La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique d’étiologie inconnue. L’inflammation présente dans cette pathologie est fortement dépendante de la cytokine pro-inflammatoire qu’est le TNFα. Cette molécule possède deux récepteurs : le TNFR1 et le TNFR2. Le TNFR1 est un récepteur exprimé à la surface de toutes les cellules. L’activation de sa voie de signalisation déclenche la mort cellulaire et elle est souvent associée à des phénomènes inflammatoires. Le TNFR2, quant à lui, est exprimé à la surface des cellules immunitaires, des cellules endothéliales et des cellules neuronales. L’activation de la signalisation du TNFR2 conduit à la survie et à la prolifération cellulaire. Le TNFR2 est de plus, associé à des mécanismes anti-inflammatoires. Les lymphocytes T régulateurs (Treg), cellules clé dans le contrôle de la réponse immunitaire, sont caractérisés par l’expression du facteur de transcription Forkhead box P3 (FoxP3) et sont défectueux chez des patients atteints de PR. Ces cellules expriment les deux récepteurs du TNFα et sont capables d’inhiber l’action des cellules inflammatoires et particulièrement des T effecteurs par différents mécanismes d’immunosuppression. Les Treg exprimant le TNFR2 représentent la population la plus immunosuppressive actuellement recensée. L’objectif de notre travail a été de mieux comprendre le rôle des Treg exprimant le TNFR2 dans le contrôle de l’inflammation dépendante du TNFα. Tout d’abord, nous avons montré que la signalisation TNFα-TNFR2 sur les Treg augmentait le maintien de l’expression de FoxP3 ainsi que la prolifération de ces cellules. L’expression du TNFR2 est en outre liée à une stabilité accrue de ces cellules. Ces résultats peuvent expliquer le rôle important que pourraient jouer les Treg TNFR2+ dans le contrôle de l’inflammation dépendante du TNFα. Afin de confirmer cette hypothèse, nous avons démontré, dans deux modèles expérimentaux d’inflammation dépendants du TNFα (arthrite et psoriasis), que les Treg TNFR2+ jouaient un rôle prépondérant dans le contrôle de l’inflammation. Enfin, des expériences effectuées chez des patients atteints de PR ont mis en évidence que les traitements anti-TNFα conduisaient à une augmentation de la fréquence des Treg TNFR2+ circulants chez des patients répondeurs. En démontrant le rôle prépondérant des Treg TNFR2+ dans la résolution de l’inflammation, ce travail ouvre la voie vers l’élaboration de thérapies ciblant le système TNFα/TNFR plus spécifiques pour le traitement de la PR et d’autres pathologies dépendantes du TNF. / Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease with unknown etiology. In this pathology, inflammation is mainly dependent on the pro-inflammatory cytokine TNFα. This molecule acts through two receptors: TNFR1 and TNFR2. TNFR1 is expressed on almost all cell types. Activation of this pathway mainly leads to cell death and is often associated with pro-inflammatory response. In contrast, TNFR2 is expressed on immune, epithelial and neuronal cells. Activation of TNFR2 signaling triggers cellular survival and cell proliferation. Furthermore, TNFR2 pathway is associated with anti-inflammatory mechanisms. Regulatory T cells (Treg) play a pivotal role in the control of inflammation and are defective in RA. They are characterized by the expression of transcriptional factor Forkhead box P3 (FoxP3). Tregs express both TNFα receptors and are able to inhibit inflammatory cells, specifically effector T cells using various immunosuppressive mechanisms. Treg expressing TNFR2 have been identified as the most suppressive Treg population. The aim of this study was to elucidate the role of TNFR2+ Tregs in TNFα mediated - inflammation by. Firstly, we have shown that TNFα-TNFR2 signaling on Tregs increased their proliferation and helped to maintain FoxP3 expression. Moreover, TNFR2 expression was associated with increased Treg stability. These results could explain the potential role of TNFR2+ Tregs in control of TNFα mediated - inflammation. To confirm this hypothesis, we demonstrated, in two models of inflammation mediated by TNFα (arthritis and psoriasis), that TNFR2+ Tregs play a major role in the control of inflammation. Finally, our experiments in RA patients highlighted that anti-TNFα treatments increased circulating TNFR2+ Treg frequency in responder RA patients. By demonstrating the major role of TNFR2+ Tregs in resolution of inflammation, our work paves the way for therapies targeting more specifically TNFα/TNFR system to cure RA and others TNFα - mediated pathologies.

L’obésité est une cause majeure de morbi-mortalité dans le monde en raison notamment du risque accru de développement de pathologies cardiovasculaires athéroscléreuses. Elle est en particulier associée à une accumulation de tissu adipeux blanc secrétant une quantité inappropriée de cytokines possédant des effets pléiotropiques sur l’inflammation et le métabolisme : les adipokines dont la leptine, la résistine et l’adiponectine. L’anévrysme de l’aorte abdominale (AAA) est une dilatation localisée et permanente de plus de 50% du diamètre de l’aorte abdominale. Il a longtemps été considéré comme une complication de l’athérosclérose. Cependant, cette théorie a été mise à l’épreuve récemment. Très peu d’études se sont intéressées à la prévalence et aux facteurs de risque d’AAA chez les patients coronariens. Dans une première partie, nous avons montré dans une population de 217 patients opérés d’un pontage aorto-coronarien pour une athérosclérose coronarienne sévère que la prévalence de l’AAA atteint 24% si l’on considère les hommes avec un tabagisme actif ou ancien et présentant de manière concomitante une atteinte athéroscléreuse d’autres lits vasculaires (sténose carotidienne ou artérite oblitérante des membres inférieurs), pour une prévalence de seulement 4,4% en l’absence de ces facteurs de risque. Dans la population générale, le dépistage d’un AAA est recommandé seulement chez les hommes âgés de 65 à 75 ans ayant des antécédents de tabagisme. Aucune donnée n’existe sur le dépistage des AAA chez les patients coronariens. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons donc réalisé une revue de la littérature sur les facteurs de risque prédictifs d’AAA chez les patients coronariens. Malgré le nombre réduit d’études, la prévalence de l’AAA est plus élevée dans une population atteinte d’athérosclérose coronarienne que dans la population générale. Certains facteurs de risques traditionnels de l’athérosclérose (tabagisme, âge et atteinte athéroscléreuse d’autres lits vasculaires) maintiennent chez ces patients une association significative avec l’AAA. Un AAA n’est probablement donc pas une simple complication de l’athérosclérose et l’intérêt du dépistage de l’AAA dans cette population spécifique de patients mérite d’être approfondi. Une inflammation transmurale chronique caractérise à la fois le développement de l’athérosclérose et de l’AAA. Nous avons évalué l’association des taux plasmatiques des 3 principales adipokines (résistine, leptine et adiponectine) avec la prévalence de l’AAA dans notre population de patients coronariens sévères. Nous avons montré que seul le taux plasmatique de résistine était indépendamment associé à l’AAA et corrélé au diamètre infra-rénal de l’aorte. Cette corrélation disparaissait dans le groupe des AAA. Ainsi la résistine pourrait être associée à la pathogenèse de l’AAA, indépendamment de son implication dans le processus inflammatoire à l’origine de l’athérosclérose. Enfin, la quatrième partie de notre travail a porté sur le rôle de la leptine dans le développement de lésions athéroscléreuses de l’artère carotidienne. Dans un protocole clinico-biologique incluant des patients atteints d’une athérosclérose carotidienne symptomatique ou pas, nécessitant une endartérectomie (n=146), nous avons montré pour la première fois que les taux plasmatiques et intra-plaques de leptine sont significativement plus bas chez les patients asymptomatiques que chez les patients symptomatiques, ce qui a été confirmé par analyse multivariée. Les taux de leptine plasmatiques et intra plaques sont positivement corrélés à un phénotype stable de la plaque (ratio collagène/macrophages élevé). Nous avons également montré qu’in vitro, la leptine induit initialement une réponse de migration sur les CMLV (0-20 ng/mL), puis de prolifération (20 à 75 ng/mL). [...] / Obesity is associated with a higher risk of atherosclerotic cardiovascular pathologies and accordingly entails a great deal of morbidity and mortality. Central to obesity is the accumulation of large amounts of white adipose tissue, which inappropriately secretes bioactive molecules involved in a state of local and systemic low grade inflammation as well as metabolic anomalies. These molecules are the adipokines including leptin, resistin and adiponectin. An abdominal aortic aneurysm (AAA) is a localized and permanent aortic dilation, exceeding 50% of the adjacent normal aortic wall diameter. AAA has long been considered an atherosclerotic complication, a theory which has recently been challenged. Only a few studies have evaluated the prevalence and risk factors of AAA in coronary artery disease (CAD) patients. In the first part of our work, we dealt with 217 patients undergoing coronary artery bypass grafting for severe CAD. In men aged less than 75 years with a smoking history, AAA prevalence reached 24% if they had concomitant peripheral artery disease or carotid artery stenosis, vs 4.4% in the absence of either condition. AAA screening is only recommended in men, aged 65 to 75 years, with a history of smoking. Na data are available on the need for AAA screening among CAD patients. The second part of our work is a review on the prevalence and risk factors of AAA in CAD patients. Despite a limited number of studies, AAA seems to be more prevalent among CAD patients compared to the global population. Only some traditional atherosclerosis risk factors remain significantly associated with AAA (smoking, age, atherosclerosis of other vascular beds). Accordingly, AAA may not be pressed into a simple scheme as just an atherosclerotic complication. The benefit of AAA screening in this specific sub-population needs to be further assessed. Both AAA and atherosclerosis share chronic arterial wall inflammation. Hence, in the 3rd part of the current work, we measured circulating levels of the 3 main adipokines (leptin, resistin and adiponectin) and assessed their relationship with the presence of AAA among our precited severe CAD male patients. Only serum resistin levels were independently associated with AAA, and correlated with infra renal aortic diameter. This correlation disappeared in the AAA range. Eventually, resistin could be associated with AAA pathogenesis, independently of its implication in atherosclerosis – related inflammation. The fourth and final part of our work has acknowledged the role of leptin in the development of atherosclerotic carotid artery stenosis. We included 146 patients scheduled for carotid endarterectomy for asymptomatic versus symptomatic carotid artery stenosis. We reported, for the first time, that serum and intra–plaque leptin levels were significantly lower in symptomatic patients compared to asymptomatic patients. This result was confirmed by multivariate analysis. Circulating and intra plaque levels were positively correlated to a stable plaque phenotype (high collagen/macrophage ratio). In vitro, leptin induced an initial migratory response on vascular smooth muscle cells (VSMC) at the concentration range of 0 to 20 ng/mL, followed by a proliferative response (20 to 75 ng/mL). At higher concentrations (100 ng/mL), leptin brought about VSMC apoptosis. Leptin could thus play an active role in carotid plaque stabilization, via its effects on VSMC. Several conclusions can be drawn. AAA is not a mere atherosclerotic complication. On one side, resistin could actively influence the development and progression of AAA. On the opposite side, leptin could promote atherosclerotic plaque stabilization, via its effects on VSMC migration and proliferation.

Th.--Biol. hum.--Paris 6--Pitié-Salpêtrière, 1977. N°: 2.

Cette étude examine, tout d'abord, les qualités psychométriques du Syndrome Douloureux Chronique Questionnaire (SDC-Q) évaluant l'impact des facteurs psychologiques et psychosociaux dans la vie des patients. La solution à cinq facteurs s'avère la plus adéquate ; elle explique 52% de la variance totale. Les intercorrélations montrent une indépendance des facteurs (entre 0,35 et 0,64 ; p<0,05). Les alphas de Cronbach montrent une bonne cohérence interne entre les items (entre 0,75 et 0,84). Ensuite, un programme de prise en charge psychologique de groupe qui contient des informations, des propositions éducatives, une restructuration cognitive des pensées dysfonctionnelles, la thérapie de l'acceptation et de l'engagement (ACT), et la pleine conscience est proposée. Il est comparé à un groupe témoin à 6 semaines et à 3 mois. A 6 semaines, la limitation fonctionnelle perçue dans la vie quotidienne afférant aux loisirs, aux tâches ménagères et aux sentiments de peur liés à la sexualité semble améliorée. Les sentiments d'incompréhension, d'abandon et de solitude ont diminué. La contrariété, l'irritabilité, la tristesse et la colère sont améliorées. A 3 mois, l'évitement expérientiel, mesuré par l'AAQ-II a diminué. Les améliorations de la limitation fonctionnelle perçue, la contrariété, l'irritabilité, la tristesse et la colère sont maintenues. Les résultats des mesures ne semblent pas attribuables à une rémission des symptômes, c'est-à-dire à la diminution à l'intensité de la douleur. Tenter de réduire la douleur est un objectif louable, générer moins de détresse psychologique et donc améliorer la qualité de vie pourraient l'être tout autant. / This study examines, first, the psychometric qualities of Chronic pain Syndrome Questionnaire (SDC-Q) assessing the impact of psychological and psychosocial factors in the lives of patients. The five-factor solution is the most appropriate, explains 52% of the total variance. Intercorrelations show independence of factors (between 0.35 and 0.64, p <0.05). Cronbach's alphas showed good internal consistency between the items (between 0.75 and 0.84). Then, a program of psychological support group that provides information, educational proposals, cognitive restructuring of dysfunctional thoughts, therapy acceptance and commitment (ACT) and mindfulness is proposed. It is compared to a control group at 6 weeks and 3 months. At 6 weeks, the perceived functional limitation in daily life attaching leisure, housework and feelings of fear related to sexuality seem improved. Feelings of incomprehension, abandonment and loneliness decreased. Annoyance, irritability, sadness and anger are improved. At 3 months, experiential avoidance as measured by the AAQ-II decreased. Improvements in perceived functional limitation, annoyance, irritability, sadness and anger are maintened. The measurement results do not seem attributable to a remission of sympptoms, that is to say the reduction in pain intensity. Attempt to reduce the pain is a laudable goal, generate less psychological distress and thus improve the quality of life could be as well.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l'hémopathie maligne la plus commune chez les adultes dans les pays occidentaux. La LLC est caractérisée par une instabilité génomique qui se présente sous la forme de mutations somatiques récurrentes et d'anomalies chromosomiques. L'évolution clinique de la maladie, ainsi que la réponse au traitement basé sur la fludarabine, est très hétérogène. Bien que le traitement chimiothérapeutique de première ligne soit relativement efficace, la rechute est inévitable. Par conséquent, la LLC reste une maladie incurable. Les voies dites "3R", réplication, réparation et recombinaison de l'ADN, sont des processus essentiels pour maintenir l'intégrité du génome et prévenir l'apparition du cancer. A contrario, l'instabilité génétique peut entraîner la tumorigenèse et soutenir le développement de la chimiorésistance. Le but de mon projet de thèse a été d'étudier comment les 3R pouvaient contribuer à l'évolution de la LLC. L'analyse de l'expression génique à haut débit, a montré une signature 3R spécifique dans la LLC. De plus, en utilisant des données cliniques nous avons pu: 1. révéler l'anti-silencing function 1A histone chaperone (ASF1A) comme un marqueur pronostique pour le temps de début du premier traitement (time to first treatment (TTFT)) indépendamment des autres marqueurs cliniques connus, 2. montrer que le niveau d'expression de l'ADN polymérase nu (POLN) avant un traitement à base de fludarabine conditionne le temps sans progression (time to progression (TTP)) chez les patients après le traitement. Etant un analogue d'un nucléotide, la fludarabine agit, entre autres, comme un inhibiteur de la ribonucléotide réductase (RNR), une enzyme essentielle pour la régulation du pool cellulaire des désoxyribonucléotides triphosphates (dNTPs). Or, une modification du pool des dNTPs imposée par la fludarabine provoque un stress réplicatif en perturbant la synthèse d'ADN. Nos données suggèrent que Pol nu (Pol ?) peut diminuer ce stress réplicatif en activant de nouvelles origines de réplication. Dans ce contexte, nous démontrons, donc, le rôle de Pol ? dans la chimiorésistance à la fludarabine. En conclusion, notre étude a démontré l'implication des facteurs 3R dans l'évolution de la LLC précédent le traitement ainsi que leur rôle mécanistique dans la résistance à la chimiothérapie à base de fludarabine. / Chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common type of adult leukemia in the Western world, is a hematological malignancy characterized by genomic instability present in form of common somatic mutations and chromosomal abnormalities. The disease has a heterogeneous clinical course and despite relatively efficacious first-line chemoimmunotherapeutic treatment based on fludarabine, majority of CLL patients still relapses. CLL, therefore, remains an incurable disease. DNA transactions, including replication, repair of damaged DNA and recombination (the so-called "3Rs") are crucial processes required for preserving genome integrity and limiting cancer risk. Genome instability, on the other hand, is known to drive tumorigenesis and contribute to development of chemoresistance. The aim of my thesis project was to explore whether and how 3R could contribute to the evolution of CLL. In our high-throughput gene expression analysis we defined a specific 3R CLL signature and revealed anti-silencing function 1A histone chaperon (ASF1A) as an independent prognostic marker of time to first treatment (TTFT). Moreover, clinical data analysis showed that DNA polymerase nu (POLN) gene expression level could determine time to progression (TTP) in patients treated with fludarabine based therapeutic regime. Fludarabine is a nucleotide analog that acts, among other, as an inhibitor of ribonucleotide reductase (RNR), an enzyme responsible for regulating the cellular deoxyribonucleotide triphosphate (dNTP) pool. Perturbation of the dNTP pool caused by treatment with fludarabine induces replication stress by arresting DNA synthesis processes. Our data suggest that Pol nu (Pol ?) can counteract this type of replication stress by supporting the activation of new replication origins and, thereby, drive fludarabine chemoresistance. In conclusion, our study, on one hand, demonstrated the implication of 3R factors in the clinical course of CLL before the chemoimmmunotherapy treatment and, on the other hand, revealed their mechanistic role in resistance to fludarabine based therapy.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Bien que les troubles dépressifs soient l'un des plus graves problèmes de santé dans le monde, les mécanismes neurobiologiques à la base de la pathophysiologie et du traitement de la dépression demeurent méconnus. Dans ce travail de thèse, nous avons directement testé l'hypothèse d'une diminution de la neurogénèse hippocampique à l'origine de la dépression à travers l'utilisation d'un modèle murin, le Stress Chronique Léger Imprédictible (UCMS), et de souris ayant préalablement subi trois radiations focalisées sur l'ippocampe afin de réprimer toute prolifération des cellules souches neurales. Tout d'abord, nos résultats n'identifient pas la perturbation de la neurogénèse hippocampique est nécessaire aux antidépresseurs monoaminergiques (imipramine et fluoxétine), mais aussi qu'un effet "thérapeutique" peut être produit, même en l'absence de neurogénèse hippocampique, en ciblant directement les circuits du stress dont l'axe HPA (antagonistes CRF1 ou V1b). Enfin, dans le but de déterminer le rôle exact de ces nouveaux neurones, une dernière étude a été réalisée dans laquelle la fluoxétine fut incapable de rétablir chez la souris irradiée le contrôle de l'hippocampe sur l'axe HPA. Ce dernier résultat fournit la première démonstration d'une contribution des neurones produits chez l'adulte dans la régulation de l'axe HPA. Ainsi, l'accroissement du nombre de nouveaux neurones hippocampiques pourraient être un levier par lequel les antidépresseurs rétablissent le contrôle central sur les circuits de stress et peut-être initient la rémission clinique. / Although depressive disorders represent one of the most serious health problems worldwide, the neurobiological mechanismes underlying the pathophysiology and the treatment of depression remains poorly known. In this work, we directly tested the hypothesis of a diminution of hippocampal neurogenesis as a cause for depression by unsing a mouse model, the Unpredictble Chronic Mild Stress (UCMS) and an hippocampal X-irradiation procedure in order to abolish neural stem cell proliferation. Firstly, our results did not identify the disruption of hippocampal neurogenesis as a causal or a risk factor for depression. However, we demonstrated that hippocampal neurogenesis is required for the effects of monoaminergic antidepressant (imipramine and fluoxetine), but that reversals can arise, even without the ability to increase the number of new neurons, by targeting stress-related circuit and HPA axis with CRF1 or V1b receptor antagonists. Moreover, in order to determine the functional role of new hippocampal neurons in antidepressant effects, we performed a last study in which fluoxetine was unable in irradiated mice to improve the hippocampal control on HPA axis which is disrupted in UCMS and depression. Finally, the last result provides the first demonstration of the involvement of new neurons in the hippocampal regulation of HPA axis. Enhancing hippocampal neurogenesis might thus be a mechanism by which antidepressant drugs restore central control on the stress circuits, and perhaps initiate recovery.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) cause des anomalies biochimiques, osseuses et vasculaires. L’association entre IRC et fractures reste controversée, alors que les travaux antérieurs ont été restreints à l’étude de certains sites fracturaires et aux patients âgés. En outre, la performance de modalités d’imagerie ou scores de prédiction pour prédire les fractures en IRC fut peu étudiée. Les objectifs de ce mémoire sont donc d’évaluer l’impact de l’IRC légère à modérée sur : 1) la prévalence du statut fracturaire ; 2) l’incidence des fractures selon l’âge et le sexe; 3) la prédiction des fractures par l’échographie calcanéale (QUS); et 4) la performance de scores de prédiction clinique (FRAX, Garvan, QFracture). Nous avons analysé la cohorte CARTaGENE, incluant 19 990 Québécois âgés entre 40 et 69 ans. La fonction rénale fut estimée au recrutement. Les fractures furent identifiées de façon prévalente (autorapportées par questionnaire) et incidente (données médico-administratives). Nous n’avons pas observé d’association entre l’IRC et la prévalence du statut fracturaire après ajustement. Nous avons toutefois observé que l’IRC légère à modérée est associée à une augmentation de l’incidence des fractures à tous sites durant un suivi médian de 70 mois, particulièrement chez les jeunes et les hommes. Nous avons constaté que le QUS discrimine les fractures similairement en IRC et non-IRC, mais les sous-estime en IRC stade 3. Enfin, nous avons observé que la discrimination et la calibration des fractures par FRAX et QFracture étaient similaires en non-IRC et IRC, mais que le score Garvan menait à une discrimination plus faible et une sous-estimation en IRC stade 3. Ces travaux suggèrent un impact de l’IRC sur l’incidence fracturaire et la performance des outils prédictifs. Ils sensibilisent donc les cliniciens à l’impact fracturaire précoce de l’IRC et aux limites de certains outils prédictifs dans cette population. / Chronic Kidney Disease (CKD) causes biochemical, bone and vascular abnormalities. The association of nonterminal CKD with fracture remains controversial as previous studies focused on select fracture sites and were restricted to older patients. Furthermore, the fracture predictive performance of imaging methods and prediction tools has not been thoroughly studied. Thus, our objectives were to assess the impact of non-terminal CKD on : 1) fracture status prevalence; 2) fracture incidence by age and sex; 3) the performance of calcaneal quantitative ultrasonography (QUS) to predict fracture risk and; 4) the performance of three fracture prediction tools (FRAX, Garvan, QFracture). We analyzed the CARTaGENE cohort, which includes 19,990 participants aged 40 to 69 years from the province of Quebec, Canada. Renal function was estimated at baseline. Fractures were assessed at baseline (selfreported by health questionnaire) and during a follow-up of 70 months (medico-administrative data). We did not observe an association between non-terminal CKD and prevalent fracture status after adjustment for potential confounders. In contrast, we found that non-terminal CKD was associated with increased fracture incidence at any site, especially in younger patients and in men. Additionally, we observed that non-terminal CKD did not modify significantly the discriminative ability of QUS for fracture incidence but did lead to an underestimation of fracture incidence in patients with CKD stage 3. Finally, we found that FRAX and QFracture had similar discrimination and calibration for fractures in patients with and without non-terminal CKD while Garvan had lower discrimination and led to fracture underestimation in CKD stage 3. These findings suggest that non-terminal CKD is associated with increased fracture incidence and decreased performance of some fracture prediction tools. They therefore highlight the early effect of CKD on fracture risk and the limitations of some fracture prediction tools in this population.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.