Made available in DSpace on 2015-09-17T15:24:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-12-16. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:47:11Z : No. of bitstreams: 1 000846999.pdf: 3202334 bytes, checksum: 42c4628c71bee25da9831c39ef405651 (MD5) / O objetivo deste estudo foi avaliar o reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida. As ratas submetidas à ovariectomia bilateral foram alimentadas com uma dieta pobre em cálcio. Dois grupos receberam tratamento medicamentoso (raloxifeno [OVX RAL] ou alendronato [OVX ALE]) e outro grupo não recebeu nenhuma medicação (OVX ST). O grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia e foi alimentado com uma dieta normal (SHAM DN). Cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanasiados após 14 ou 42 dias. Foram realizadas as análises biomecânica (torque reverso), extensão linear de contato osso/implante (ELCOI) e dinâmica óssea periimplantar pela proporção dos fluorocromos calceína/alizarina, aplicando-se a análise de variância ANOVA e o pós-teste de Tukey (p<0,05). A imunoistoquímica marcou a precipitação de osteoprotegerina (OPG), RANKL, TRAP e osteocalcina (OC). O medicamento RAL melhorou o reparo ósseo periimplantar, em que o grupo ALE foi semelhante ao grupo OVX ST. Não houve diferenças estatisticamente significativas no torque reverso (p = 0,861), na precipitação dos fluorocromos (calceína/alizarina) e na ELCOI entre os grupos OVX RAL e grupo controle - SHAM DN (p > 0,05). As imunomarcações de OPG e RANKL foram similares para os grupos RAL e SHAM; houve moderada expressão de OC aos 14 dias. A TRAP foi marcada intensamente aos 42 dias para o grupo OVX. Portanto, o raloxifeno melhorou o reparo ósseo periimplantar de ratas osteoporóticas, sugerindo a sua indicação no tratamento da osteoporose. / The aim of this study was to evaluate the bone healing in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis. The rats underwent bilateral ovariectomy were fed a diet low in calcium. Two groups received drug treatment (raloxifene [OVX RAL] or alendronate [OVX ALE]) and the other group received no medication (OVX NT). The control group underwent sham surgery and was fed a normal diet (SHAM ND). Each animal received an implant on the tibia. The animals were euthanized after 14 or 42 days. The biomechanical analysis (reverse torque), linear extension contact bone / implant (BIC) and bone dynamics periimplantar by the proportion of fluorochrome calcein/alizarin, applying the ANOVA and Tukey's post-test (p<0.05). Immunohistochemistry marked precipitation of osteoprotegerin (OPG), RANKL, TRAP and osteocalcin (OC). The RAL improved drug peri-implant bone repair, wherein the ALE OVX group was similar to the ST group. There were no statistically significant differences in reverse torque (p = 0.861), precipitation of fluorochromes (calcein/alizarin) and BIC between OVX RAL and control groups - SHAM ND (p> 0.05). The immunostaining of OPG and RANKL were similar to RAL and SHAM groups; there was moderate OC expression at 14 days. TRAP was marked intensely at 42 days for the OVX group. Therefore, raloxifene improved peri-implant bone repair of osteoporotic rats, suggesting its indication in the treatment of osteoporosis.

Orientador: Roberta Okamoto / Coorientador: Roelf Justino Cruz Rizzolo / Banca: Hugo Nary Filho / Banca: Mariza Matsumoto / Banca: Ronaldo Célio Mariano / Banca: Idelmo Rangel Garcia Junior / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar o reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida. As ratas submetidas à ovariectomia bilateral foram alimentadas com uma dieta pobre em cálcio. Dois grupos receberam tratamento medicamentoso (raloxifeno [OVX RAL] ou alendronato [OVX ALE]) e outro grupo não recebeu nenhuma medicação (OVX ST). O grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia e foi alimentado com uma dieta normal (SHAM DN). Cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanasiados após 14 ou 42 dias. Foram realizadas as análises biomecânica (torque reverso), extensão linear de contato osso/implante (ELCOI) e dinâmica óssea periimplantar pela proporção dos fluorocromos calceína/alizarina, aplicando-se a análise de variância ANOVA e o pós-teste de Tukey (p<0,05). A imunoistoquímica marcou a precipitação de osteoprotegerina (OPG), RANKL, TRAP e osteocalcina (OC). O medicamento RAL melhorou o reparo ósseo periimplantar, em que o grupo ALE foi semelhante ao grupo OVX ST. Não houve diferenças estatisticamente significativas no torque reverso (p = 0,861), na precipitação dos fluorocromos (calceína/alizarina) e na ELCOI entre os grupos OVX RAL e grupo controle - SHAM DN (p > 0,05). As imunomarcações de OPG e RANKL foram similares para os grupos RAL e SHAM; houve moderada expressão de OC aos 14 dias. A TRAP foi marcada intensamente aos 42 dias para o grupo OVX. Portanto, o raloxifeno melhorou o reparo ósseo periimplantar de ratas osteoporóticas, sugerindo a sua indicação no tratamento da osteoporose. / Abstract: The aim of this study was to evaluate the bone healing in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis. The rats underwent bilateral ovariectomy were fed a diet low in calcium. Two groups received drug treatment (raloxifene [OVX RAL] or alendronate [OVX ALE]) and the other group received no medication (OVX NT). The control group underwent sham surgery and was fed a normal diet (SHAM ND). Each animal received an implant on the tibia. The animals were euthanized after 14 or 42 days. The biomechanical analysis (reverse torque), linear extension contact bone / implant (BIC) and bone dynamics periimplantar by the proportion of fluorochrome calcein/alizarin, applying the ANOVA and Tukey's post-test (p<0.05). Immunohistochemistry marked precipitation of osteoprotegerin (OPG), RANKL, TRAP and osteocalcin (OC). The RAL improved drug peri-implant bone repair, wherein the ALE OVX group was similar to the ST group. There were no statistically significant differences in reverse torque (p = 0.861), precipitation of fluorochromes (calcein/alizarin) and BIC between OVX RAL and control groups - SHAM ND (p> 0.05). The immunostaining of OPG and RANKL were similar to RAL and SHAM groups; there was moderate OC expression at 14 days. TRAP was marked intensely at 42 days for the OVX group. Therefore, raloxifene improved peri-implant bone repair of osteoporotic rats, suggesting its indication in the treatment of osteoporosis. / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-04-24Bitstream added on 2014-06-13T19:06:09Z : No. of bitstreams: 1 000739066.pdf: 1353366 bytes, checksum: 79588e032afad6fbaa7b61c5b96b8b56 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A fragilidade óssea, resultante da osteoporose, aumenta a possibilidade da ocorrência de fraturas e de morbimortalidade. A deficiência de estrogênio que acomete a mulher durante a menopausa, exerce ação primordial no desenvolvimento desta patologia. Entre os fármacos estudados como possíveis agentes terápicos para a osteoporose, o cloridrato de raloxifeno (RLX) mimetiza os efeitos benéficos do estrógeno sem estimular tecidos como mama e endométrio. A realização de exercícios resistidos tem se mostrado grande aliado para o aumento da densidade mineral óssea, pelo recrutamento de células ósseas. Desta forma, este estudo analisou se o treinamento resistido (EX), o raloxifeno ou a associação destes propícia alteração óssea no colo do fêmur de ratas no período do envelhecimento. Para tanto, ratas Wistar (14 meses) foram divididas aleatoriamente nos grupos experimentais: G1- Sham/NaCl; G2 – Sham/NaCl + EX; G3– Sham/RLX; G4 – Sham/RLX + EX; G5- OVX/NaCl; G6- OVX/NaCl + EX; G7- OVX/RLX; G8 - OVX/RLX + EX. Durante 120 dias as ratas receberam, por gavagem diária, solução fisiológica (grupos 1, 2, 5 e 6) ou RLX (grupos 3, 4, 7 e 8). Os animais dos grupos 2, 4, 6 e 8 realizaram 4 séries de 5 repetições de exercício em escada, com peso equivalente a 80% da sua força durante 3 vezes na semana. A região da epífise proximal dos fêmures destes animais foi analisada por densitometria e microtomografia óssea bem como dosagens plasmáticas de Fosfatase Ácida Resistente ao Tartarato (TRAP), Osteocalcina (OC), Osteoprotegerina (OPG) e Fosfatase Alcalina total (FAL) como indicadores de predisposição à reabsorção ou formação de tecido ósseo. Os resultados evidenciam alterações morfológicas e nas concentrações plasmáticas de FAL, OC, OPG e TRAP. Nos animais sham-OVX, a associação de RLX e EX desencadeou aumento na atividade de FAL e diminuição... / The bone fragility resulting from osteoporosis increases the possibility of fractures and mortality occurrences. The estrogen deficiency that affects women during menopause exerts a major action on the development of this pathology. Among the drugs we’ve studied as possible therapeutic agents for osteoporosis, raloxifene hydrochloride (RLX) mimics the beneficial effects of estrogen without stimulating tissues such as the breast and the endometrium. Moreover, it turned out resistance exercises is a great ally to the increasing of bone mineral density through the recruitment of bone cells. Thus, this study examined whether the resistant training, raloxifene hydrochloride or combination of these provided favorable changes in the femur of rats on their aging period. Therefore, 14 months old (Wistar) rats, after analysis of the estrous cycle, were randomly divided in experimental groups: G1-Sham/NaCl; G2 – Sham/ NaCl + EX; G3-Sham/ RLX; G4 – Sham/ RLX + exercise; G5-OVX / NaCl; G6-OVX /NaCl + exercise; G7-OVX / RLX; G8-OVX/RLX + exercise. For 120 days the rats received by gavage daily physiological solution (Group 1,2,5 and 6) or RLX(Group 3,4,7 and 8). Animals in group 2, 4, 6 and 8 underwent 4 series of 5 repetition of ladder exercises, with the equivalent weight of 80% of their strength for 3 times a week. The region of epiphysis proximal femurs of these animals were analyzed by microtomography and bone densitometry as well as plasma tartrate-resistant acid phosphatase (ALP), Osteocalcin (OC), Osteoprotegerin (OPG) and Alkaline phosphatase indicates of a predisposition to resorption or formation of bone tissue. The results show changes in plasma concentrations of ALP, OC, OPG, and TRAP. In sham- OVX animals, the combination of RLX and EX triggered increased...

Orientador: Rita Cássia Menegati Dornelles / Banca: Sérgio Eduardo Andrade Perez / Banca: Gilberto Eiji Shiguemoto / Banca: Edilson Ervolino / Banca: Valdeci Carlos Dionísio / Resumo: A ocorrência de doenças crônicas e degenerativas é significativamente maior nos organismos durante o envelhecimento, dentre elas, a osteoporose, que resulta em aumento no número de fraturas. As fraturas são as consequências mais dramáticas da osteoporose, sendo que do colo do fêmur é a mais severa, com maior incidência de morbidades e mortalidade. A menor concentração plasmática de estrogênio nas mulheres menopausadas, exerce ação primordial no desenvolvimento desta doença. Desta maneira, o objetivo deste estudo foi estudar a prevenção da osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, especificamente no período de periestropausa, utilizando treinamento de força (TF), raloxifeno (Ral) ou combinação de TF e Ral. Durante 120 dias, ratas Wistar no período do envelhecimento (18 a 21 meses) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (1mg/Kg/dia) por gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Microarquitetura óssea cortical e trabecular, densidade mineral óssea areal (DMOa), força óssea, imunoistoquímica (OCN, TRAP e SOST) e superfície de osteoclastos do colo do fêmur foram avaliadas, além de PCR (Runx2, Sp7, Alp, Bsp, Ocn, Rank, Rankl, Opg, Trap e Ctsk) e Western Blot (p-ERα e TRAP) do tecido ósseo de todo o fêmur. Os resultados demonstram que os tratamentos modularam o ciclo de remodelamento ósseo de maneiras diferentes: TF estimulou RNAm de marcadores osteoblásticos e osteoclásticos, enquanto Ral diminuiu marcadores osteoc... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The association of aging with osteoporosis results in an increased number of fractures. In these fractures, the femoral neck is involved in 75% of affected women and is one of the most dramatic possible consequences. The aim of this study was to prevent female osteoporosis using strength training (ST), raloxifene (Ral) or a combination of ST plus Ral during the natural female aging process, specifically in the periestropause period. For 120 total days, aging female Wistar rats at 18-21 months of age performed ST on three times per week, and Ral was administered daily by gavage (1mg/kg/day). Bone microarchitecture, areal bone mineral density (aBMD), bone strength of the femoral neck, immunohistochemistry, western blotting (p-ERα and TRAP) and RT-PCR were assessed. We found that the treatments modulate the bone remodeling cycle in different ways. Both ST and Ral treatment resulted in improved bone microarchitecture in the femoral neck of rats in late periestropause. However, only ST improved cortical microarchitecture and bone strength in the femoral neck. In addition, ST stimulated mRNA levels of osteoclastic and osteoblastic markers, while Ral decreased mRNA levels of osteoclastic markers. The combined ST plus Ral therapy increased osteoblastic markers and decreased osteoclast markers. In this way, we suggest that SF, the use of Ral or the association of ST and Ral during periestropause are valid interventions in the prevention of osteoporosis due to female reproductive aging... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en la mujer en los países desarrollados, básicamente debido a las enfermedades arterioscleróticas. Los ginecólogos nos relacionamos con la patología cardiovascular a partir de la menopausia y su tratamiento hormonal que también podría ser útil en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. De esta forma nuestro proyecto estará centrado de forma experimental en valorar cómo el tratamiento hormonal sustitutivo y los nuevos fármacos alternativos son capaces de contrarrestar una aterosclerosis inducida en el animal de experimentación.La hipótesis del estudio es que el tratamiento hormonal sustitutivo puede presentar un efecto protector sobre la génesis y crecimiento de la placa de ateroma aórtica en conejas castradas sometidas a dieta hipercolesterolémica. Los objetivos son: 1 - Valorar si el modelo de la coneja ooforectomizada sometida a dieta hipercolesterolémica es útil para el estudio de la placa de ateroma. 2 - Aplicar distintas metodologías para el estudio de la ateromatosis. 3 - Valorar si un análisis completo de las lipoproteínas plasmáticas es útil para el estudio de la aterogénesis. 4 - Demostrar que el tratamiento hormonal sustitutivo protege de una forma directa de la enfermedad cardiovascular. 5 - Demostrar que los nuevos fármacos alternativos al tratamiento hormonal sustitutivo convencional también pueden disminuir la placa de ateroma.Para desarrollar este estudio se utilizaron un total de 48 conejas blancas de raza neozelandesa. Los animales se distribuyeron en 6 grupos de 8 cada uno: un grupo control (C), un grupo sham o simulado (S) y cuatro grupos que se trataron con tibolona (T), raloxifeno (R), estradiol (E), y estradiol más acetato de ciproterona (EC). Todas las conejas fueron sometidas a una dieta hipercolesterolémica durante 12 semanas. Al finalizar las conejas se sacrificaron procediéndose a la extracción y estudio de la aorta. Además también se procedió a la extracción y estudio del corazón, hígado, y útero.

Orientador: Rita Cássia Menegatti Dornelles / Banca: Sérgio Eduardo de Andrade Perez / Banca: Ismael Forte Freitas Júnior / Resumo: A fragilidade óssea, resultante da osteoporose, aumenta a possibilidade da ocorrência de fraturas e de morbimortalidade. A deficiência de estrogênio que acomete a mulher durante a menopausa, exerce ação primordial no desenvolvimento desta patologia. Entre os fármacos estudados como possíveis agentes terápicos para a osteoporose, o cloridrato de raloxifeno (RLX) mimetiza os efeitos benéficos do estrógeno sem estimular tecidos como mama e endométrio. A realização de exercícios resistidos tem se mostrado grande aliado para o aumento da densidade mineral óssea, pelo recrutamento de células ósseas. Desta forma, este estudo analisou se o treinamento resistido (EX), o raloxifeno ou a associação destes propícia alteração óssea no colo do fêmur de ratas no período do envelhecimento. Para tanto, ratas Wistar (14 meses) foram divididas aleatoriamente nos grupos experimentais: G1- Sham/NaCl; G2 - Sham/NaCl + EX; G3- Sham/RLX; G4 - Sham/RLX + EX; G5- OVX/NaCl; G6- OVX/NaCl + EX; G7- OVX/RLX; G8 - OVX/RLX + EX. Durante 120 dias as ratas receberam, por gavagem diária, solução fisiológica (grupos 1, 2, 5 e 6) ou RLX (grupos 3, 4, 7 e 8). Os animais dos grupos 2, 4, 6 e 8 realizaram 4 séries de 5 repetições de exercício em escada, com peso equivalente a 80% da sua força durante 3 vezes na semana. A região da epífise proximal dos fêmures destes animais foi analisada por densitometria e microtomografia óssea bem como dosagens plasmáticas de Fosfatase Ácida Resistente ao Tartarato (TRAP), Osteocalcina (OC), Osteoprotegerina (OPG) e Fosfatase Alcalina total (FAL) como indicadores de predisposição à reabsorção ou formação de tecido ósseo. Os resultados evidenciam alterações morfológicas e nas concentrações plasmáticas de FAL, OC, OPG e TRAP. Nos animais sham-OVX, a associação de RLX e EX desencadeou aumento na atividade de FAL e diminuição... / Abstract: The bone fragility resulting from osteoporosis increases the possibility of fractures and mortality occurrences. The estrogen deficiency that affects women during menopause exerts a major action on the development of this pathology. Among the drugs we've studied as possible therapeutic agents for osteoporosis, raloxifene hydrochloride (RLX) mimics the beneficial effects of estrogen without stimulating tissues such as the breast and the endometrium. Moreover, it turned out resistance exercises is a great ally to the increasing of bone mineral density through the recruitment of bone cells. Thus, this study examined whether the resistant training, raloxifene hydrochloride or combination of these provided favorable changes in the femur of rats on their aging period. Therefore, 14 months old (Wistar) rats, after analysis of the estrous cycle, were randomly divided in experimental groups: G1-Sham/NaCl; G2 - Sham/ NaCl + EX; G3-Sham/ RLX; G4 - Sham/ RLX + exercise; G5-OVX / NaCl; G6-OVX /NaCl + exercise; G7-OVX / RLX; G8-OVX/RLX + exercise. For 120 days the rats received by gavage daily physiological solution (Group 1,2,5 and 6) or RLX(Group 3,4,7 and 8). Animals in group 2, 4, 6 and 8 underwent 4 series of 5 repetition of ladder exercises, with the equivalent weight of 80% of their strength for 3 times a week. The region of epiphysis proximal femurs of these animals were analyzed by microtomography and bone densitometry as well as plasma tartrate-resistant acid phosphatase (ALP), Osteocalcin (OC), Osteoprotegerin (OPG) and Alkaline phosphatase indicates of a predisposition to resorption or formation of bone tissue. The results show changes in plasma concentrations of ALP, OC, OPG, and TRAP. In sham- OVX animals, the combination of RLX and EX triggered increased... / Mestre

Este estudo se propôs a investigar a eficácia da associação do estradiol percutâneo em baixa dose com o raloxifeno nos sintomas climatéricos e no endométrio de mulheres pós-menopáusicas. O raloxifeno, um modulador seletivo dos receptores estrogênicos, é uma das opções terapêuticas recomendadas na prevenção e no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Um dos efeitos adversos relatados da terapia com raloxifeno é o aparecimento ou a intensificação dos sintomas vasomotores. O estrogênio é a droga mais efetiva no tratamento dos fogachos. Cinqüenta e duas pacientes pós-menopáusicas, com sintomas vasomotores e sem terapia de reposição hormonal nos últimos seis meses, foram randomizadas em grupos para receber 60mg de raloxifeno, 0,5mg de estradiol percutâneo em gel associado a 60mg de raloxifeno ou placebo, por três meses. Os resultados evidenciaram redução significativa no índice menopausal de Kupperman em todos os grupos. No grupo da associação de estradiol e raloxifeno e no grupo placebo houve diferença significativa na redução da severidade dos fogachos, comparado com o grupo que recebeu raloxifeno isolado. A espessura endometrial não sofreu variação significativa ao longo do tratamento em todos os grupos. Não foi detectado surgimento de atividade proliferativa endometrial, nas histeroscopias ou nos exames histológicos, nas pacientes que receberam estradiol em baixa dose associado ao raloxifeno.Nessa amostra de 52 pacientes pós-menopáusicas a associação de estradiol percutâneo em baixa dose e raloxifeno provocou efeitos favoráveis na severidade dos fogachos e não causou alterações endometriais no tempo de observação.

Este estudo se propôs a investigar a eficácia da associação do estradiol percutâneo em baixa dose com o raloxifeno nos sintomas climatéricos e no endométrio de mulheres pós-menopáusicas. O raloxifeno, um modulador seletivo dos receptores estrogênicos, é uma das opções terapêuticas recomendadas na prevenção e no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Um dos efeitos adversos relatados da terapia com raloxifeno é o aparecimento ou a intensificação dos sintomas vasomotores. O estrogênio é a droga mais efetiva no tratamento dos fogachos. Cinqüenta e duas pacientes pós-menopáusicas, com sintomas vasomotores e sem terapia de reposição hormonal nos últimos seis meses, foram randomizadas em grupos para receber 60mg de raloxifeno, 0,5mg de estradiol percutâneo em gel associado a 60mg de raloxifeno ou placebo, por três meses. Os resultados evidenciaram redução significativa no índice menopausal de Kupperman em todos os grupos. No grupo da associação de estradiol e raloxifeno e no grupo placebo houve diferença significativa na redução da severidade dos fogachos, comparado com o grupo que recebeu raloxifeno isolado. A espessura endometrial não sofreu variação significativa ao longo do tratamento em todos os grupos. Não foi detectado surgimento de atividade proliferativa endometrial, nas histeroscopias ou nos exames histológicos, nas pacientes que receberam estradiol em baixa dose associado ao raloxifeno.Nessa amostra de 52 pacientes pós-menopáusicas a associação de estradiol percutâneo em baixa dose e raloxifeno provocou efeitos favoráveis na severidade dos fogachos e não causou alterações endometriais no tempo de observação.

Este estudo se propôs a investigar a eficácia da associação do estradiol percutâneo em baixa dose com o raloxifeno nos sintomas climatéricos e no endométrio de mulheres pós-menopáusicas. O raloxifeno, um modulador seletivo dos receptores estrogênicos, é uma das opções terapêuticas recomendadas na prevenção e no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Um dos efeitos adversos relatados da terapia com raloxifeno é o aparecimento ou a intensificação dos sintomas vasomotores. O estrogênio é a droga mais efetiva no tratamento dos fogachos. Cinqüenta e duas pacientes pós-menopáusicas, com sintomas vasomotores e sem terapia de reposição hormonal nos últimos seis meses, foram randomizadas em grupos para receber 60mg de raloxifeno, 0,5mg de estradiol percutâneo em gel associado a 60mg de raloxifeno ou placebo, por três meses. Os resultados evidenciaram redução significativa no índice menopausal de Kupperman em todos os grupos. No grupo da associação de estradiol e raloxifeno e no grupo placebo houve diferença significativa na redução da severidade dos fogachos, comparado com o grupo que recebeu raloxifeno isolado. A espessura endometrial não sofreu variação significativa ao longo do tratamento em todos os grupos. Não foi detectado surgimento de atividade proliferativa endometrial, nas histeroscopias ou nos exames histológicos, nas pacientes que receberam estradiol em baixa dose associado ao raloxifeno.Nessa amostra de 52 pacientes pós-menopáusicas a associação de estradiol percutâneo em baixa dose e raloxifeno provocou efeitos favoráveis na severidade dos fogachos e não causou alterações endometriais no tempo de observação.

Los estrógenos juegan un papel importante en la remodelación ósea y en la aterogénesis. Se sabe que la disminución de los niveles de estrógenos durante la menopausia impacta negativamente en el tejido óseo y en la función vascular. Sin embargo, si bien durante este período de la vida de la mujer los niveles circulantes del estradiol son bajos, existen concentraciones séricas sostenidas del estrógeno estrona. La osteoporosis y las calcificaciones vasculares son enfermedades con mecanismos fisiopatológicos compartidos, de alta prevalencia en mujeres posmenopáusicas. La contribución de la estrona a la homeostasis ósea y vascular no ha sido profundamente estudiada. El objetivo general de este trabajo de tesis fue investigar el efecto de la estrona sobre procesos celulares claves para la homeostasis ósea y vascular, cuya alteración pudieran inducir el deterioro tisular y la génesis de patologías específicas. Nuestra hipótesis plantea que este estrógeno es activo a nivel vascular y óseo. La estrona posee un impacto positivo en el tejido óseo promoviendo la diferenciación de las células formadoras de hueso. A nivel vascular, si exhibe acciones equivalentes a las óseas, resultaría en la inducción de la calcificación vascular. Se aportó evidencia de que, en cultivos primarios de osteoblastos, la estrona promueve la osteoblastogénesis a través de la estimulación de la expresión de Runx2, de la proliferación, migración celular, y de la síntesis de NO. A su vez, el estrógeno estimula la diferenciación osteoblástica, incrementando la actividad FAL, el depósito extracelular de colágeno y la mineralización de la matriz extracelular. La hormona mostró poseer una capacidad osteoblastogénica semejante a la estimulada por el raloxifeno y estradiol. Al igual que lo evidenciado a nivel óseo, en el sistema vascular, la estrona induce la transformación ósea de las células musculares lisas vasculares. En el modelo de transdiferenciación, se demostró que la hormona estimula la expresión de marcadores tempranos de diferenciación ósea (Runx2 y REα), la actividad fosfatasa alcalina, el depósito de colágeno y la mineralización de la matriz extracelular. Desde un punto de vista molecular, el mecanismo de acción de la estrona incluye la participación de los receptores de estrógenos citosólicos /nucleares y de membrana, y de las vías mensajeras óxido nítrico sintasa y MAPK. La estrona exhibió una actividad por sí misma y no a través de su conversión al estradiol. Las investigaciones de este trabajo de tesis revelaron acciones biológicas del estrógeno estrona a nivel vascular y óseo no descriptas hasta el momento. Los aportes más destacados proveen evidencia de que la hormona exhibe una acción similar en los tejidos evaluados. Tanto a nivel óseo como vascular, el estrógeno promueve los procesos celulares que conducen a un mismo fin: generación, diferenciación y mineralización osteoblástica, como así también de células musculares lisas vasculares, tendiente a la formación ósea y a la calcificación vascular, respectivamente. Si bien los resultados reportados corresponden a ensayos in vitro en sistemas celulares aislados, estos datos aportan conocimiento básico, con potencial aplicabilidad clínica, a favor de diseñar estrategias terapéuticas dirigidas a la prevención de patologías como la osteoporosis y aterosclerosis, así como también en beneficio de promover nuevas terapias hormonales de reemplazo. A su vez, estos aportes podrían utilizarse en la prevención del inicio del depósito de calcio dentro de la pared del vaso o, en el caso de etapas más avanzadas, intervenir en la promoción de un proceso controlado de reparación de tejidos, incluso con la desventaja del aumento del depósito de calcio, con el fin de limitar los efectos adversos de calcificación aterosclerótica establecida. / It is widely known that estrogens play a key role in bone remodeling and atherogenesis. During menopause, the decline in plasmatic estrogen levels is recognized to negatively impact bone and vascular tissue function. Osteoporosis and vascular calcification are diseases highly prevalent in postmenopausal women, with shared pathophysiological mechanisms. Although systemic levels of estradiol markedly decrease during menopause, plasmatic concentration of estrone could be sustained. The contribution of estrone to bone and vascular homeostasis has not been deeply studied. In view of the scarce information about the biochemical action of estrone on bone and vascular homeostasis, the general objective of the present thesis work was to investigate the effect of the hormone on key cellular processes for bone and vascular homeostasis, whose alteration could induce tissue deterioration and the genesis of specific pathologies. Our hypothesis is that estrone is an active estrogen at vascular and bone levels. The hormone has a positive impact on bone tissue by promoting bone-forming cells differentiation. At vascular level, if it exhibits actions equivalent to those of bone, it would result in the induction of vascular calcification. On calvarial bone cells, estrone promotes osteoblastogenesis, through the stimulation of Runx2 expression, proliferation, cell migration, and NO synthesis, as well as alkaline phosphatase activity, extracellular collagen deposition, and extracellular matrix mineralization. The hormone exhibits an osteoblastogenic activity, similar to raloxifene or estradiol treatment. At vascular level, the transdifferentiation experimental system employed, exhibited the enhancement in expression of early differentiation markers (Runx2 and ERα), alkaline phosphatase activity, collagen deposition, and extracellular matrix mineralization. Estrone induces bone transformation of vascular smooth muscle cells, by stimulating those parameters. From a molecular point of view, the mechanism displayed by the estrogen involves cytosolic/nuclear and membrane estrogen receptors, and the nitric oxide synthase and MAPK pathways participation. Indeed, estrone acts by its own, and not through its conversion to estradiol. The evidence provided reveals biological actions of estrone at vascular and bone level, not described until now, allowing to establish similarities in its mechanisms of action. At bone and vascular level, the estrogen promotes cellular processes that lead to the same goal: osteoblastic and transdifferentiated vascular smooth muscle cells generation, differentiation and mineralization, tending to bone formation and vascular calcification, respectively. Although the reported results come from to in vitro assays, these data provide basic knowledge, with potential clinical applicability, in order to design therapeutic strategies aimed to prevent pathologies such as osteoporosis and atherosclerosis, as well as in favor of promoting new hormone replacement therapies. Moreover, these inputs could be used to prevent the onset of vascular calcium deposition, or to interplay in the promotion of a controlled tissue repair process. In the case of more advanced stages, they could be useful to limit the adverse effects of established atherosclerotic calcification.