente com três doses seriadas de solução fisiológica 0,9%. Após a última injeção, foi realizada eutanásia do mesmo número de animais dos Grupos A e B (n=6), com 10 semanas (Subgrupos A1 e B1), 12 semanas (Subgrupos A2 e B2) e 16 semanas (Subgrupos A3 e B3). Todos os animais do Grupo controle foram eutanasiados após 16 semanas. Alterações anatomopatológicas, pelo escore de Bonar, e biomecânicas foram comparadas entre os grupos e dentro de cada grupo, para os diferentes momentos de eutanásia. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. RESULTADOS: Após 16 semanas, o escore anatomopatológico de Bonar foi significativamente maior para ambos os Grupos A (11,8±2,28) e B (5,6±2,51), quando comparados aos controles (2±0,76). Os valores para o grupo A também diferiram do Grupo B (p < 0,001). Para os desfechos biomecânicos, os grupos diferiram quanto à área de secção transversa do tendão (p=0,003), módulo de elasticidade (p=0,024), e tensões no limite da elasticidade (p=0,020) e na resistência máxima (p=0,022), com piores resultados encontrados nos animais do Grupo A. Na semana 12, também houve diferença entre os Grupos A e B para o escore anatomopatológico de Bonar (p=0,028) e para a tensão no limite da elasticidade(p=0,013), novamente com piores resultados no Grupo A. Já na 10a semana, foram os coelhos do Grupo B que demonstraram alterações mais pronunciadas quando comparados aos do Grupo A, com diferença significativa no Escore de Bonar (p=0,033), área de secção transversa do tendão (p=0,038), rigidez (p=0,048), módulo de elasticidade (p=0,024), força, tensão, energia e densidade de energia no limite da elasticidade (p=0,008, p=0,020, p=0,047 e p=0,0015, respectivamente) além de força e tensão no limite da resistência máxima (p=0,004 e p=0,008, respectivamente). A comparação dos desfechos dentro de cada grupo, entre os diferentes subgrupos, apresentou diferenças significativas no escore de Bonar em ambos os grupos A (p=0,012) e B (p < 0,001). Parâmetros biomecânicos não diferiram entre os subgrupos do Grupo A. Já os subgrupos do grupo B apresentaram diferenças na área de secção transversa do tendão (p=0,011), módulo de elasticidade (p=0,024), tensão no limite da elasticidade (p=0,023) e da resistência máxima (p=0,031), assim como na a densidade de energia no limite da elasticidade (p=0,017), com resultados mais pronunciados no subgrupo B1. CONCLUSÃO: O modelo animal de tendinopatia do tendão calcâneo induzida por injeções seriadas de colagenase apresentou alterações anatomopatológicas e biomecânicas mais avançadas na 16a semana, de caráter progressivo e duradouro, similar à doença dos humanos. Tal modelo experimental pode representar uma melhor opção na indução da tendinopatia do tendão do calcâneo, possibilitando a realização de estudos promissores no futuro / INTRODUCTION: This study aims to compare the biomechanical and histological findings of a new animal model of Achilles tendinopathy induced by serial low-dose injections of bacterial collagenase with the most commonly used high-dose single injection and to controls. The hypothesis of the study is that consecutive low-dose injections of collagenase would result in more progressive and long-lasting tendinopathic findings, reproducing better the disease in humans. METHODS: Forty-five (N=45) rabbits were randomly divided into three groups (A, B and Control). Animals in Group A (n=18) underwent three serial low-dose (0,1mg) injections of bacterial type I collagenase in both Achilles tendons, separated by a two-week interval. Animals in Group B (n=18) underwent bilateral single high dose injection (0,3mg) of the same enzyme. In the Control Group, animals (n=9) were injected bilaterally with three consecutive doses of saline solution, separated by a two-week interval. Following the last injection, the same number of rabbits from Groups A and B (n=6) were euthanized after 10 weeks (Subgroups A1 and B1), 12 weeks (Subgroups A2 and B2), and 16 weeks (Subgroups A3 and B3). Animals in the Control Group were all euthanized after 16 weeks. Histological findings, using the Bonar tendinopathy score, and biomechanical properties of the Achilles tendons were compared between the groups and inside each the group, in the different time-points of euthanasia. Findings at 16 weeks were considered primary outcomes. P-values < 0,05 were considered significant. RESULTS: After 16 weeks, the Bonar score was significantly increased for both Groups A (11,8±2,28) and B (5,6±2,51), when compared to controls (2±0,76). Group A has also differed from Group B (p < 0,001). Regarding biomechanical findings, groups differed in cross-sectional area of the Achilles tendon (p=0,003), Young\'s modulus (p=0,024), Yield stress (p=0,020) and ultimate tensile strength (p=0,022), with the worst results in animals from Group A. At 12 weeks, comparison between Groups A and B have shown significant differences for Bonar score (p=0,028) and Yield stress (p=0,013), again with worse results in Group A. Conversely, at 10 weeks, rabbits in Group B showed worse results when compared to Group A, with significant differences in the Bonar score (p=0,033), cross sectional area of the tendon (p=0,038), stiffness (p=0,048), Young\'s modulus (p=0,024), Yield tension (0,008), Yield stress (p=0,020), energy Yield (p=0,047), ultimate tension (p=0,004), ultimate stress (p=0,008) and yield strain energy density (p=0,015). The comparison of outcomes inside each group, in the different time-points of follow-up, demonstrated significant differences in the Bonar score for Group A (p=0,012) and Group B (p < 0,001). Regarding biomechanical properties, Group A showed no differences between the subgroups for any of the parameters evaluated. Subgroups in Group B differed for cross-sectional area of the tendon (p=0,011), Young\'s modulus (p=0,024), Yield stress (p=0,023), ultimate stress (p=0,031) and yield strain energy density (p=0,017), with worst results in the earliest follow-up (Subgroup B1). CONCLUSIONS: The animal model of Achilles tendinopathy induced by consecutive injections of collagenase showed worse histological and biomechanical properties after 16 weeks, demonstrating more progressive and long lasting tendinopathic findings, reproducing better the disease in humans. This novel experimental model can represent a better option to induce Achilles tendinopathy, allowing promising future research on the subject

A fertilização in vitro tem sido associada com um aumento na incidência das hipospádias, e alguns hormônios esteróides usados em seus protocolos têm sido implicados neste processo. Para testar essas hipóteses em um modelo animal, descrevemos neste trabalho as alterações morfológicas ocorridas no tubérculo genital de camundongos, expostos à progesterona durante a vida intrauterina. Foi administrado acetato de medroxiprogesterona por via subcutânea no período pré-natal em animais normais e animais desprovidos de receptores androgênicos (Tfm). A progesterona induziu a formação de hipospádia nos animais do sexo masculino, virilização nos do sexo feminino e não causou alterações nos animais Tfm / In vitro fertilization (IVF) has been associated with an increase incidence of hypospadias. IVF protocols require the maternal use of progesterone which may be a factor in causing hypospadias. To test these hypotheses in an animal model, we describe the effects of maternal progesterone exposure on genital development in mice. Medroxyprogesterone acetate (MPA) was administered by subcutaneous injection during the pre-natal period to wild type mice and animals knockout to androgen receptors (Tfm mice). Progesterone caused hypospadias in male mice fetuses, a virilizing effect in the female mice genitalia and didn't have any effect in Tfm animals

A minoria dos pacientes em processo de remodelamento pulmonar por bronquiolite obliterante (BO) responde a corticosteróides. Nos propusemos assim, a avaliar a importância da tolerância gerada pela imunização via nasal pelo colágeno tipo V (ctV) como uma opção no tratamento da BO. Através da análise morfométrica, mensuramos as dimensões, a densidade de colágeno e infiltrado celular no eixo pré-acinar visando o entendimento na patogênese da BO. Aplicamos essa metodologia a três protocolos: primeiro, o estabelecimento do modelo da BO em camundongos BALB/c. Segundo, a tolerância preventiva a BO. Terceiro, comparar os tratamentos prednisona vs tolerância após a BO já estabelecida. Oito semanas após uma única instilação de HNO3-nasal, as mudanças pulmonares foram caracterizadas pela distorção do lúmen, perda da barreira epitelial, redução ou total obliteração do lúmen do bronquíolo terminal e aumento do espessamento da parede. Modelo da BO: A densidade do infiltrado celular total mostrou valores significantes quando comparados os pulmões BO vs salina e controle (P = 0,001 para ambos), com maior evidência a densidade macrófagos nos pulmões controle vs BO e salina (P = 0,01 e P = 0,04, respectivamente). Tolerância preventiva: A densidade de CD3+ mostrou diminuição significante quando comparado ao estágio intermediário da doença nos pulmões BO vs BO+ctV e controle (P = 0,001 e P = 0,002, respectivamente). Houve também diminuição estatística da densidade de células CD20+ quando comparados os pulmões BO vs ctv+BO, BO+ctV, e controle (P = 0,008, P = 0,004 e P = 0,001). Prednisona vs tolerância: A densidade total de células diminuiu drasticamente quando comparados os pulmões BO vs BO+ctV e controle (P = 0,003 e P = 0,001, respectivamente). As células CD3+ mostraram diminuição quando comparados os pulmões BO vs BO+pr, BO+ctV e controle (P = 0,03, P = 0,03 e P = 0,05, respectivamente). Houve também diminuição das células CD20+ e CD4+ quando comparados os pulmões BO vs BO+ctV e controle (P = 0, 006 e P = 0,004, respectivamente) e (P = 0,001 para ambos). A histoarquitetura e a densidade de células dos pulmões BO+ctV se assemelharam ao pulmões controle. A tolerância pelo ctV comparada com o prednisona, mostrou marcante diminuição da deposição de colágeno e infiltrado celular no eixo pré-acinar. Nossos resultados indicam que o ctV pode atuar como um supressor da resposta imune. Concluímos, portanto, que a morfometria foi um método apropriado para relatar o espectro de mudanças histológicas no modelo de BO proposto. / A minority of patients with remodeling process of lungs following bronquiolite obliterante (BO) responds to corticosteroids. So, we sought to validate the importance of type V collagen (tVc) tolerance from immunization as option in BO model treatment. Througt of morphometric analyses, we have mensured for the dimensions, the collagen and cell infiltration density on pre-acinar axis, target the understand of BO pathogenesis. We applied for tree protocols: First, the establishment of BO model on BALB/c mice. Second, preventive tolerance to BO. Third, prednisone treatment vs tolerance, after BO established. Eight weeks after a single HNO3- nasal instillation, lung changes were characterized by lumen distortion, epithelial layer folding, reduction or total obliteration of terminal bronchiole lumen, and wall thickness increase. The morphological changes coincide with the measurement difference in the study for the tree protocols established. BO model: The total density of immune cells showed stasticaly significance when was compared BO vs saline and control lungs (P = 0.001 for both), more evidence to macrophage on control vs BO and saline lungs (P = 0.01 and P = 0.04, respectevely). Preventive tolerance: The CD3+ density showed a decreased statiscaly significance in lower BO vs BO+tVC and control lungs (P = 0.001 and P = 0.002, respectevely). Also the CD20+ density was decreased when was compared BO vs tVc+BO, BO+tVc and control (P = 0.008, P = 0.004 and P = 0.001). Prednisone vs tolerance: The total density of immune cells was decreased drastically when was compared BO vs BO+tVc and control lungs (P = 0.003 and P = 0.001, respetevely). These cells were CD3+ when was compared BO vs BO+pr, BO+tVc and control lungs (P = 0.03, P = 0.03 and P = 0.05, respectevely); Also CD20+ cells and CD4+ were decreased when was compared BO vs BO+tVc and conmtrol lungs (P = 0.006 and P = 0.004, respectevely) and (P = 0.001, for both). The histoarchiteture from BO+tVc and immune cells as simmilar to control lungs. The tolerance with tVc when was compared to prednisona, showed us a decreased of collagen and immune cell density in pre-acinar axis. Our results indicating that tVc may acts as a supressor in inflammatory process in bronchiolar remodeling. We conclued that method morphometric was effective for related us the spectrum of histologic changes in BO model propose. Ours results indicating that induction of tVc acts in suppression of the immune response. We conclude that morphometric analise was a aproprieated for related the spectrum of histologic changes for propose BO model.

O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos. / Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups

Whereas first line therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) usually includes a short-acting bronchodilator, there are suggestions that these agents may increase the risk of cardiac arrhythmias. In this thesis, we first assessed the risks associated with short-acting beta-agonists (SABA), long-acting beta-agonists (LABA), ipratropium bromide (IB), and methyl xanthines (MX) within a cohort of COPD patients using the health databases of Saskatchewan. In order to confirm these findings and to address some methodological issues we then replicated this analysis within a larger cohort of patients using the health databases of Quebec. / Our first study cohort consisted of 6,018 adults aged 55 and older, newly treated with bronchodilator medications. We found that new users of both IB and LABA increased the risk of arrhythmia (RR 2.39 [95% CI 1.42-4.05] and (RR 4.55 [95% CI 1.43-14.45] respectively). When the cohort was restricted by excluding subjects who had recently either been hospitalised or experienced an exacerbation, the elevated risk associated with the new use of IB persisted (RR 3.65 [95% CI 1.72-7.74]), an effect was detected with new use of MX (RR 5.17 [95% CI 1.38-19.30]), but there was insufficient power to detect an effect associated with the new use of LABA. / Due to both power issues and the limited availability of LABA within the Saskatchewan data, we replicated the analysis in a larger new-user cohort of 76,661 Quebec adults aged 67 and over. This study confirmed our earlier results, with an elevated risk of arrhythmia associated with the new use of both IB and LABA (RR 1.43 [95% CI 1.08-1.88]) and (RR 1.54 [95% CI 1.00-2.36]) respectively, as well as with new use of SABA (RR 1.28 [95% CI 1.02-1.61]). Finally, using marginal structural models, we demonstrated that both exacerbations of COPD as well as minor non-event arrhythmias were moderate time-dependent confounders within this setting. / In conclusion, we found that new use of bronchodilators in COPD, particularly IB and LABA, was associated with an increase in the risk of cardiac arrhythmias. We also demonstrated the method by which the time-dependent confounder status of specific model covariates may be evaluated.